Amiloidoz

Geçmiş ve Patofizyoloji

Tanım

• Amiloid, karakteristik boyanma özellikleri sağlayan ve proteini çözünmez hale getirerek ekstraselüler makrofajlar veya intraselüler proteazomlar tarafından yıkıma dirençli kılan benzersiz beta-kıvrımlı tabaka yapısıyla tanımlanan bir protein sınıfını ifade eder.
  • Yapısal olarak temel amiloid fibril ünitesi, beta-kıvrımlı tabaka yapısına sahip istiflenmiş protein katmanlarından oluşan bükülmüş protofilamentlerden oluşur. Daha küçük, non-fibriler amiloid protein agregatları vardır ve değişken olarak protofibriller veya oligomerler olarak adlandırılır.
  • Spesifik amiloid fibril tipleri, köken proteinini temsil etmek için sonek harf(ler) _A_ ile belirtilir.
• Amiloidoz, amiloidin dokulara birikimine ikincil hastalığı ifade eder.
• Amiloid sıklıkla patolojik ve yanlış katlanmış bir protein olarak düşünülse de melanin üreten hücrelerde bulunan gibi fizyolojik fonksiyonel amiloid de vardır.

Nedenleri ve Etiyolojiler

• Amiloidoz sekonder (reaktif) veya primer (kalıtsal) ve sistemik veya lokalize olarak sınıflandırılabilir.
• Veteriner hastalarda sistemik amiloidoz daha iyi tanımlanmıştır ve genellikle serum amiloid A (SAA) kökenlidir (yani AA amiloidozu).
  • Sistemik amiloidoz sıklıkla inflamatuar bir uyarana ikincildir; ancak shar-pei köpeği, Abyssinian kedisi ve Siamese kedisi arasında diğerlerinde ailesel yatkınlıklar vardır.

Patofizyoloji

• Protein yanlış katlanması, dokuda birikim veya birikme mekanizmaları ve bu dokulardaki sonraki hasar veya fonksiyonel değişiklikler muhtemelen çok faktörlüdür ve protein tipine göre değişir.
  • Genetik, epigenetik, çevresel faktörler veya bunların bir kombinasyonu başlangıç protofilament oluşumunda (nükleasyon) suçlanmıştır.
    • Yakındaki önceden oluşmuş amiloid (± amiloid güçlendirici faktör glikoproteinlerinin varlığı) bu süreci hızlandırır.
  • Protofilamentler özdeş yanlış katlanmış proteinlere bağlanarak ve/veya yakındaki proteinlerde özdeş yanlış katlanma (yani seeding) veya özdeş olmayan yanlış katlanma (yani sekonder nükleasyon) indükleyerek kendini çoğaltır.
  • Amiloidogeneze karşı endojen intraselüler savunma mekanizmaları vardır.
  • Sağlıklı histiyositler pre-amiloid proteinlerin yıkımında yer alır ve bozulmuş fonksiyonları insan, köpek ve kedilerde amiloidogenezde suçlanmıştır.
  • Amiloid birikimleri belirsiz klinik öneme sahip diğer amiloid imza proteinlerini (ör. heparan sülfat proteoglikan, serum amiloid P bileşeni) içerir.

Sistemik: Amiloid A Amiloidozu

• Amiloid A (AA) amiloidozu genel olarak sistemik kabul edilir ve shar-pei ateşinin nedeni dahil hayvanlarda amiloidozun en yaygın formudur.
• Serum amiloid A (SAA), inflamatuar sitokin stimülasyonundan (IL-6, TNF ve IL-1 dahil) sonra büyük ölçüde karaciğerde sentezlenen bir akut faz apolipoproteindir.
  • SAA normalde potansiyel olarak zararlı okside kolesterolü temizler ve immünomodülatör aktiviteye sahiptir.
  • Belirli SAA izoformları veya mutasyonları, özellikle eşzamanlı amiloid güçlendirici faktör glikoprotein veya defektif monositik yıkım mekanizmalarıyla amiloid eğilimli fibriler agregasyona yatkın olabilir.
  • Sürdürülen inflamasyon AA amiloidozu için birincil risk faktörü kabul edilir.

Sistemik/Lokal: İmmünoglobulin Hafif Zincir Amiloidozu

• Hem sistemik hem lokalize hafif zincir (AL) amiloidozu insanlarda hafif zincir salgılayan plazma hücre/miyelom bozukluklarıyla ilişkili olarak ortaya çıkar. Köpek ve kedilerde yalnızca lokalize formlar nadiren bildirilmiştir.
  • Neoplastik plazma hücreleri kararsız, amiloidojenik immünoglobulin oluşumuna yatkınlık yaratabilir.
• Amiloid indüklü sitotoksisite düşük selüleriteli ve amiloidin baskın olduğu plazma hücre tümörlerine (sıklıkla amiloidomlar olarak adlandırılır) yol açabilir.

Lokal: Adacık Amiloid Polipeptit Amiloidozu

• Adacık amiloid polipeptit (IAPP) veya amilin, sağlıklı durumda glukagon düzeylerini, kemik metabolizmasını, gastrik boşalmayı ve tokluğu modüle eden, pankreatik Langerhans adacığı beta hücrelerinden insulin ile birlikte salgılanan bir hormondur.
• Endokrin pankreatik adacıklarda amilinin lokal birikimi insan tip-2 diabetes mellitusunda ve olası olarak feline diabetes mellitusunda insulin direnciyle ilişkilidir.
  • İn vitro testler feline amilinin insan ve murine tiplerinden iki kat daha hızlı fibril oluşturduğunu önerir.
  • Kedilerdeki önemi belirsizdir; çünkü pankreatik birikim diyabetik olmayan yaşlı kedilerde de tanımlanır.
  • Dolaşımdaki serum amilin düzeylerinin önemi de belirsizdir; çünkü en yüksek konsantrasyonlar pankreatitli diyabetik olmayan kedilerde bulunmuştur. Ayrıca komplike olmayan diyabetli feline hastalarda yükselir ve diyabetik ketoasidozlu kedilerde düşüktür (olası olarak fonksiyonel beta hücre kitlesinin kaybını temsil eder).

Lokal: Amiloid Beta Amiloidozu

• Amiloid beta (Aβ) birikimi—nörofibriler yumaklar ve nöronal bağlantı kaybı ile birlikte—insan Alzheimer hastalığı hastalarında histopatolojik lezyonları karakterize eder ve kognitif disfonksiyonlu yaşlı köpeklerin beyinlerinde benzer şekilde tanımlanmıştır.
• Oksidatif hasar ve/veya mikroglial indüklü proteoliz amiloidogenezinde suçlanabilir.
• Aβ’nın vasküler düz kas boyunca birikimi vasküler duvar incelmesine yol açarak insan ve köpeklerde vaskülit, patolojik vazodilatasyon, fibrinoid nekroz ve spontan intraserebral hemoraji riskine yatkınlık yaratır.

Etkilenen Sistemler ve Yapılar

• Sistemik amiloidozun birden fazla organın bağ dokuları ve vaskülatürünü tuttuğu belgelenmiştir; bunlar arasında:
  • Böbrekler
  • Karaciğer
  • Kan damarları
  • Tiroid bezleri
  • GI traktüs
  • Dalak
  • Kalp/miyokard
  • Pankreas
  • Karaciğer
  • Mesane
  • Lenf düğümleri
  • Paratiroid bezleri
  • Adrenal bezler
  • Solunum yolu
  • Gonadlar
  • Akciğerler
  • MSS
• AL ekstramedüller plazma hücre bozukluklarıyla ilişkili lokal amiloidoz belgelenmiştir:
  • Köpeklerde deri ve pati yastıklarının nodüler lezyonlarında
  • Köpeklerde rektal mukozal kitlelerde
  • Kedilerde periartiküler (tarsus veya dirsek) kitleler boyunca
  • Köpeklerde üst solunum yolu (larengeal veya trakeal) kitlelerinde
  • Bir kedide duodenal kitlenin içinde
  • Bir kedinin anterior uveal traktüsünde
  • Bir köpekte trakea ve bronşların lamina propriası boyunca yaygın
• Aβ ile ilişkili lokal amiloidoz genel olarak beyinde görülür.
• IAPP ile ilişkili lokal amiloidoz genel olarak endokrin pankreasta görülür.
• Karakterize edilmemiş amiloid birikimi feline timomalarda tanımlanmıştır.

Epidemiyoloji

• Hayvanlarda amiloidozun gerçek prevalansı bilinmemektedir. Genel popülasyonda görece nadir olması olasıdır ancak belirli hastalık durumları veya popülasyonlar için daha önemli bir ayırıcı tanı olabilir.
  • Antemortem renal biyopsilere dayalı persistan proteinürili 501 köpeğin %15’inde ve 89 köpeğin %13’ünde amiloidoz tanısı konmuştur.
  • Renal amiloidoz prevalansı ABD’de shar-pei köpeklerinde daha önce %23 olarak tahmin edilmiştir.
  • Ekstramedüller plazmasitomların köpeklerde (%6), kedilerde (%33–50) ve insanlarda (%20’ye kadar) AL amiloid birikimleriyle ilişkili olduğu bildirilmiştir.

Bulaş

• Köpek ve kedilerde anlamlı klinik antite olarak tanınmayan prion alt tipleri dışında amiloidoz genel olarak bulaşıcı kabul edilmez; ancak sığır prionlarının kedilere bulaşının feline spongiform ensefalopati indüklediği bildirilmiştir.
  • Prion çoğalması ruminantlarda nörolojik hastalıkla ilişkilidir (ör. deli dana hastalığı) ve enfekte et veya süt ürünlerinin ingestiyonuyla bulaşır.
• Kuşlar ve tutsak çitalarda AA amiloidozunun fekal–oral yolla horizontal bulaşı önerilmiştir.
  • Tutsak çitalarda AA amiloidozu nekropside %70’e varan prevalansa sahiptir ve bu türde morbidite ve mortalitenin anlamlı bir nedenidir. Bu hastaların dışkısında amiloid fibrilleri belgelenmiştir; bu nedenle oral yol bu tür için potansiyel bir bulaş yolu kabul edilir.
• Kuzey İtalya’da üç kedi barınağında yapılan bir çalışma yüksek AA amiloidozu prevalansı bulmuştur (test edilen kedilerin %61’i pozitif). Pozitif kedilerin safraında serum amiloid A varlığı belgelenmiş; potansiyel olarak benzer bir fekal–oral bulaş yolu önermiştir.

Genetik Sonuçlar

• AA amiloidozuna ailesel yatkınlık shar-pei köpeklerinde, Siamese ve Oriental shorthair kedilerinde, Abyssinian kedilerinde ve Bracco Italiano köpeklerinde tanımlanmıştır.
  • Shar-pei köpeklerinde kalıtım paterni analizi otozomal resesif bir patern önerir (etkilenen ebeveynlerin yavrularında %25–50 cinsiyetten bağımsız prevalans).
  • Siamese ve Abyssinian kedilerinde AA amiloidozu olgu kümeleri sıklıkla ortak soyun bulunduğu cattery’lerde görülür; burada genomik analiz poligenik kökeni destekler.
• AA amiloidozuyla ilişkili baskın klinik belirtiler ırka göre değişir.
  • Klinik belirtiler en sık böbreklere (Abyssinian kedileri, shar-pei köpekleri) veya karaciğere (Siamese ve Oriental shorthair kedileri) atfedilir.
  • Ailesel renal AA amiloidozunun beagle’lar, English foxhound’lar, collie’ler ve Walker foxhound’larda ve hepatik AA amiloidozunun domestic shorthair kedilerde de ortaya çıkabileceği önerilmiştir.
  • Proteinüri için renal kortikal biyopsi alan 11 English bulldog’un 9’unda (%82) amiloidoz tanısı konmuştur; prevalansın %15 olduğu 501 köpeklik daha geniş popülasyondan.
  • Non-ailesel renal amiloidoz genel olarak öncelikle glomerular lezyonlarla karakterize edilirken Abyssinian kedileri ve shar-pei köpeklerindeki ailesel formlar daha anlamlı medüller dağılıma sahip olma eğilimindedir.
• Pyrin kodlayan gen MEFV’deki bir mutasyonla ilişkili insan ailesel Akdeniz ateşi sıklıkla prezentasyonu ve sistemik AA amiloidozuna yatkınlığı açısından ailesel shar-pei ateşiyle karşılaştırılır.

Risk Faktörleri

• Herhangi bir kronik inflamatuar tetikleyici sistemik AA amiloidozuna yatkınlık yaratabilir (± ailesel yatkınlık). Bu tetikleyiciler kalıtsal immün aracılı hastalıkları (insan ve köpeklerde periyodik ateş sendromları) ve edinsel enfeksiyon veya inflamasyonu içerir.
  • Köpeklerde AA amiloidozu ailesel shar-pei ateşiyle ilişkilidir ve Coccidioides immitis enfeksiyonu ile bir timoma ile tanımlanmıştır.
  • Shar-pei ırkıyla ilişkili fenotipik özelliklerin derecesi (yani artmış burun kırışıkları, artmış hiyalüronik asit birikimine atfedilir) ailesel shar-pei ateşi gelişimiyle pozitif ilişkili bulunmuştur.
  • Kedilerde AA amiloidozu şunlarla ilişkili olarak tanımlanmıştır:
    • Tekrarlayan kalicivirus üst solunum yolu enfeksiyonları
    • FIP
    • Periodontal hastalık
    • Stomatit
    • FIV ve FeLV enfeksiyonu
    • Piyelonefrit
    • Süpüratif hepatit
    • Lenfoplazmasitik enterit
    • Nazofarengeal polipler
    • Pulmoner fokal nekroz ve mononükleer inflamasyon
    • Sekonder enfeksiyonlu kronik alt solunum yolu hastalığı
• Sporadik AA amiloidozu bilinen ailesel yatkınlık veya tanımlanmış inflamatuar risk faktörleri olmadan köpek ve kedilerde de tanımlanmıştır.
• Herhangi bir plazma hücre veya miyelom bozukluğu AL amiloidozuna yatkınlık yaratabilir.
• Yaşlanma hem feline lokal pankreatik IAPP amiloidozu hem kanin lokal serebral Aβ amiloidozuyla ilişkilidir.

Sık Görülen Komorbid Durumlar

• Yaygın komorbiditeler en sık risk faktörlerini (kalıtsal ateş sendromları, kronik enfeksiyon, inflamasyon veya neoplazi) veya amiloidoz komplikasyonlarını (renal hastalık, hepatik hastalık, potansiyel olarak pankreatit ve kognitif disfonksiyon) temsil eder.
  • Yukarıda _Risk Faktörleri_’ne ve [Klinik Prezentasyon](dx-tx/1e4yK6AAgtdfJajhc01Jho?section=clinical_presentation)’a bakın.
  • Renal AA amiloidozlu köpeklerin %64’üne kadar komorbid durumlar vardır; bunların %80’i kronik infeksiyöz veya non-infeksiyöz inflamatuar hastalık ve %20’si neoplazmdır.
  • İnfeksiyöz hastalık non–shar-pei köpeklerde (%58) shar-pei’lere (%17) göre daha yaygındır.

Sinyalment, Türler ve Öykü

• AA amiloidozu shar-pei köpeklerinde genellikle 2–7 yaş arasında (ancak 17 yaşa kadar) görülür (medyan, 4,5 yıl). Abyssinian ve Siamese kedilerinde 7 yaşa kadar (genellikle <5 yaş) görülür.
• Non–shar-pei köpeklerde renal AA amiloidozu medyan 9,0 yaşında görülür (aralık, 2,4–10 yıl).
• Kedilerde IAPP pankreatik amiloidozu ve köpeklerde Aβ serebral amiloidozu genellikle daha ileri yaşta ortaya çıkar.
• Cinsiyet yatkınlığı sıklıkla tanımlanmaz veya karışık bildirimler vardır (hepatik AA amiloidozlu dişi kediler 10/16 vs 1/6).
  • Shar-pei AA amiloidozunun 2,5:1 dişi yatkınlığı vardır.

Irk

• Kanin (AA amiloidozu):
  • Shar-pei
  • Bracco Italiano
  • Beagle
  • English foxhound
  • Collie
  • Walker foxhound
• Feline (AA amiloidozu):
  • Abyssinian
  • Siamese kedi
  • Oriental shorthair
  • Domestic shorthair

Klinik Öykü

• Klinik öykü değişkendir ve etkilenen organ sistemine ile amiloid birikiminin hızı ve kapsamına bağlıdır.
• Hastalar subklinik kalabilir ve yıllarca böyle kalabilir, nonspesifik klinik belirtilerin kronik öyküsüne sahip olabilir veya kollaps veya şok dahil akut klinik prezentasyona sahip olabilir.
• Nonspesifik klinik belirtiler şunları içerebilir:
  • Anoreksi
  • Kusma
  • Letarji
  • Poliüri/polidipsi
  • Kilo kaybı
• Bir kohortta shar-pei köpeklerinde AA amiloidozu olgularının çoğunluğundan ailesel shar-pei ateşine özgü tekrarlayan, kendini sınırlayan ateşler ve tarsal şişlik önce gelmiştir; ancak farklı bir kohortta renal amiloidozlu 18 shar-pei’nin yalnızca 8’inde belgelenmiş önceki ateş epizodları vardı.
• AA amiloidozlu Abyssinian kedilerinin yıllarca subklinik kaldığı veya tanıdan sonraki 1 yıl içinde klinik böbrek yetmezliğine hızla ilerlediği bildirilmiştir.

Klinik Prezentasyon

• Renal belirtiler (ör. nefrotik sendrom, böbrek yetmezliği) sistemik amiloidozlu köpeklerde hastalık ve ölümün en yaygın nedenleridir.
• Spontan hemoraji, özellikle vasküler organlar etkilendiğinde ve hepatik veya renal ilişkili koagülopati mevcutken, kan damarı infiltrasyonu nedeniyle ileri amiloidozun herhangi bir formunda mümkündür.

Amiloid A Amiloidozu

• Renal formlar nefron içindeki amiloid birikim paternine dayalı olarak protein kaybettiren nefropati (PLN) ± nefrotik sendrom veya tübüler kronik böbrek hastalığı (özellikle shar-pei köpekleri ve Abyssinian kedilerinde) olarak prezente olabilir.
  • Ekstrarenal amiloid birikimi shar-pei köpeklerinde non–shar-pei köpeklere göre daha yaygındır.
  • Çoğu hastada sekonder PLN ile glomerular amiloidoz baskın bulgudur; ancak renal AA amiloidozlu köpeklerin %90’ına kadarı (özellikle shar-pei köpekleri) anlamlı azotemi de sergileyebilir.
    • PLN renal hasarı kötüleştirir ve renal AA amiloidozu olgularının %10’una kadarında görülen nefrotik sendrom (belirgin proteinüri, hipoalbuminemi, hiperkolesterolemi, ödem) veya tromboembolizm gibi potansiyel olarak yaşamı tehdit eden sonuçlara yatkınlık yaratabilir.
      • Renal AA amiloidozlu non–shar-pei köpeklerin çoğunluğunda <2 g/dL belirgin hipoalbuminemi ve azalmış antitrombin düzeyleri belgelenmiştir.
      • Postmortem tromboembolizm renal AA amiloidozlu köpeklerin %21’ine kadarında belgelenmiştir ve hem arteriyel hem venöz pıhtıları içerir.
    • İdrar protein:kreatinin oranları, serum kreatinin ve serum albumin değerleri tipik olarak antemortem renal biyopsi ile araştırılan proteinürinin diğer glomerular nedenlerinde görülenlerle karşılaştırılabilir.
    • Abyssinian kedisinde serum kreatinin sıklıkla yalnızca ölüm zamanına yakın son dönem böbrek yetmezliğinde artar.
  • Primer hepatik form olgularında renal amiloid birikimi klinik olarak rastlantısal olabilir.
• Hepatik belirtiler herhangi bir türde görülebilir ancak Siamese kedilerinde en yaygındır. Bu hastalar sıklıkla kollaps, görünürde ağrılı abdomen veya karaciğer rüptüründen spontan hemoabdomenle ilişkili hipotermik hemorajik şokla sunulur.
  • Amiloidozun hepatik prezentasyonundan önce birkaç aya kadar sürebilen ikterus veya kronik, nonspesifik belirtiler (anoreksi, letarji, kusma) gelebilir.
  • Yaygın klinik patolojik anormallikler orta ALT elevasyonunu (olguların %90’ında), anemiyi ve ara sıra trombositopeni veya hiperglobulinemiyi içerir.
    • ALT elevasyonları doğrudan amiloid birikiminden ziyade iskemik hemoraji ilişkili hasara ikincil olabilir.
    • Aktif hepatik kanamayla ilişkili belirgin uzamış koagülasyon zamanları (protrombin zamanı [PT], parsiyel tromboplastin zamanı [PTT]) tanımlanmıştır.
    • İnsan ve kanin olguların aksine kedilerde kolestatik ALP elevasyonları tipik olarak görülmez; olası olarak kedilerde kısa 6 saatlik yarı ömür nedeniyle.
    • Tekrarlayan, kendini sınırlayan hepatik hemorajiler geçici progresif belirtiler (ör. anoreksi, letarji) ve kan tahlili anormallikleriyle (ör. yükselmiş ALT, anemi, trombositopeni) ilişkilendirilmiştir.
  • Hepatik ultrasonografi yuvarlak hepatomegali ile hipoekoik nodüller (≤2 cm) veya yaygın, kaba ve benekli eko tekstürü dahil değişiklikler gösterebilir.
• Ailesel shar-pei ateşi kendini sınırlayan ateş epizodlarıyla karakterizedir (39,4–41,6°C [103–107°F], 12–36 saat süren) ± tibiotarsal eklem şişliği ve ağrı.
  • Shar-pei ateş epizodları klinik amiloidoza belgelenmiş progresyon olmadan ortaya çıkabilir ve amiloidoz da bilinen önceki ateş olmadan tanımlanmıştır.
    • Her ikisi de mevcutken renal AA amiloidozu ateş epizodlarının başlangıcından medyan 2 yıl sonra tanınır.
  • Tanıdan önce haftalar ile aylar süren nonspesifik klinik belirtiler (anoreksi, kusma, kilo kaybı, poliüri/polidipsi) veya üriner sistem enfeksiyonları tanımlanmıştır.
  • Amiloidoz klinik belirtileri en sık üremiye ikincildir; shar-pei köpeklerinde proteinüri sıklığı (%25–43) renal amiloidozlu diğer köpeklere göre daha düşüktür.
    • Primer hepatik belirtiler mevcut olabilir (± spontan hemoabdomen) ve bir kohortta olguların %11’inde not edilmiştir.
  • Klinik patolojik anormallikler şunları içerebilir:
    • Hafif normositik, normokromik anemi
    • Rejeneratif sola kaymalı nötrofili
    • Trombositoz
    • Hipoalbuminemi
    • Renal azotemi
    • Hiperbilirubinemi
    • Artmış ALP

İmmünoglobulin Hafif Zincir Amiloidozu

• Prezentasyon değişkendir ve klinik belirtiler genel olarak primer plazma hücre tümörüyle ilişkilidir.
  • Köpeklerde kutanöz plazma hücre tümörleri genel olarak benign davranışlıdır ve anlamlı amiloid birikimi ± lokal inflamasyonla histopatolojik selüler yer değiştirmeye sahip olabilir.
  • Feline periartiküler kitleler en sık tarsus boyunca (veya daha az sıklıkla dirsek) görülür ve topallık, lokal osteoliz veya uzak metastaza (7 olgunun 4’ünde) neden olabilir.

Adacık Amiloid Polipeptit Amiloidozu

• Feline pankreatik endokrin adacıklarda IAPP birikimi azalmış insulin salgılayan beta hücre kapasitesi ve diyabet gelişimiyle ilişkilendirilebilir; ancak diyabetik olmayan yaşlı kedilerde de belgelenmiştir.
  • Diyabet klinik belirtileri olmayan etkilenen kedilerde beta hücre fonksiyonu klinik olarak karakterize edilmemiştir.

Amiloid Beta Amiloidozu

• Köpeklerde serebral birikim kognitif disfonksiyon ve spontan hemorajik inme ile ilişkilendirilebilir.

Fizik Muayene Bulguları

• Fizik muayene bulguları değişir ve etkilenen organ sistemine ve predispozan veya eşzamanlı durumların varlığına bağlıdır.
• Primer hepatik birikim hemoabdomen olgularında palpabl hepatomegali ± anemi belirtilerine neden olabilir.
• Renal amiloidoz palpabl renomegaliye neden olabilir; ancak bu her zaman mevcut değildir.
  • Alternatif olarak azotemik veya protein kaybettiren böbrek hastalığı veya sonuçlarıyla ilişkili bulgular mevcut olabilir; örneğin:
    • Ödem
    • Asit veya plevral efüzyon (hipoalbuminemikse)
    • Oral ülserasyon (üremikse)
    • Retinal dekolman veya hemoraji (hipertansifse)
    • Pıhtı yerine bağlı olarak tromboz veya tromboembolizmle ilişkili değişken belirtiler
• Aralıklı tibiotarsal şişlik shar-pei ateş sendromunun bir özelliği olabilir.
• İmmünoglobulin (AL) amiloidozu olgularında primer plazma hücre tümörü görünür veya palpabl olabilir.

Tanı

Ayırıcı Tanılar

• Azotemi, proteinüri ve protein kaybettiren nefropatiler, spontan hemoabdomen, hiperbilirubinemi, hepatomegali veya eklem şişliği ve ağrının diğer birçok daha yaygın potansiyel nedeni düşünülmelidir.
• Azotemi
  • Pre-renal, renal ve post-renal azotemiyi ayırt edin.
    • Amiloidoz yalnızca renal azotemi için bir ayırıcı olurdu.
  • Renal azotemi için gelişimsel, infeksiyöz, toksik, iskemik, neoplastik ve dejeneratif nedenler düşünülmelidir.
• Proteinüri
  • Pre-renal, renal (geçici veya patolojik) ve post-renal proteinüriyi ayırt edin.
    • Amiloidoz renal proteinüri için bir ayırıcı olurdu.
  • Renal proteinüri için immün aracılı/non–immün aracılı glomerülonefrit, diğer glomerülonefropatiler ve diğer tubulointerstisyel lezyonlar düşünülmelidir.
• Hemoabdomen
  • Kanamanın diğer nedenleri/yerleri; bunlar arasında:
    • Koagülopatiler
    • Benign veya malign kitlelerin rüptürü
    • Travma veya yaralanma
• Hiperbilirubinemi ve hepatomegali
  • Artmış bilirubinin pre-hepatik, hepatik ve post-hepatik nedenlerini ayırt edin.
    • Amiloidoz hepatik nedenler için bir ayırıcı olurdu.
  • Akut veya kronik inflamatuar veya infeksiyöz hastalık, neoplazi, metabolik hastalık (ör. lipidoz, vakuolar hepatopati) ve diğerleri düşünülmelidir.
• Eklem şişliği ve ağrı
  • İmmün aracılı poliarthropati, infeksiyöz artrit, osteoartrit, diğer metabolik problemler (ör. gut) veya travma/yaralanma arasında diğerleri düşünülmelidir.

Tanı Yöntemleri ve İşlemler

• Hastalığın ön incelemesi ve lokalizasyonu sıklıkla klinik prezentasyona dayalı minimum veri tabanı ve yardımcı tanılar gerektirir; olası olarak şunları içerir:
  • CBC
    • Etkilenen köpeklerin yüzde altmış biri ırktan bağımsız lökositoz sergilemiştir.
  • Serum biyokimya profili
  • İdrar tahlili
  • İdrar protein:kreatinin oranı
  • Görüntüleme (özellikle abdominal ultrasonografi)
  • Koagülasyon fonksiyon testi
  • İnfeksiyöz hastalık testi; olası olarak şunları içerir:
    • İdrar bakteriyel kültür
    • Leptospiroz testi
    • Vektör kaynaklı hastalık testi (ör. Lyme hastalığı)
  • Serum safra asitleri
  • Karaciğerin ve/veya mevcut herhangi bir kitlenin veya efüzyonun ince iğne aspirasyonu ve sitolojisi
• Amiloid birikiminin kesin tanısı en sık histopatoloji (± immünohistokimya) gerektirir; ancak sitolojik tanımlama bildirilmiştir.
  • Kütle spektrometrisi, sintigrafi ve yardımcı testler (kan veya idrar serum amiloid A protein düzeyleri dahil) de tanımlanmıştır.
• Rutin Wright-Giemsa boyamasıyla pembe-mor amorf ile fibriler ekstraselüler (ve ara sıra intra-histiyositik) materyalin sitolojik bulgusu protein (ve ayrıca osteoid, kondroid ve kollajen) için karakteristiktir.
  • Bu boyama amiloide spesifik değildir; doğrulama için özel boyalar, immünohistokimya veya sitokimya veya kütle spektrometrisi gerekir.

Amiloid Tanımlama

• Amiloid geleneksel olarak sitolojik veya histopatolojik örneklerde Congo red boyasının pozitif bağlanması ve polarize ışık altında karakteristik elma-yeşili birefringens ile tanımlanır.
  • Congo red boya alımı ve birefringens duyarlılığı ince örneklerle (yani <5–10 µm sitoloji smear’ları) veya uzun formalin fiksasyonuyla azalır.
  • Feline örnekler daha az güvenilir boyanma paternlerine sahip olabilir.
• Sitolojik veya histopatolojik örneklerde eozinofilik veya proteinöz pembe-mor amorf veya fibriler ekstraselüler (veya intra-histiyositik) materyal bulmak Congo red veya diğer özel boyama tekniklerinin düşünülmesini teşvik etmelidir.
  • Antemortem kortikal kesitlerin renal histopatolojik ışık mikroskobisi en sık değişken, hafif interstisyel hastalıkta kapiller kompresyon ve vasküler duvar invazyonu ile kongofilik mezangiyal ekspansiyonu ortaya koyar.
  • Medüller değişiklik şunları içerebilir:
    • Amiloid ile renal tübüllerin dilatasyonu
    • Selüler silindirler
    • Yaygın tübüler dejenerasyon
    • Nekroz ve multifokal mineralizasyon
    • Glomerular tuft hiposelülaritesi
    • İntergiyal lenfoplazmasitik infiltrasyon ± fibrozis
    • Papiller nekroz
• Ek amiloid spesifik boyalar küçük amiloid miktarlarına daha duyarlı olabilen Thioflavin T ile floresans ve direkt fast scarlet boya ile hematoksilen karşı boyamayla yeşil birefringensi içerir.
• SAP sintigrafisinin insanlarda sistemik AA amiloidozunu tanımlamada %100 duyarlılığa sahip olduğu bildirilmiştir; ancak bu teknik veteriner hekimlikte bildirilmemiştir ve tanısal radyoizotopa erişim sınırlıdır.
• Transmisyon elektron mikroskobu biyopsi örneklerinde amiloid proteinini yapısal olarak doğrulamak için kullanılmıştır.
• Antemortem renal biyopsiler komplikasyon riski (hemoraji, infarktlar) nedeniyle kortikal örneklemeyle sınırlıdır; birikim öncelikle medulladaysa duyarlılığı azaltır.
  • Renal AA amiloidozlu shar-pei köpekleri tutarlı olarak medüller birikime sahiptir; ancak yalnızca %64–79’unda glomerular lezyonlar vardır.
• Bir böbreğin kesit yüzeyine Lugol boyasının postmortem uygulanması amiloid birikimleriyle ilişkili karakteristik mavi-siyah noktaları gösterebilir.
• Hepatik histopatoloji Disse aralığında sinüzoidler ve kan damarı duvarları boyunca amiloid sergileyebilir; bu hepatik kordonların kompresyonu ve atrofisiyle ilişkili olabilir.
  • Feline biyopsi örneklerinde hepatik amiloidoz derecesi klinik şiddet veya makroskopik görünümle korelasyon göstermeyebilir.
• Ekstramedüller plazmasitomlar büyük ölçüde amiloid tarafından silinebilir; bu da özellikle sitolojik örneklerle primer plazma hücre tümörü tanısını zorlaştırır.

Amiloid Ayırımı

• İmmünohistokimya tipik olarak amiloidoz tiplerini ayırt etmek için kullanılır; ancak veteriner türlerde duyarlılık ve özgüllük insan antikorlarına bağımlılıkla sınırlıdır.
• Potasyum permanganat oksidasyonuyla amiloid Congo red boyamasının renk giderimi AA amiloidozunu diğer amiloidozdan (özellikle AL) ayırt etmek için geleneksel yöntem olmuştur; ancak bu teknik zayıf özgüllük ve duyarlılık nedeniyle insan hekimliğinde gözden düşmüştür.
• Kütle spektrometrisi insan amiloidozu tanısı için giderek daha fazla kullanılmıştır ve köpek ile kedilerde hafif zincir amiloidozu tanısı için hem duyarlı hem spesifik olduğu gösterilmiştir; ancak bu tanının kullanımı öncelikle araştırma ortamıyla sınırlıdır.

Yardımcı Tanılar

• Serum amiloid A kan düzeyi köpek ve kedilerde nonspesifik bir inflamatuar belirteç olarak işlev görür ve AA amiloidozu olan veya nihayetinde geliştirenlerde güvenilir biçimde yükselmez.
• İdrar serum amiloid A düzeyi (klinik olarak mevcut) zaman içinde serum düzeylerini temsil edebilir ve Abyssinian kedilerinde klinik belirtiler başlamadan önce renal amiloidoz gelişimini öngördüğü gösterilmiştir.

Tedavi ve Yönetim

Dikkate Alınması Gerekenler

• Sistemik amiloidoz tedavisi daha fazla amiloid birikimini azaltmak için herhangi bir primer nedene hedeflenmelidir.
  • AA amiloidozu varlığı kronik enfeksiyon veya immün aracılı hastalık değerlendirmesini tetiklemeli ve uygun tedavi başlatılmalıdır.
    • Hedefe yönelik tedaviler (ör. küçük molekül inhibitörleri, kolşisin) Akdeniz ateşi olan insanlarda kullanılır; kolşisin shar-pei ateşi için sık kullanılır ve AA amiloidozlu kedilere reçete edilmiştir (bkz. _Medikal_).
  • AL amiloidozu varlığı neoplazi değerlendirmesini ve mevcutsa lokal kitlenin çıkarılmasını veya kemoterapi başlatılmasını tetiklemelidir.
• Lokalize amiloidoz genellikle sistemik tedavi gerektirmez.

Medikal

Kolşisin

• Kolşisin, indüksiyon fazında amiloid oluşumunu azalttığı, hepatositlerden amiloid A salgılanmasını azalttığı ve/veya amiloid güçlendirici faktör sentezini azalttığı düşünülen bir anti-mitotik alkaloiddir.
  • Zaten birikmiş amiloidi ortadan kaldırmaz veya organ disfonksiyonuyla ilgili problemleri ele almaz.
• Kolşisin insanlarda ailesel Akdeniz ateşi ilişkili AA amiloidozu için birinci basamak tedavidir.
  • Profilaktik olarak ve proteinüriden nefrotik sendroma progresyonu önlemek için kullanılmıştır ancak altta yatan ateş bozukluğunu tedavi etmez.
• Ailesel shar-pei ateşinde başka türlü açıklanamayan ateş ve eklem şişliğinin 2 epizodundan sonra süresiz profilaktik kolşisin kullanımı önerilmiştir.
  • Minimal renal disfonksiyon klinik belirtileri olan hepatik amiloidozlu bir shar-pei köpeğinde görece uzun sağkalım (2 yıl) bildirilmiştir.
• Kedilerde veriler sınırlıdır; çünkü kolşisin ile profilaktik tedavi iyi tanımlanmamıştır. Kolşisin ve glukokortikoid tedavileri hepatik amiloidozlu kedilerde tekrarlayan ve yaşamı sınırlayan karaciğer rüptürünü önleyememiştir; ancak bu muhtemelen hastalık seyrinde geç uygulanmıştır.
• Köpek ve kedilerde kolşisin olguya bağlı olarak reçete edilebilir.
  • Doz: 0,02–0,03 mg/kg PO her 24 saatte bir
  • Bazı klinisyenler toleransı ölçmek için tablet boyutuna dayalı en düşük pratik dozla başlamayı, ardından doz hedef aralıkta olana kadar her 4–5 günde bir yukarı titre etmeyi önerir.
  • Bazı referanslar büyük bir köpek için bu 0,03 mg/kg/gün’den az olsa bile maksimum izin verilen doz olarak günde iki kez 0,6 mg/KÖPEK kullanmayı önerir.
  • Advers etkiler kusma, ishal, hipertansiyon veya kronik kullanımla kemik iliği süpresyonunu içerebilir. Bir kedi sahibi geri dönüşümlü bir vücut kokusu değişikliği bildirmiştir.
  • ==Not:== Kolşisin bir teratojen kabul edilir.

İmmünosupresif Ajanlar ve Hedefe Yönelik Tedavi: AA Amiloidozu

• Daha fazla progresyonu azaltmak için altta yatan inflamatuar durumun tedavisi önemlidir.
• İnsanlarda immünosupresanlar genel olarak akut faz proteini olarak karaciğer serum amiloid A üretim stimülasyonunu azaltmak için reçete edilir.
  • İnsanlarda metotreksat, azatioprin, siklofosfamid, klorambusil ve glukokortikoid kullanımı bildirilmiştir; ancak köpek veya kedilerde yardımcı olup olmayacakları hakkında şu anda bilgi yoktur.
  • Glukokortikoidlerin deneysel amiloidogenezi hızlandırdığı gösterilmiştir; ancak bu etki klinik olarak anti-inflamatuar etkileriyle dengelenebilir.

Diğer Tedaviler

• Bir organik çözücü olan dimetil sülfoksit (DMSO) kullanımı tartışmalıdır; ancak anti-inflamatuar etkilere sahip olabilir ve dokuda amiloid protein çözünürlüğünü artırabilir.
  • Steril suyla %18’e seyreltilmiş ve haftada 3 kez 82 mg/kg SC uygulanan DMSO, oral uygulamayı tolere etmeyen bir shar-pei köpeğinde uygulamayla ilişkili bulantı, görünür rahatsızlık ve letarji nedeniyle 5 hafta sonra kesilmiştir.
• Askorbik asit kullanımı tartışmalıdır; ancak persistan yaygın amiloid birikimine rağmen AA amiloidozunun bir murine modelinde sağkalım yararı tanımlanmıştır.

Destekleyici Bakım

• Ek tedaviler kronik böbrek hastalığı veya protein kaybettiren nefropati ve komplikasyonlarının rutin tedavisini içerir.
• Hepatik amiloidozu ve tekrarlayan spontan hemorajileri olan kediler için vitamin K tedavisi (2–4 mg/kg PO veya SC her 24 saatte bir) reçete edilmiştir.
  • Tedaviye ve PT/aPTT normalizasyonuna rağmen tekrarlayan hemoraji epizodları belgelenmiştir.

Cerrahi

• Kedilerde AA amiloidozu ilişkili hepatik rüptür olgularında karaciğer lobektomisi kısa vadeli stabilite sağlayabilir; ancak nüks veya intraoperatif kanama nedeniyle transfüzyon gerektiren hemoraji yine gerekli olabilir.
• Metastaz kanıtı yoksa lokalize AL amiloidozunda lokal tümör çıkarılması küratif olabilir.
• Kedilerde periartiküler plazma hücre tümörleri için ampütasyon düşünülebilir.

Beslenme

• Böbrek fonksiyonunu desteklemek ve proteinüriyi azaltmak için uygun olduğu şekilde rutin nutrisyonel öneriler önerilebilir.

Enfeksiyon Kontrolü

• Köpek ve kedilerde görülen amiloidoz formları infeksiyöz kabul edilmez; ancak non-ailesel AA amiloidozu olguları altta yatan predispozan enfeksiyon için tanısal inceleme gerektirir.

Bakım Spektrumu

• Bakım Spektrumu hakkında daha fazla bilgiyi [buradan](https://help.standards.vet/en/articles/10572835-what-is-the-spectrum-of-care-in-clinical-monographs) okuyun.
• Spontan hepatik hemoraji ve/veya progresif böbrek yetmezliğiyle kötü prognoz ve acı çekme riski göz önüne alındığında, sınırlı etkili terapötik seçenekler ve progresif hastalık nedeniyle yaşam kalitesini nihayetinde sınırladığı için şiddetli klinik etkilenen hastalarda insancıl ötenazi düşünülmesi önerilebilir.

Hasta Sahibi Eğitimi ve Ev Bakımı

• Mevcut amiloid birikiminin ve sonraki organ disfonksiyonunun ağır prognozunun ve olası geri dönüşümsüz doğasının uygun iletişimi kritiktir.
• Sınırlı tedavi seçenekleri olsa da amiloid ilişkili organ disfonksiyonu veya spontan hemorajisi olan klinik etkilenen hastalarda kullanımları yaşam kalitesini iyileştirme yeteneği sınırlı olabilir.

Klinik İzlem ve Monitorizasyon

Devam Eden Veteriner Bakım Sıklığı

• İlk izlem hasta stabilitesi ve klinik belirtilere göre yönlendirilmelidir.
• Klinik olarak stabilse klinik progresyona bağlı olarak her 3–4 ayda bir renal ve hepatik fonksiyonun rutin monitorizasyonu makul olabilir.

İzlem Süresi

• Amiloidoz genel olarak yaşamı sınırlayıcıdır ve izlemin ölüm veya ötenaziye kadar komplikasyonları tanımlamak ve azaltmak için devam etmesi beklenir.

Monitorizasyon Önerileri

• Tekrarlayan ateş veya tarsal inflamasyonu olan Abyssinian kedileri ve shar-pei köpeklerinde renal değerler ve idrar protein:kreatinin oranı ile renal amiloidoz klinik kanıtı için profilaktik monitorizasyon her 3–4 ayda bir düşünülebilir.
  • Abyssinian kedilerinde renal amiloidoz için profilaktik monitorizasyonda idrar serum amiloid A düzeyi eğilimleri düşünülebilir.
• Kolşisin kullanımıyla CBC, serum biyokimya profili ve idrar tahlilinin aralıklı monitorizasyonu önerilir.

Prognoz ve Komplikasyonlar

• Genel olarak sistemik amiloidozun prognozu ağır kabul edilir.
  • Renal AA amiloidozlu köpeklerde tanıdan bildirilen medyan sağkalım süresi 5 gündür (0–443 gün); ancak bu tanı sırasında sıklıkla ileri hastalık ve ölenlerde %78 ötenazi oranıyla karmaşıklaşmıştır.
  • Renal AA amiloidozlu Abyssinian kedileri genellikle 5 yaşa kadar ölür.
  • Hepatik amiloid A (AA) amiloidozlu kedilerin çoğu muhtemelen spontan hepatik rüptüre ikincil olarak ötenazi edilir veya akut ölür.
• Metastaz kanıtı olmadan lokalize AL amiloidozunda cerrahi çıkarma mümkünse nüks önlenebilir.
  • Kedilerde non-kutanöz ve periartiküler plazma hücre tümörleri daha yüksek metastaz oranları nedeniyle daha kötü prognoz taşır.
• Potansiyel komplikasyonlar anlamlıdır ve amiloidoz tipine ve dağılımına göre değişir (bkz. [Klinik Prezentasyon](/dx-tx/1e4yK6AAgtdfJajhc01Jho?section=clinical_presentation)).

Korunma ve Aşılama

• Taşıyıcılar için test mevcut olmadığından etkilenen kedi ve köpeklerin (özellikle Abyssinian ve Siamese kedileri ile shar-pei köpekleri) üretilmesinden kaçının.

Klinik Zorluklar

• Özellikle organ örnekleme seçenekleri konum, maliyet veya potansiyel komplikasyonlarla sınırlıysa tanısal zorluklar vardır. İmmünohistokimya ve kütle spektrometrisine erişim eksikliği amiloidoz tipini doğrulama yeteneğini daha da sınırlar.
• Yönetim zorlukları kritik hastalık durumunda potansiyel prezentasyonu içerir; tanıya ulaşmak ve sahip kararlarını yönlendirmek için stabilizasyon için anlamlı kaynaklar gerekir.
• Veteriner hekimlikte tedaviye yanıtı incelemek veya protokolleri karşılaştırmak için minimal kanıt vardır.
• Çoğu tedavi seçeneği zaten birikmiş amiloidi etkili biçimde ortadan kaldırmaz ve özellikle son dönem hastalıkta tedaviye rağmen progresyon olasıdır.