Geçmiş ve Patofizyoloji

Tanım

Asetaminofen, köpek ve kedilerde güvenlik aralığı dar olan bir analjezik ve antipiretik ilaçtır.
- Kedilerde asetaminofen dozu 10 mg/kg kadar düşük olsa bile toksiktir.
- Köpeklerde 150–200 mg/kg dozu toksiktir.
Toksisitenin en yaygın yolları, pet sahipleri tarafından uygulanması (toksisite potansiyelinden habersiz) ve uygunsuz saklanan ilaçların yanlışlıkla yutulmasıdır.
Kediler asetaminofen toksisitesine özellikle duyarlıdır.
Asetaminofen toksisitesinin klinik belirtileri letarji, iştahsızlık, pantingleme, kusma, salya, siyanoz, ikterus, yüz veya pati ödemi, dispne ve ölümü içerir.

Nedenleri ve Etiyolojiler

Asetaminofen (parasetamol), p-aminofenolün sentetik non-opioid bir türevidir. Analjezik ve antipiretik aktiviteye sahiptir ancak anti-inflamatuar veya anti-platelet etkileri yoktur.
Hayvanlarda en yaygın maruziyet yolu oraldir.
- Köpeklerde asetaminofen uygulaması için klinik endikasyonlar vardır; ancak kedilerde herhangi bir dozda kontrendikedir.
- Toksisite sıklıkla, petlerinde ağrı veya ateşi tedavi etmeye çalışan ve toksisite potansiyelinden habersiz sahiplerin kasıtlı uygulamasının sonucudur.

Patofizyoloji

Asetaminofen karaciğerde 3 yarışan yol üzerinden metabolize edilir:
- Fenol sülfotransferaz ile bir sülfat bileşiğine konjugasyon
- Üridin difosfat glukuronosiltransferaz ile bir glukuronid bileşiğine konjugasyon
- Sitokrom P450 sistemi ile transformasyon ve oksidasyon; reaktif ara ürün N-asetil-p-benzokinon imin (NAPQI) oluşturur
Glukuronid ve sülfat konjugasyonları non-toksiktir ve kediler dışında çoğu türde safra ve idrarla atılır; kedilerde glukuronid konjugasyonu ve sülfat bağlama yeteneği sınırlıdır.
NAPQI oluşumu asetaminofenin toksik etkilerinden sorumludur.
- Eritrositlerde üretilen ve glutamik asit, sistein ile glisinden oluşan bir tripeptid olan glutatyon (GSH), NAPQI’yi non-toksik metabolitlere dönüştüren güçlü bir antioksidandır.
  - GSH kolay oksitlenebilen bir sülfidril grubu içerir.
  - GSH, NAPQI ile reaksiyona girerek idrarla atılan non-toksik metabolitler merkaptürik asit ve sistein oluşturur.
- Terapötik asetaminofen dozlarında NAPQI, GSH’ye bağlanır ve non-toksik metabolitlere dönüştürülür. Toksik dozlarda glukuronid ve sülfat konjugasyonları doyurulur ve NAPQI üretimi artar. GSH tükenirse NAPQI non-toksik metabolitlere dönüştürülemez ve diğer hepatoselüler proteinlerdeki sistein gruplarına kovalent bağlanarak hücre ölümüne yol açar.
- NAPQI ayrıca hepatik proteinleri okside ederek hepatoselüler hasara yol açar.
- Kediler, diğer türlerden farklı olarak asetaminofeni konjuge etmek için gereken enzim glukuronil transferazın eksikliği nedeniyle glukuronid konjugasyonu sınırlı olduğundan daha fazla NAPQI üretebilir.
  - Kedilerde sülfat bağlama kapasitesi de sınırlıdır; bu da NAPQI üretimini daha da artırır.
p-Aminofenol (PAP), hepatik mikrozomal karboksilesterazlar tarafından asetaminofenin deasilasyonu ile üretilen ek bir asetaminofen metabolitidir. PAP’nin büyük kısmı GSH ve N-asetil konjugatları olarak uzaklaştırılır.
- PAP, oksihemoglobin ile ko-okside olarak methemoglobin (MetHb) ve okside bir PAP ara ürünü oluşturur. Bu ara ürün GSH ile indirgenir ve MetHb, methemoglobin redüktaz ile indirgenir.
  - Köpek ve kediler diğer türlere kıyasla daha düşük MetHb redüktaz düzeylerine sahiptir; bu da asetaminofenle ilişkili artmış eritrosit oksidatif toksisitesine yatkınlık yaratır.
- MetHb redüktaz ve GSH tükendiğinde methemoglobinemi baskın hale gelir.
- PAP, eritrosit oksidatif hasarında NAPQI’ye kıyasla daha önemli bir rol oynar.
  - NAPQI oluşturmak için gerekli enzimler eritrositlerde yoktur.
  - Dolaşımdaki herhangi bir NAPQI ya proteine bağlıdır ya da inaktiftir.
MetHb oluştuktan sonra eritrositlerde Heinz cisimcikleri oluşmaya başlar ve sonunda hemolizi tetikler.
Kedilerin MetHb ve Heinz cisimciği anemisi geliştireceği, köpeklerin ise hepatik hasar geliştireceği görece öngörülebilir olsa da hastalar arasında anlamlı varyasyon vardır ve her ikisi de her iki türde de görülebilir.

Etkilenen Sistemler ve Yapılar

Karaciğer
- Hepatik nekroz köpeklerde daha yaygındır.
  - Mekanizma tam anlaşılmamıştır; mitokondriyal hasar, oksidatif stres, artmış sitozolik kalsiyum ve/veya lökositleri içerir.
  - Asetaminofen toksisitesinde görülen en yaygın hepatik nekroz formu sentrilobüler nekrozdur.
- Köpeklerde karaciğer hasarı tipik olarak yutmadan sonraki 24–36 saat içinde gözlenir.
Eritrositler
- Methemoglobinemi, eritrositlerde oksidatif stresin ilk bulgusudur.
  - Glutatyon, eritrositlerde onları oksidatif strese karşı koruyan bir antioksidandır. Glutatyon depoları tükendiğinde eritrositler NAPQI ve PAP’nin oksitleyici etkilerine karşı korunmasız kalır.
  - Glutatyon yokluğunda hemoglobindeki demir ferro (Fe,,2,,^^+^^) durumundan ferrik (Fe,,3,,^^+^^) duruma okside olur; oksijen taşıyamayan ve doku hipoksine yol açan methemoglobin üretir.
- Kediler, köpeklerdeki 4 reaktif sülfa hidroksil grubuna kıyasla 8 reaktif sülfa hidroksil grubunun varlığı nedeniyle methemoglobinemiye daha duyarlıdır.
- Methemoglobin, hasarlı hemoglobinin çökmesiyle Heinz cisimciklerinin oluşumuna yol açar. Heinz cisimcikleri eritrosit frajilitesini artırır, hemolizi tetikler ve anemiye yol açar.
Böbrekler
- Proksimal tübüler nekroz ile karakterize nefrotoksisite yüksek (ancak bildirilmemiş) dozlarda tanımlanmıştır.

Epidemiyoloji

Kediler, glukuronil transferaz eksikliği ve hemoglobin yapıları nedeniyle köpeklerden daha duyarlıdır.
Hem köpek hem kedilerde kasıtlı uygulama, yanlışlıkla yutmadan daha yaygındır.
İnsidans, prevalans veya coğrafi dağılım hakkında veri yoktur.

Genetik İmplikasyonlar

Asetaminofen toksisitesine genetik yatkınlık bildirilmemiştir.

Risk Faktörleri

Risk faktörleri yutulan dozu ve maruz kalan türü yansıtır.
- Kediler metabolizma farkı nedeniyle köpeklerden daha duyarlıdır.

Sık Görülen Komorbid Durumlar

Asetaminofen formülasyonları NSAID’ler (örn. ibuprofen, naproksen), kodein fosfat ve difenhidramin gibi diğer toksik ve non-toksik ilaçları içerebilir.
- Bu, veteriner hekimlikte yaygın bir tedavi olan difenhidramin uygulanırken özellikle önemlidir.
Komorbidite bildirilmemiştir.

Sinyalment, Türler ve Öykü

Klinik Öykü

Sahipler şüphelenilen ağrı, rahatsızlık veya ateşi tedavi etmek için petlerine asetaminofen uygulayabilir.
Köpeklerde terapötik asetaminofen dozları veteriner hekim tarafından uygun şekilde uygulanabilir; ancak sahipler ilk dozu etkisiz algılarlarsa ek dozlar verebilir.
Sahipler sıklıkla çamurlu/kahverengi mukoz membranlar (methemoglobinemiyi gösterir), depresyon, kusma, hipersalivasyon ve solunum güçlüğü bildirir. Özellikle kedilerde yüz veya pati ödemi de görülebilir.
- Methemoglobinemi seçilmiş birkaç (nadir olsa da) toksisiteye özgüdür ve asetaminofen maruziyetinin tanımlanmasında kritik bir ipucu olabilir.
Kedilerde dilatasyonlu pupil veya nöbetler de fark edilebilir.
Köpekler sıklıkla kusma, letarji, iştahsızlık, ikterus ve taşipne gösterir.
Sahipler yutmanın tanık olunmadığını bildirebilir.

Klinik Prezentasyon

Asetaminofen toksisitesinin klinik belirtileri methemoglobinemi ve hepatotoksisite ile ilişkilidir.
Kediler tipik olarak yutmadan saatler içinde toksisite geliştirir.
- Methemoglobinemi karakteristik çamurlu/kahverengi mukoz membranlara yol açar ve genellikle taşikardi, taşipne, güçsüzlük ve letarji eşlik eder.
  - Hematüri ve hemoglobinüri methemoglobineminin ilk belirtileri olabilir.
- Yüz, boyun ve ekstremite ödemi yutmadan 12–48 saat sonra oluşabilir.
- Hipersalivasyon, hiperestezi, konvülziyonlar, konjonktival ödem ve dilatasyonlu yanıtsız pupil bildirilmiştir ancak yaygın değildir.
- Koma kötü prognozu gösterir.
- Hepatik nekroz kedilerde yaygın değildir.
Köpeklerde methemoglobinemi ve hepatik nekroz görülebilir.
- Köpeklerde karaciğer hasarı tipik olarak yutmadan 24–36 saat sonra belirginleşir; abdominal ağrı, letarji, kusma, depresyon ve ikterus olarak ortaya çıkar.

Fizik Muayene Bulguları

Kedilerde fizik muayene şunları ortaya koyabilir:
- Depresyon
- Güçsüzlük
- Taşipne
- Dispne
- Siyanoz (çamurlu mukoz membranlarla belirgin)
- Salivasyon
- Yüz ve/veya pati ödemi
- Hematüri
- Hemoglobinüri
Köpeklerde fizik muayene şunları ortaya koyabilir:
- İkterus
- Abdominal palpasyonda ağrı
- Güçsüzlük
- Ataksi
- Siyanoz (çamurlu mukoz membranlarla belirgin)
- Mental olarak değişmiş durum (örn. dull, obtunde, stuporöz, komatöz)
- Nöbetler
Hepatik nekrozu olan köpeklerde hepatik ensefalopati ve koagülopatiler gelişebilir.
- Bazı hastalarda tüketimsel koagülopati (trombositopeni) veya trombopatiye sekonder peteşi veya ekimoz bulguları olabilir.

Tanı

Ayırıcı Tanılar

Methemoglobinemiye yol açabilen diğer toksikanlar:
- Topikal benzokain ürünleri
- Fenazopiridin (üriner trakt analjeziği)
- Nitritler, nitratlar
- Kloratlar
- Naftalin
- Skunk (kokarca) miski
- Hidroksikarbamid
- Anilin (boyalarda kullanılan kimyasal ara ürün)
Akut hepatik yetmezliğe yol açabilen diğer toksikanlar:
- Karprofen
- Fenobarbital
- Mantarlar (Amanita spp)
- Mavi-yeşil algler
- Demir
- Bakır
- Sago palm veya sikad palm
- Aflatoksinler
- Karbon tetraklorür
- Vitamin A
- Fenolikler
- Ksilitol
- Benzimidazol antihelmintikler
Akut böbrek yetmezliğine yol açabilen diğer toksikanlar:
- İbuprofen ve diğer NSAID’ler
- Etilen glikol
- Zambaklar (kedilerde)
- Kolekalsiferol
- Çinko
- Kalsipotrien

Tanı Yöntemleri ve Prosedürler

Tanı sıklıkla maruziyet öyküsü ve ilişkili klinik belirtilerin gelişimine dayanır.
- Asetaminofenin yarılanma ömrü kedilerde 5 saat, köpeklerde 1,1 saattir. Ancak daha yüksek dozlarda yarılanma ömrü uzar; çünkü bunlar karaciğerin sülfat ve glukuronid konjugasyon sistemlerini aşırı yükler ve glutatyon depolarını tüketerek metabolize edilmemiş asetaminofen birikimine yol açar.
Maruziyeti doğrulamak için asetaminofen plazma düzeylerinin kalitatif ölçümü insan hastaneleri aracılığıyla mevcut olabilir.
- İnsanlarda toksik doz asetaminofen yutulması, maruziyetten yaklaşık 4 saat sonra zirve plazma düzeylerine yol açar.
- İdrarda asetaminofen düzeyleri de ölçülebilir; ancak veteriner hekimlikte veriler sınırlıdır.

Klinik Patoloji

Asetaminofen toksisitesi tanısını desteklemek ve tedaviye yön vermek için gereken bilgilerin çoğu kan örneklemesi ile elde edilebilir.
- Makroskopik görünüm:
  - Methemoglobinemi kahverengi renk/çamurlu görünümle sonuçlanır.
  - Hastanın kanından bir damlayı (çikolata kahverengisi) beyaz filtre kağıdı üzerinde normal kan damlasının yanına koymak iki renk arasında keskin kontrast gösterir ve methemoglobinemi tanısını destekler.
- MetHb düzeyleri:
  - MetHb kantifikasyonu CO-oksimetri veya bazı referans laboratuvarlar aracılığıyla mevcut kan testi ile doğrudan ölçüm gerektirir.
  - Mevcutsa bir CO-oksimetre, hemoglobin içeriği, oksijen satürasyonu ve karboksihemoglobin yüzdesine ek olarak venöz MetHb yüzdesini kantifiye edebilir.
- Sitoloji:
  - Periferik kan yaymasında Heinz cisimcikleri, ghost hücreler ve eksentrositlerin incelenmesi oksidatif eritrosit hasarının varlığını tanımlamaya yardımcı olabilir.
  - Feline Heinz cisimcikleri eritrositler içinde soluk inklüzyonlar veya hücre yüzeyinden projeksiyonlar olarak görünebilir ([Şekil 1](http://edksdmtHFMNCdPLECElae)).
  - Kanin Heinz cisimcikleri küçük görünür ve hücre boyunca dağılmıştır.
    - İnklüzyonların eritrositin daha açık arka planına karşı koyu görünümünü görselleştirmek için özel boya (yeni metilen mavisi) gerekli olabilir.
  - Heinz cisimcikleri içeren ghost hücreler, eritrosit membranı içinde kırmızı inklüzyonlar olarak görünür.
  - Eksentrositler, hücre içindeki membran proteinlerinin çapraz bağlanmasıyla yer değiştirmesi nedeniyle hemoglobinin hücrenin bir tarafına kaydığı hücrelerdir.
- Hemolize (oksidatif eritrosit hasarı) veya kanamaya (hepatik yetmezliğe sekonder koagülopati) sekonder anemi değerlendirmesi için packed cell volume ve total protein ölçülmelidir.
- Anemi ve regenerasyon bulgularını değerlendirmek için CBC ve periferik kan yayması yapılmalıdır. Karaciğer disfonksiyonu veya hemoraji durumunda trombosit sayısı da yararlı olabilir.
- Toksisite veya hipoksiye sekonder disfonksiyon taraması için tüm hastalarda serum biyokimya profili yapılmalıdır.
  - Karaciğer disfonksiyonu olan hastalarda protrombin zamanı (PT)/parsiyel tromboplastin zamanı (PTT) ve tromboelastografi (TEG) dahil koagülasyon testleri de yapılmalıdır.
    - TEG, başlangıç fibrin çapraz bağlanma zamanını, pıhtı oluşum hızını ve oluşan pıhtının viskoelastik özelliklerini değerlendiren viskoelastik bir testtir. TEG çeşitli acil ve uzmanlık bakım tesislerinde mevcuttur.
  - Hastalar karaciğer disfonksiyonu nedeniyle hipoglisemi geliştirebilir; bu nedenle kan glukozu izlenmeli ve gerekirse glukoz suplementasyonu yapılmalıdır.
  - Tekrar kan çalışmaları, hastanın klinik durumu ve laboratuvar değerlerindeki trendlere bağlı olarak klinisyenin takdirine göre günlük veya daha sık yapılmalıdır (bkz. __Klinik İzlem ve Monitorizasyon__).
Akut böbrek hasarı veya prerenal azotemi değerlendirmesi için idrar analizi yapılabilir.
- İdrar spesifik gravitesi ile proteinüri, bilirubinüri ve silindir varlığı da değerlendirilmelidir.

Satürasyon Açığı

MetHb yüzdesi %30’u aşarsa, gerçek oksijen içeriğinden bağımsız olarak pulse oksimetri okuması ≈%85’te plato yapar. Bu nedenle pulse oksimetri hipoksemi için güvenilir bir ölçü değildir.
Pulse oksimetri okumasını arteryel kan gazı satürasyonu (SaO,,2,,; satürasyon açığı) ile karşılaştırmak methemoglobinemi tanısında yardımcı olabilir. Satürasyon açığı %5’ten büyükse methemoglobinemiden şüphelenilmelidir.
- Karbon monoksit toksisitesinde görüldüğü gibi karboksihemoglobinemi de bu açığa yol açabilir; klinik öykü ve asetaminofen toksisitesinin diğer destekleyici belirtilerinin gelişimi zorunlu ayırt edicilerdir.

Postmortem Bulgular

Köpeklerde karaciğer sentrilobüler nekroz, konjesyon, hidropik dejenerasyon ve biliyer staz gösterir. Tübüler silindirler, renal konjesyon ve nefroz de görülebilir.
Kedilerde sentrilobüler nekroz olağandışıdır; ancak periferik hepatik dejenerasyon, perikolanjit, mononükleer hücre infiltrasyonları, biliyer staz ve orta derecede safra kanalı proliferasyonu ile birlikte görülebilir.
- Kedilerde böbrek lezyonları yaygın değildir.

Tedavi ve Yönetim

Başlangıçta tedavinin ana hedefi, dispne veya hipoksemi durumunda kardiyovasküler stabilizasyon ve oksijen desteğidir.
Tedavinin genel hedefleri glutatyonun yenilenmesi, methemoglobinin hemoglobine geri dönüştürülmesi ve hepatik hasarın tedavisidir.

Dikkat Edilecekler

Aşağıda listelenen birçok adjuvan tedaviye ulaşmak zordur ve kolayca mevcut değildir. Bu nedenle bu tedavilerin başlatılması kararı klinisyen değerlendirmesine ve beklenen veya mevcut toksisite belirtilerinin şiddetine dayanmalıdır.
Metilen mavisi kullanımı tartışmalı olsa ve kedilerde sıklıkla kontrendike olsa da, yaşamı tehdit eden asetaminofen toksisitelerinde düşünülmelidir.
- Yazar, yaşamı tehdit eden asetaminofen toksisitesi belirtileri olan bir kedide metilen mavisi kullanmış ve kedi hayatta kalmıştır.
- Tedavi sonrası methemoglobin düzeyleri ve packed cell volume düzeyleri izlenmelidir.
Packed cell volume normal olsa da methemoglobinemiye sekonder azalmış oksijen taşıma kapasitesi nedeniyle hipoksemi ve hipoksi belirtileri gösteren hastalara sıklıkla kan transfüzyonu uygulanır.
Tedavi süresi ve adjuvan tedavi kullanma kararı, yutulan doza, klinik belirtilerin şiddetine ve başlangıç tedaviye yanıta bağlıdır.

Dekontaminasyon

Maruziyet yakınsa (2–4 saat içinde) emesis düşünülebilir; ancak solunum distresi, CNS stimülasyonu, şiddetli ajitasyon ve/veya şiddetli depresyon belirtileri olan veya yanıtsız hastalarda __asla__ indüklenmemelidir.
- Köpekler
  - Apomorfin: 0,03 mg/kg IV
  - Ropinirol: vücut ağırlığına göre 1–8 damla OS veya OD (yani 3,75 mg/m)
- Kediler
  - Dexmedetomidin: 7–10 µg/kg IM
  - Ksilazin: 0,44 mg/kg IM
  - Hidromorfon: 0,1 mg/kg SC
Gastrik lavaj emesisten daha az etkili kabul edilir; ancak emesis kontrendike ise düşünülebilir.
Sorbitollü aktif kömür (1–3 g/kg) uygulanmalı ve aktif kömür (sorbitolsüz) her 8–12 saatte bir tekrarlanmalıdır.
- Aktif kömür, enterohepatik resirkülasyona uğrayan asetaminofeni adsorbe eder.
- Aktif kömür aynı zamanda NAC’yi de adsorbe ettiği için aktif kömür ile N-asetilsistein (NAC) uygulaması arasında 2–3 saatlik bir gecikme önerilir.
- Aktif kömür yalnızca mental olarak değişmemiş hastalar için düşünülmelidir.
  - Hasta entübe ise nazogastrik veya orogastrik tüp yerleştirilip aktif kömür tüpten uygulanabilir.
- Hipernatremi, çoklu doz aktif kömür uygulanan hastalarda ve aktif kömür öncesi önceden mevcut hipernatremisi olanlarda bir risktir.
Diürez ve diyalizin asetaminofen eliminasyonuna yardımcı olduğu gösterilmemiştir.
Yazarın bilgisine göre, intralipid terapinin etkili bir dekontaminasyon seçeneği olduğuna dair kanıt yoktur.

Glutatyon Replasmanı

N-asetilsistein (NAC), asetaminofen toksisitesi için tercih edilen tedavi kabul edilir.
- NAC endojen glutatyon düzeylerini artırarak toksik metabolit NAPQI’nin non-toksik metabolit sisteine dönüşümünü teşvik eder. Bu, asetaminofenin reaktif metabolitleriyle konjugasyon için alternatif substrat sağlayarak karaciğer hasarı ve methemoglobinemi kapsamını en aza indirir.
- NAC ayrıca asetaminofenin sülfat konjugatı olarak atılan fraksiyonunu artırır.
- NAC ile tedavi edilen kedilerde asetaminofenin yarılanma ömrü ≈%50 azalır.
- NAC yutmadan sonraki 12 saat içinde uygulandığında en etkilidir; ancak yutmadan 36–80 saat sonra da uygulanabilir.
Uygulama protokolü: başlangıç dozu 140 mg/kg IV (şiddetli toksisitelerde 280 mg/kg IV veya PO), ardından 7 ek tedavi için 70 mg/kg IV (tercih edilen) veya PO
- Hasta GI hastalık belirtileri (örn. kusma) gösteriyorsa oral tolerans sınırlı olabilir.
  - Oral NAC bulantı ve kusmaya yol açabilir.
- Uygulamadan kaynaklanan advers etkileri önlemek için %5 NAC yavaş IV infüzyonu 30–60 dakika üzerinde verilmelidir.
  - %10 veya %20 NAC solüsyonunu %5 dekstroz veya yarım güçlü salin ile sulandırın.
  - Hızlı uygulanırsa hipotansiyon ve bronkospazm oluşabilir; perivasküler sızıntı olursa flebit oluşabilir.
  - NAC’nin IV kullanımıyla hipersensitivite reaksiyonları bildirilmiştir; ancak antihistamin uygulaması bu belirtileri tedavi etmede genellikle etkilidir.
  - IV kullanım için etiketlenmemiş NAC, 0,2-µm bakteriyostatik filtre kullanılarak IV uygulanabilir.

Adjuvan Tedavi

Askorbik asit (vitamin C), methemoglobinin hemoglobine indirgenmesinde yararlı olabilir; ancak etkinliği sorgulanabilir ve GI rahatsızlığa yol açabilir.
- Askorbik asit: 30 mg/kg her 6 saatte bir PO veya IV
Histamin H,,2,,-reseptör antagonisti simetidin, sitokrom P450 oksidatif sistemini inhibe ederek NAPQI oluşumunu azaltır ve köpeklerde karaciğer hasarını önler.
- Kedilerde simetidin kullanımı tartışmalıdır; çünkü methemoglobinemiyi kötüleştirebilir ve daha toksik asetaminofen metabolitlerinin üretimine yol açabilir; bu nedenle kedilerde kullanım klinik muhakeme ve klinik belirtilerin şiddetine dayanmalıdır.
- NAC ve askorbik asit ile kombine simetidinin, asetaminofen kaynaklı hepatotoksisiteyi önlemede ajanlardan herhangi birinin tek başına kullanımından daha etkili olduğu gösterilmiştir.
- Simetidin: 5–10 mg/kg IV, IM veya PO her 6–8 saatte bir
S-adenosil-metiyonin (SAMe)/silibin hepatositler için esansiyel bir metabolit, antioksidan ve hepatoprotektif olarak etki eder ve eritrositlerin osmotik frajilitesini azaltır. Akut veya kronik hepatotoksisite için adjuvan tedavi olarak önerilmiştir.
- SAMe/silibin: NAC uygulamasını takiben köpek ve kedilerde 1–3 ay boyunca 18 mg/kg PO her 24 saatte bir
- NAC mevcut değilse alternatif olarak metiyonin tek başına 70 mg/kg PO her 6–8 saatte bir, 24 saat uygulanabilir.
Bitki aleminde yaygın antioksidanlar olan bioflavonoidler, NADPH redüktaz yolunun aktivitesini artırır. Bu yol, fizyolojik MetHb sistemi yerine indirgeme için flavinleri substrat olarak kullanır.
- Bioflavonoidlerin Heinz cisimciklerinin sayısını azalttığı gösterilmiştir; ancak MetHb miktarını azalttığı gösterilmemiştir.
- Bioflavanol, süperoksit dismutaz ve diğer bileşenler içeren bir bioflavonoid antioksidan ürünü ticari olarak mevcuttur.
  - Doz: üretici önerilerine göre 10 mg/kedi/gün
Metilen mavisi, NADPH dehidrogenaz kullanımı yoluyla MetHb indirgenme hızını artırır.
- Metilen mavisi özellikle kedilerde eritrositlere oksidatif hasar verir ve orijinal oksidatif hasarın neden olduğu Heinz cisimciği anemisini güçlendirebilir.
  - Etki uygulamadan birkaç gün sonra gecikebilir; bu nedenle uygulamadan 3–4 gün sonra packed cell volume ve kan yayması kontrol edilmelidir.
  - Bu etki oluşursa, klinik belirtilerin şiddetine göre hasta eritrosit transfüzyonu ve oksijen tedavisi gerektirebilir.
- Kedilerde metilen mavisi kullanımı çok tartışmalıdır ve klinik belirtilerin şiddetinin uygulama riskini haklı kıldığı hastalarla sınırlandırılmalıdır.
- Metilen mavisi: %1 solüsyon olarak 15 dakika üzerinde bir kez 1 mg/kg IV
  - Vital parametrelerde iyileşme uygulamadan sonraki 30 dakika içinde not edilmelidir.
Heinz cisimciği üretimine sekonder şiddetli hemolitik anemisi olan hastalarda kan transfüzyonu gerekli olabilir.
- Transfüzyon kılavuzları veya “transfüzyon tetikleyicileri” diğer anemi formları olan hastalarla aynı değildir; methemoglobinemi varlığında packed cell volume oksijen taşıma kapasitesinin bir temsilcisi değildir. Bu nedenle transfüzyon kararı hipoksemi ve doku hipoksisinin diğer klinik ve biyokimyasal ölçütlerine (örn. laktat ve perfüzyon parametreleri) dayanmalıdır.
Oksijen tedavisi, IV sıvı tedavisi ve antinause ilaç
- Hastanede yatış sırasında doku perfüzyonu ve oksijenasyonu iyileştirmek için sıklıkla oksijen ve izotonik kristalloidler sağlanır.
- Kusma/bulantıyı önlemek için profilaktik olarak maropitant (1 mg/kg IV veya SC her 24 saatte bir) veya ondansetron (0,5 mg/kg IV veya SC her 8–12 saatte bir) uygulanmalıdır.

Hepatik Yetmezlik

Hepatik yetmezlik hasta şunları gösterdiğinde tanı konur:
- Serum biyokimya profilinde karaciğer fonksiyon parametrelerinde değişiklikler
- Hepatik ensefalopati belirtileri
- Olası koagülopati kanıtı
- İkterus, değişmiş mental durum (dull, obtunde, komatöz), peteşi ve ekimoz gibi uyumlu fizik muayene bulguları
Hepatik yetmezlik tedavisi, hepatik yetmezliğin komplikasyonlarına (özellikle hepatik ensefalopati ve koagülopati) ve destekleyici bakıma yöneliktir.

Hepatik Ensefalopati

Nöbetler
- Jeneralize veya fokal nöbetlerle prezentasyon yapan veya bunları geliştiren hastalar hemen antikonvülsan tedavi ile tedavi edilmelidir.
  - Levetirasetam: bir kez 30–60 mg/kg IV, ardından her 8 saatte bir 20 mg/kg IV, __VEYA__
  - Fenobarbital: 12–24 saat üzerinde 4 doza bölünmüş 16 mg/kg IV
  - Benzodiazepinlerden kaçının; çünkü karaciğerde metabolize edilirler ve yarılanma ömürleri uzayarak derin sedasyona yol açabilir.
- Gag refleksi kaybolan hastalar aspirasyondan korumak için entübe edilmelidir.
- Serebral ödem şüphelenilirse hemen mannitol veya hipertonik salin tedavisi başlatılmalıdır.
  - Mannitol: 20–30 dakika üzerinde 0,5–1 g/kg IV
  - Hipertonik salin (%7,5): 5–10 dakika üzerinde 4 mL/kg IV
Hepatik ensefalopati klinik belirtileri olan hastalar için ek tedaviler protein kısıtlı diyet, ılık su ve/veya laktuloz ile temizleme lavmanları, oral laktuloz tedavisi ve antimikrobiyal tedaviyi içerebilir.

Koagülopatiler/Kanama

Kanayan hastalarda klinik belirtiler gerektiği gibi ele alınmalıdır:
- Gastrik ülserasyon asit azaltıcı tedavi (H,,2,, bloker, proton pompa inhibitörü, prostaglandin analoğu) ile tedavi edilmelidir.
- Aktif kanama belirtileri olan koagülopatik hastalar taze dondurulmuş plazma veya taze tam kan ve subkutan vitamin K ile tedavi edilmelidir.
- Anemi geliştiren hastalar packed RBC veya taze tam kan transfüzyonu gerektirebilir.

Hipoglisemi

Hipoglisemi geliştiren hastalarda normoglisemiyi sürdürmek üzere ayarlanmış dekstroz suplementasyonuna başlanmalıdır.

Bakım Spektrumu

Bakım Spektrumu hakkında daha fazla bilgiyi [burada](https://help.standards.vet/en/articles/10572835-what-is-the-spectrum-of-care-in-clinical-monographs "https://help.standards.vet/en/articles/10572835-what-is-the-spectrum-of-care-in-clinical-monographs") okuyun.
Mümkünse karaciğer enzim aktivitelerini, renal değerleri, packed cell volume ve MetHb düzeylerini değerlendirmek için bazal kan çalışmaları yapılmalıdır. Methemoglobinemiyi gösteren çikolata veya kahverengi renklenme için kanın makroskopik görünümü de değerlendirilmelidir.
NAC tedavi için esastır ve antidot olarak mümkün olan en kısa sürede uygulanmalıdır.
- Hospitalizasyon mümkün değilse IV kateter yerleştirilmeli ve ilk 1–2 NAC dozu uygulanmalıdır (140 mg/kg IV, ardından her 6 saatte bir 70 mg/kg IV).
  - Şiddetli olgularda veya hospitalize edilemeyen hastalarda başlangıç yükleme dozu olarak 280 mg/kg IV uygulanabilir.
- IV uygulamayı takiben NAC, 7 tedavi için her 6 saatte bir 70 mg/kg PO uygulanabilir.
Oral karaciğer suplementi gerekiyorsa SAMe ile silibin–fosfatidilkolin kompleksi etiket dozunda oral uygulanabilir; ancak etkinlik hakkında klinik deneysel çalışma yoktur.

Hasta Sahibi Eğitimi ve Ev Bakımı

Erken tanıma ve hemen agresif bakım, asetaminofen toksisitesi ile ilişkili yaşamı tehdit eden komplikasyonlardan kaçınmak için kritiktir.
Danışanlar petlere herhangi bir reçetesiz ağrı ilacı uygulamanın tehlikeleri konusunda eğitilmelidir.
- Kediler için güvenli reçetesiz ağrı ilacı yoktur.
Asetaminofen petlerin erişemeyeceği bir yerde tutulmalı ve tüm şişe kapakları sıkıca kapatılmalıdır.

Klinik İzlem ve Monitorizasyon

İzlem Süresi

Asetaminofen maruziyetinden karaciğer hasarı geliştiren hastalarda tedaviye yanıtı sağlamak için kan çalışmaları başlangıç tedaviden 24 ve 48 saat sonra yeniden kontrol edilmelidir.
- Bundan sonra karaciğer değerleri, eritrosit sayısı ve Heinz cisimciklerinin varlığı normalize olana kadar haftalık veya iki haftada bir değerlendirilmelidir.
- Tedavi süresi yutulan asetaminofen dozuna ve ilişkili klinik belirtilere bağlıdır. Karaciğer enzimlerinin normalleşmesine kadar uzamış tedavi gerekebilir.
Anemi veya methemoglobinemi ile prezentasyon yapan hastalarda packed cell volume taburculuktan sonraki 48 saat içinde yeniden kontrol edilmelidir.
- Metilen mavisi alan kedilerde hemoliz ve Heinz cisimcikleri kanıtı için packed cell volume ve kan yayması uygulamadan 3–4 gün sonra yeniden kontrol edilmelidir.
Uzun dönem izlemin süresi ve sıklığı büyük ölçüde klinik iyileşme hızına ve biyokimyasal parametre iyileşmesine bağlıdır.

Monitorizasyon Önerileri

Hastaneden taburculuk büyük ölçüde klinik iyileşme ve laboratuvar değerlerindeki trendlere bağlıdır.
- Taburculuk anında hasta rahat soluyor olmalı, kardiyovasküler stabiliteye sahip olmalı ve ideal olarak yiyor olmalıdır.
- Eritrosit sayısı stabil ve karaciğer enzimleri iyileşiyor olmalıdır.
Sahipler kusma, letarji, ikterus ve iştahsızlık dahil karaciğer hastalığı belirtilerini izlemelidir.
Sahipler ayrıca solunum güçlüğü, kusma, letarji, ikterus, çamurlu/kahverengi mukoz membranlar ve hipersalivasyon dahil progresif intoksikasyon veya yeniden maruziyet belirtilerini de izlemelidir.

Prognoz ve Komplikasyonlar

Prognoz

Asetaminofen toksisitesi için prognoz temkinlidir.
Yutmadan tedaviye kadar geçen süre, morbidite ve sağkalımı belirleyen en önemli faktördür.
Şiddetli methemoglobinemi veya hepatik hasar belirtileri olan hastalarda prognoz temkinli–kötüdür.
Kedilerde koma kötü prognozu gösterir.

Olası Komplikasyonlar

Morbidite veya mortalite riskini artırabilecek komplikasyonlar, metilen mavisi uygulamasına sekonder daha fazla oksidatif eritrosit hasarı ve karaciğer yetmezliği ile ilişkili olanları içerir.
- Koagülopatiler, hepatik ensefalopati ve sepsis, hepatik nekrozun potansiyel yaşamı tehdit eden komplikasyonlarıdır.
- Yaşamı tehdit eden methemoglobinemi veya destekleyici tedavilere rağmen klinik bozulma nedeniyle ölümün yakın olabileceği olgularda alternatif olarak metilen mavisi düşünülmelidir.

Korunma ve Aşılama

Korunma, özellikle insanların yaygın asetaminofen kullanımını dikkate alarak, asetaminofen maruziyetinin potansiyel tehlikeli etkileri konusunda kamu eğitimini içerir.
Asetaminofen petlerin kolayca erişebileceği bir alana konulmamalı veya saklanmamalıdır.

Klinik Zorluklar

Asetaminofen toksisitesi, özellikle yutma tanık olunmamışsa zorlu bir tanı olabilir.
- Methemoglobinemi için az sayıda ayırıcı vardır; kedilerde yüz veya pati ödemi ve çamurlu/kahverengi mukoz membranlar ayırıcıları daraltmaya yardımcı olabilir.
Hepatik nekrozun çok sayıda nedeni vardır; iyi öykü alma zorunludur.
NAC geniş güvenlik aralığına sahiptir ve hem oral hem enjekte edilebilir formda mevcuttur; bu nedenle şüphelenilen asetaminofen toksisitesi olan herhangi bir hasta hemen NAC ile tedavi edilmelidir.
- NAC’ye ulaşmak zor olabilir; bu durumda alternatif tedavi olarak SAMe/silibin kullanılabilir.
Metilen mavisi kedilerde tartışmalı bir tedavi seçeneğidir. Yazarın görüşüne göre, agresif tedaviye rağmen methemoglobinemi belirtileri kötüleşen bir kedide kullanılmalıdır.
- Uygulama riskleri ve potansiyel yaşamı tehdit eden komplikasyonlar sahiplerle iletişimlendirilmelidir.
- Metilen mavisi ile tedavi edilen hastalar uygulama sırasında ve uygulamadan sonraki 3–4 güne kadar klinik bozulma açısından izlenmelidir.

Asetaminofen Toksisitesi