Farmakoloji

Estriol, doğal bir östrojendir. Östrojenler, dişilerde üretranın istirahat kas tonusunu arttırır ve östrojen tükenmesi nedeniyle idrar tutamama sorunu olan dişi köpekleri tedavi etmek için kullanılabilir. Estriol, oral uygulamadan sonra hızla emilir. Alt ürogenital sistem hücrelerindeki reseptörler için yüksek bir afiniteye sahiptir, ancak uzun vadeli östrojen-östrojen reseptör bağlanması ile ilişkili endometriyal proliferasyon, iskelet kası büyümesi ve kemik iliği baskılamasının istenmeyen etkilerini sınırlayan kısa bir reseptör kullanım süresi vardır.

Doğal olarak oluşan üç östrojenden biri olan estriol, hücre zarları boyunca pasif olarak yayılabilen ve gen ekspresyonunu düzenlemek için çekirdekteki östrojen reseptörlerine bağlanabilen lipofilik bir bileşiktir. Dişi köpeklerle beslenen 2 mg / köpek / gün oral dozdan sonra, Tmax, 220-1150 pg / mL (ortalama 650 pg / mL) karşılık gelen Cmax değerleri ile 0,5-2 saat (ortalama 0,8 saat) arasında meydana geldi. Entero-hepatik resirkülasyon ve ilaç geri emilimi, dozlamadan yaklaşık 4-12 saat sonra plazmada ikinci bir konsantrasyon zirvesine neden olabilir. T1 / 2 eliminasyonu, 6 yetişkin dişi köpekte çoklu oral doz çalışmasına göre 8 ila 12 saat arasında değişmektedir.

Bununla birlikte, çoğu köpekte gözlemlenen belirgin estriol geri dönüşümü, T1 / 2'nin doğru belirlenmesini karıştıran çok sayıda tepe oluşturmuştur. Prandiyal durumun oral estriol biyoyararlanımı üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir. Tekrarlanan oral uygulama, östriol sistemik maruziyetinde artışa neden olabilir.

Etki

INCURIN® Tabletlerin etkinliğini değerlendirmek için çok bölgeli, maskeli, plasebo kontrollü bir saha çalışması yapılmıştır. Her hafta en az 3 üriner inkontinans vakası olan 1 yaşında veya daha büyük iki yüz yirmi altı, ovariohisterektomize edilmiş dişi köpek, INCURIN® Tabletleri veya plasebo almak üzere rasgele dağıtıldı. 22 bölgeden iki yüz altı köpek (106'sı INCURIN® Tabletlerle tedavi edildi ve 100'ü plasebo ile tedavi edildi) etkililik açısından değerlendirildi. Her köpeğe 14 gün boyunca günde bir kez 1 mg'lık iki INCURIN® Tablet veya iki tablet plasebo ile ağızdan doz verildi. Tedavi sırasında, sahipler idrar kaçırma ataklarının sıklığını günlük olarak kaydetti ve araştırmacılar tedaviye yanıtı haftalık olarak derecelendirdi (kıta / iyileşme veya değişiklik yok / daha kötü). Tedavi başarısı, tedaviye yanıta ve 0. Güne kıyasla 14. Günde üriner inkontinans epizotlarının sıklığında hedeflenen bir azalmaya dayanıyordu. Tedavi başarısı elde eden köpeklerin oranı, INCURIN® ile tedavi edilen grupta istatistiksel olarak anlamlı derecede daha yüksekti (p = 0.0038) 14. günde plasebo ile tedavi edilen gruba (% 37) göre tabletler (% 66).

Çalışmanın ikinci aşaması, idrar kaçırmayı kontrol etmek için INCURIN® Tabletlerin azalan dozlarını değerlendirdi. 14. Günden sonra, tüm köpekler (224) günde bir kez ağızdan 2 tablet INCURIN® Tablet (2 mg) aldı. 21. Günden başlayarak, araştırmacıların, idrar kontinansının kontrol edilmesi halinde 42. Güne kadar haftalık aralıklarla INCURIN® Tabletlerin dozunu artırmalarına veya azaltmalarına (günde 2 mg'ı aşmamak üzere) izin verildi. Doz bilgisi ve idrar kaçırma skorlaması çalışmanın sonunda 191 köpek için mevcuttu; doksan dört köpek günde 2 mg INCURIN® Tablet alıyordu ve diğer 96 köpeğin dozu günde 2 mg'ın altında azaldı. Çalışmanın son haftasında günde 2 mg INCURIN® Tablet alan 94 köpekten 81 köpekte (% 86), 0. Güne kıyasla azalmış idrar kaçırma (n = 57) veya hiç idrar kaçırma yoktu (n = 24) Günde 2 mg'ın altında doz azaltımı olan doksan yedi köpekten, tüm köpekler günde bir kez 1 mg INCURIN® Tablet (n = 41), gün aşırı 1 mg (n = 5) veya gün aşırı 0.5 mg almaktadır. (n = 24) 0. Güne kıyasla ya azalmış ya da hiç inkontinans olmamıştır.

Günde bir kez 0.5 mg alan 26 köpekten yirmi beşinde inkontinans azaldı veya hiç olmadı ve her gün 2 mg INCURIN® Tablet ile dozlanan bir köpekte inkontinans azaldı.

Çalışmanın her iki aşamasında da hematoloji veya serum kimyasında klinik olarak önemli bir değişiklik olmamıştır.

Güvenlik

26 haftalık bir güvenlik çalışmasında, yaklaşık 1 yaşında, 7,3 ila 10,5 kg ağırlığındaki 24 sağlıklı, yumurtalıkları sterilize edilmiş dişi Beagle köpeği, rastgele olarak her biri 6 hayvandan oluşan 4 gruba ayrıldı. INCURIN® Tabletler, günde köpek başına önerilen maksimum 2 mg etiket dozu olan 0 (plasebo), 1X (2 mg), 3X (6 mg) ve 5X (10 mg) dozlarında oral olarak uygulanmıştır. INCURIN® Tablet alan tüm köpeklerde şişmiş vulva, meme hiperplazisi ve vulvar akıntısı gibi östrojenik etkiler sık ​​sık meydana geldi ve doza bağlı bir şekilde arttı. Büyük otopside, INCURIN® Tabletler ile tedavi edilen tüm köpekler, günde 2 mg alan 1 köpek dışında, genişlemiş vulvalara sahipti. Mikroskobik olarak, tedavi edilen köpeklerin vulvaları ve vajinaları, bir lenfoplazmasitik sızma ile veya bu sızıntı olmadan proestrus benzeri bir görünüme sahipti. Ek olarak, INCURIN® Tabletlerle tedavi edilen her gruptaki köpeklerin yaklaşık üçte biri, renal pelvisin lenfoplazmasitik infiltratına ve ürotelyum hiperplazisine sahipti. Günde 10 mg ile tedavi edilen bir köpeğin idrar kesesi iltihabı vardı. Günde 6 mg ve 10 mg INCURIN® Tablet alan köpekler, diğer 2 gruptaki köpeklere kıyasla artmış beyaz kan hücresi sayılarına, mutlak nötrofil sayılarına ve trombosit sayılarına sahipti. Kemik iliği yaymalarının mikroskobik değerlendirmesinde belirtilen INCURIN® Tablet uygulamasıyla ilgili hiçbir değişiklik olmamıştır. Miyeloid: eritroid (M: E) hücre oranları, günde 10 mg INCURIN® Tablet alan köpekler ve plasebo ile tedavi edilenler arasında benzerdi.

Doz ve Uygulama

NCURIN® Tabletlerin dozu vücut ağırlığına bağlı değildir. Tüm köpekler, minimum 14 gün boyunca günde bir kez 2 mg INCURIN® Tablet (2 tablet) başlangıç dozu almalıdır.

İdrar kaçırma kontrol edildikten sonra, INCURIN® Tabletlerin en düşük etkili günlük dozu aşamalı olarak günde bir kez 2 mg'dan (2 tablet) günde bir kez 1 mg'a (1 tablet) ve ardından 0,5 mg'a düşürerek belirlenmelidir. Köpeğin tepkisine bağlı olarak günde bir kez (1/2 tablet).

Her doz ayarlaması arasında minimum 7 gün olmalıdır.

İdrar kaçırmayı kontrol eden en düşük günlük doz belirlendikten sonra, doz iki günde bir uygulanarak daha da azaltılabilir.

Köpekler günde 2 mg'dan fazla INCURIN® Tablet almamalıdır (2 tablet). Köpek günde 2 mg INCURIN® Tabletlere yanıt vermezse, tanı yeniden değerlendirilmelidir.

Uyarılar

İnsan Uyarıları: İnsan kullanımı için değil. Çocukların erişemeyeceği yerlerde saklayın. Çocuk doğurma yaşında olan veya emziren kadınlar INCURIN® Tabletleri uygularken dikkatli olmalıdır. İlaca maruz kalmamak için uygulamadan sonra ellerinizi sabun ve suyla yıkayın. İnsanlar tarafından yanlışlıkla yutulması durumunda bir doktora danışın.

Hayvan Uyarıları: Bazı östrojenler kemik iliği değişiklikleri ve artmış meme tümörü riski ile ilişkilendirilmiştir. Bununla birlikte, INCURIN® Tabletler için hedef hayvan güvenliği çalışma sonuçları ve yabancı pazar sonrası farmakovijilans verileri, estriol ile tedavi edilen köpeklerin bu koşulları geliştirme açısından düşük risk altında olduğunu göstermiştir.

Önlemler

Üriner inkontinansa katkıda bulunan faktörlerin değerlendirilmesi, INCURIN® Tabletlerin uygulanmasından önce düşünülmelidir.

Diğer östrojenlerle kullanmayın. INCURIN® Tabletlerin diğer östrojenlerle eşzamanlı kullanımı değerlendirilmemiştir.

INCURIN® Tabletlerin glukokortikoidlerle eşzamanlı kullanımı değerlendirilmemiştir.

INCURIN® Tabletlerin karaciğer hastalığı olan köpeklerde kullanımı değerlendirilmemiştir.

INCURIN® Tabletlerin güvenli kullanımı, sağlam dişi köpeklerde, hamile veya emziren köpeklerde, erkek köpeklerde ve 1 yaşın altındaki köpeklerde değerlendirilmemiştir.

Yan Etkiler

Etkinliği belirlemek için yürütülen plasebo kontrollü bir saha çalışmasının ilk aşamasında, 226 köpeğin 115'ine 14 gün boyunca günde 2 mg oral olarak INCURIN® Tabletler verildi. İlk çalışma aşamasındaki yan etkiler başlıca gastrointestinal ve östrojenik etkileri içermektedir.