Önemli Bilgiler
Ana Sayfa»Makaleler»A»Asetaminofen Zehirlenmesi

Asetaminofen Zehirlenmesi

Hastalıklar
6 Kasım 2022 Görüntüleme: 1243

Asetaminofen Zehirlenmesi

Geçmiş & Patofizyoloji
Tanım

  • Asetaminofen, köpeklerde ve kedilerde dar bir güvenlik marjına sahip analjezik ve antipiretik bir ilaçtır.
    • Kedilerde 10 mg/kg kadar düşük bir asetaminofen dozu toksiktir.
    • Köpeklerde 150-200 mg/kg doz toksiktir.
  • Toksikozun en yaygın yolları, evcil hayvan sahipleri tarafından (toksisite potansiyelinden habersiz) uygulama ve uygun olmayan şekilde depolanmış ilaçların kazara yutulmasıdır.
  • Kediler özellikle asetaminofen toksikozuna karşı hassastır.
  • Asetaminofen toksikozunun klinik belirtileri arasında uyuşukluk, iştahsızlık, nefes nefese kalma, kusma, salya akması, siyanoz, sarılık, yüz veya pençe ödemi, nefes darlığı ve ölüm yer alır.

Etiyoloji

  • Asetaminofen (parasetamol), p-aminofenolün opioid olmayan sentetik bir türevidir. Analjezik ve antipiretik aktiviteye sahiptir, ancak anti-inflamatuar veya anti-trombosit etkileri yoktur.
  • Hayvanlarda en yaygın maruz kalma yolu oraldır.
    • Köpeklerde asetaminofen uygulaması için klinik endikasyonlar vardır, ancak asetaminofen herhangi bir dozda kedilerde kontrendikedir.
    • Toksikoz genellikle evcil hayvanlarında ağrı veya ateşi tedavi etmeye çalışan ve toksisite potansiyelinin farkında olmayan sahipler tarafından kasıtlı olarak verilmesinin bir sonucudur.

Patofizyoloji

  • Asetaminofen karaciğerde 3 yolla metabolize edilir:
    • Fenol sülfotransferaz ile bir sülfat bileşiğine konjugasyon
    • Üridin difosfat glukuronosiltransferaz ile bir glukuronid bileşiğine konjugasyon
    • N-asetil-p-benzokinon imin (NAPQI) reaktif ara maddesine dönüştüren sitokrom P450 sistemi tarafından dönüşüm ve oksidasyon
  • Glukuronid ve sülfat konjugasyonları toksik değildir ve glukuronid konjuge etme ve sülfat bağlama yeteneğinin sınırlı olduğu kediler haricinde çoğu türde safra ve idrarla atılır.
  • Asetaminofenin toksik etkilerinden NAPQI oluşumu sorumludur.
    • RBC'lerde üretilen ve glutamik asit, sistein ve glisinden oluşan bir tripeptit olan glutatyon (GSH), NAPQI'yi toksik olmayan metabolitlere dönüştürmekten sorumlu güçlü bir antioksidandır.
      • GSH, kolayca oksitlenebilir bir sülfhidril grubu içerir.
      • GSH, idrarla atılan toksik olmayan metabolitler olan merkapturik asit ve sistein oluşturmak için NAPQI ile reaksiyona girer.
    • Terapötik asetaminofen dozlarında, NAPQI GSH'ye bağlanır ve toksik olmayan metabolitlere dönüştürülür. Toksik dozlarda glukuronid ve sülfat konjugasyonları doymuş hale gelir ve NAPQI üretimi artar. GSH tükenirse, NAPQI toksik olmayan metabolitlere dönüştürülemez ve diğer hepatoselüler proteinlerdeki sistein gruplarına kovalent olarak bağlanarak hücre ölümüne yol açar.
    • NAPQI ayrıca hepatik proteinleri oksitleyerek hepatosellüler hasara neden olur.
    • Kediler daha fazla NAPQI üretebilir, çünkü diğer türlerin aksine, asetaminofeni birleştirmek için gerekli olan glukuronil transferaz enziminin eksikliği nedeniyle glukuronid konjuge etme yetenekleri sınırlıdır
      • Kedilerin ayrıca sınırlı sülfat bağlama kapasitesi vardır, bu da NAPQI. üretimini daha da artırır.
  • p-Aminofenol (PAP), asetaminofenin hepatik mikrozomal karboksilesterazlar tarafından deasilasyonu ile üretilen asetaminofenin ek bir metabolitidir. PAP'ın çoğu, GSH ve N-asetil konjugatları olarak uzaklaştırılır.
    • PAP, oksihemoglobin ile birlikte oksitlenerek methemoglobin (MetHb) ve oksitlenmiş bir PAP ara maddesini oluşturur. Bu ara madde, GSH tarafından indirgenir ve MetHb, methemoglobin redüktaz tarafından indirgenir.
      • Köpekler ve kediler, diğer türlere kıyasla daha düşük MetHb redüktaz seviyelerine sahiptir ve bu da onları asetaminofen ile ilişkili artan RBC oksidatif toksisitesine yatkın hale getirir.
    • MetHb redüktaz ve GSH tükendiğinde methemoglobinemi bunaltıcı hale gelir.
    • PAP, NAPQI'ye kıyasla RBC oksidatif hasarında daha önemli bir rol oynar.
      • NAPQI oluşturmak için gerekli enzimler RBC'lerde mevcut değildir.
      • Dolaşımdaki herhangi bir NAPQI, ya proteine ​​bağlıdır ya da inaktiftir.
  • MetHb üretildikten sonra, RBC'lerde Heinz cisimleri oluşmaya başlar ve sonunda hemolizi tetikler.
  • Kedilerin MetHb ve Heinz vücut anemisi geliştireceği ve köpeklerin karaciğer hasarı geliştireceği nispeten tahmin edilebilir olsa da, hastalar arasında önemli farklılıklar vardır ve her iki türde de her ikisi de olabilir.

Etkilenen Sistemler ve Yapılar

  • Karaciğer
    • Hepatik nekroz köpeklerde daha sık görülür.
      • Mekanizma tam olarak anlaşılamamıştır ancak mitokondriyal hasar, oksidatif stres, artan sitozolik kalsiyum ve/veya lökositleri içerir.
      • Sentrilobüler nekroz, asetaminofen toksikozu ile görülen hepatik nekrozun en yaygın şeklidir.
    • Köpeklerde, karaciğer hasarı tipik olarak yuttuktan sonraki 24 ila 36 saat içinde gözlenir.
  • RBC'ler
    • Methemoglobinemi, RBC'lere karşı oksidatif stresin ilk belirtisidir.
      • Glutatyon, RBC'lerde onları oksidatif strese karşı koruyan bir antioksidandır. Glutatyon depoları tükendiğinde, RBC'ler NAPQI ve PAP'ın oksitleyici etkilerinden korunmaz.
      • Glutatyon yokluğunda, hemoglobindeki demir, demirden (Fe2+) ferrik bir duruma (Fe3+) oksitlenir ve oksijen taşıyamayan ve doku hipoksisine yol açan methemoglobin üretir.
    • Kediler, köpeklerdeki 4 reaktif sülfa hidroksil grubuna kıyasla 8 reaktif sülfa hidroksil grubunun varlığından dolayı methemoglobinemiye daha duyarlıdır.
    • Methemoglobin, hasarlı hemoglobinin çökelmesinden Heinz cisimciklerinin oluşumuna yol açar. Heinz cisimleri, artan RBC kırılganlığına neden olur, hemolizi tetikler ve anemiye yol açar.
  • Böbrekler
    • Proksimal tübüler nekroz ile karakterize nefrotoksisite, yüksek (ancak bildirilmemiş) dozlarda tanımlanmıştır.

Epidemiyoloji

  • Kediler, glukuronil transferaz eksikliği ve hemoglobin yapısı nedeniyle köpeklere göre toksikoza daha duyarlıdır.
  • Kasıtlı uygulama, hem köpeklerde hem de kedilerde yanlışlıkla yutulmasından daha sık görülür.
  • İnsidans, prevalans veya coğrafi dağılıma ilişkin veriler mevcut değildir.

Genetik Etkiler

  • Asetaminofen toksikozuna genetik yatkınlık bildirilmemiştir.

Risk Faktörleri

  • Risk faktörleri, alınan dozu ve maruz kalan türleri yansıtır.
    • Kediler, metabolizmalarındaki farklılık nedeniyle köpeklere göre toksikoza daha duyarlıdır.

Yaygın Komorbid Durumlar

  • Asetaminofen formülasyonları, NSAID'ler (örn., ibuprofen, naproksen), kodein fosfat ve difenhidramin gibi diğer toksik ve toksik olmayan ilaçları içerebilir.
    • Veteriner hekimlikte yaygın bir tedavi olan difenhidramin uygulanırken bu özellikle önemlidir.
  • Herhangi bir komorbidite bildirilmemiştir.

Türler ve Tarihçe

Klinik Geçmiş

  • Sahipler, şüpheli ağrı, rahatsızlık veya ateşi tedavi etmek için evcil hayvanlarına asetaminofen verebilir.
  • Köpeklerde, terapötik dozlarda asetaminofen bir veteriner tarafından uygun şekilde uygulanabilir, ancak sahipleri ilk dozun etkisiz olduğunu düşünürlerse ekstra dozlar verebilirler.
  • Sahipler genellikle çamurlu/kahverengi mukoza zarları (methemoglobinemiye işaret eder), depresyon, kusma, hipersalivasyon ve nefes almada zorluk bildirirler. Özellikle kedilerde yüz veya pati ödemi de görülebilir.
    • Methemoglobinemi, birkaç (nadir de olsa) toksisiteye özgüdür ve asetaminofen maruziyetini belirlemede kritik bir ipucu olarak hizmet edebilir.
  • Kedilerde, genişlemiş öğrenciler veya nöbetler de fark edilebilir.
  • Köpeklerde sıklıkla kusma, uyuşukluk, iştahsızlık, sarılık ve takipne görülür.
  • Sahipler, herhangi bir yutmaya tanık olmadığını bildirebilirler.

Klinik Sunum

  • Asetaminofen toksikozunun klinik belirtileri methemoglobinemi ve hepatoksisite ile ilişkilidir.
  • Kediler tipik olarak yuttuktan sonraki saatler içinde toksikoz geliştirir.
    • Methemoglobinemi, karakteristik çamurlu/kahverengi mukoza zarlarına neden olur ve genellikle taşikardi, takipne, halsizlik ve uyuşukluk eşlik eder.
      • Hematüri ve hemoglobinüri, methemoglobineminin ilk belirtileri olabilir.
    • Yüz, boyun ve uzuvlarda ödem, alımdan 12 ila 48 saat sonra ortaya çıkabilir.
    • Hipersalivasyon, hiperestezi, konvülsiyonlar, konjonktival ödem ve dilate yanıt vermeyen öğrenciler bildirilmiştir, ancak bunlar nadirdir.
    • Koma kötü bir prognozu gösterir.
    • Kedilerde hepatik nekroz nadirdir.
  • Köpeklerde methemoglobinemi ve hepatik nekroz oluşabilir.
    • Köpeklerde karaciğer hasarı tipik olarak alımdan 24 ila 36 saat sonra karın ağrısı, uyuşukluk, kusma, depresyon ve sarılık olarak kendini gösterir.

Fiziksel Muayene Bulguları

  • Kedilerde fizik muayene şunları ortaya çıkarabilir:
    • Depresyon
    • Güçsüzlük
    • Takipne
    • Nefes darlığı
    • Siyanoz (çamurlu mukoza zarlarının gösterdiği gibi)
    • Salya akıtma
    • Yüz ve/veya pençe ödemi
    • Hematüri
    • Hemoglobinüri
  • Köpeklerde fizik muayene şunları ortaya çıkarabilir:
    • Sarılık
    • Karın palpasyonunda ağrı
    • Güçsüzlük
    • Ataksi
    • Siyanoz (çamurlu mukoza zarlarının gösterdiği gibi)
    • Zihinsel olarak değişmiş durum (örneğin, donuk, şaşkın, sersemlemiş, komada)
    • Nöbetler
  • Hepatik nekrozlu köpeklerde hepatik ensefalopati ve koagülopatiler gelişebilir.
    • Bazı hastalarda tüketim koagülopatisi (trombositopeni) veya trombopatiye bağlı peteşi veya ekimoz bulguları olabilir.

Teşhis

Ayırıcı Teşhisler

  • Methemoglobinemiye neden olabilen diğer toksik maddeler arasında şunlar bulunur:
    • Topikal benzokain ürünleri
    • Fenazopiridin (idrar yolu analjezik)
    • Nitritler, nitratlar
    • Kloratlar
    • Naftalin
    • Kokarca misk
    • Hidroksikarbamid
    • Anilin (boyalarda kullanılan kimyasal ara madde)
  • Akut karaciğer yetmezliğine neden olabilen diğer toksik maddeler şunlardır:
    • Karprofen
    • Fenobarbital
    • Mantarlar (Amanita spp)
    • Mavi-yeşil algler
    • Ütü
    • Bakır
    • Sago palmiyesi veya sikad palmiyesi
    • Aflatoksinler
    • Karbon tetraklorür
    • A vitamini
    • Fenolikler
    • Ksilitol
    • Benzimidazol antelmintikleri
  • Akut böbrek yetmezliğine neden olabilen diğer toksik maddeler şunlardır:
    • İbuprofen ve diğer NSAID'ler
    • EtilenGlikol
    • Zambaklar (kedilerde)
    • Kolekalsiferol
    • Çinko
    • Kalsipotrien

Teşhis Yöntemleri ve Prosedürleri

  • Tanı genellikle maruz kalma öyküsüne ve ilişkili klinik belirtilerin gelişimine dayanır.
    • Asetaminofenin yarı ömrü kedilerde 5 saat ve köpeklerde 1.1 saattir. Bununla birlikte, karaciğerin sülfat ve glukuronid konjugasyon sistemlerini boğdukları ve glutatyon depolarını tükettikleri ve metabolize edilmemiş asetaminofen birikimine yol açtıkları için yarı ömür daha yüksek dozlarla uzar.
  • Maruziyeti doğrulamak için insan hastaneleri aracılığıyla asetaminofen plazma seviyelerinin kalitatif ölçümü mevcut olabilir.
    • İnsanlarda, toksik bir asetaminofen dozunun yutulması, maruziyetten yaklaşık 4 saat sonra doruk plazma seviyelerine yol açacaktır.
    • İdrardaki asetaminofen seviyeleri de ölçülebilir, ancak veterinerlik tıbbında veriler sınırlıdır.

Klinik Patoloji

  • Asetaminofen toksikoz tanısını desteklemek ve tedaviyi yönlendirmek için gereken bilgilerin çoğu, kan örneklemesi yoluyla elde edilebilir.
    • Bariz görünüm:
      • Methemoglobinemi kahverengi renk/çamurlu bir görünüm ile sonuçlanır.
      • Beyaz filtre kağıdı üzerine bir damla normal kanın yanına hastanın kanından (çikolata kahvesi) bir damla koymak, iki renk arasında keskin bir kontrast gösterecek ve methemoglobinemi tanısını destekleyecektir.
    • MetHb seviyeleri:
      • MetHb'nin miktar tayini, CO-oksimetre yoluyla doğrudan ölçüm veya bazı referans laboratuvarlarında mevcut olan kan testi gerektirir.
      • Bir CO-oksimetre, varsa, hemoglobin içeriği, oksijen doygunluğu ve karboksihemoglobin yüzdesine ek olarak venöz MetHb yüzdesini ölçebilir.
    • Sitoloji:
      • Heinz cisimcikleri, hayalet hücreler ve eksantrositler için periferik kan yaymasının incelenmesi, oksidatif RBC hasarının varlığının belirlenmesine yardımcı olabilir.
      • Feline Heinz cisimleri, RBC'ler içinde soluk kapanımlar veya hücre yüzeyinden çıkıntılar olarak görünebilir.
      • Köpek Heinz gövdeleri küçük ve hücrenin her tarafına dağılmış görünür.
        • İnklüzyonların koyu görünümünü RBC'nin daha açık arka planına karşı görselleştirmek için özel leke (yeni metilen mavisi) gerekli olabilir.
      • Heinz cisimlerini içeren hayalet hücreler, RBC zarı içinde kırmızı kapanımlar olarak görünür.
      • Eksantrositler, hücre içindeki zar proteinlerinin çapraz bağlanmasıyla yer değiştirmesi nedeniyle hemoglobinin hücrenin bir tarafına kaydırılmış hücrelerdir.
    • Paketlenmiş hücre hacmi ve toplam protein, hemolize (oksidatif RBC hasarı) veya kanamaya (karaciğer yetmezliğine ikincil koagülopati) ikincil anemiyi değerlendirmek için ölçülmelidir.
    • Anemi ve rejenerasyon kanıtlarını değerlendirmek için tam kan sayımı ve periferik kan yayması yapılmalıdır. Trombosit sayısı, karaciğer fonksiyon bozukluğu veya kanama durumunda da yardımcı olabilir.
    • Toksikoz veya hipoksiye sekonder disfonksiyon taraması için tüm hastalarda serum kimyası profili yapılmalıdır.
      • Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda protrombin zamanı (PT)/kısmi tromboplastin zamanı (PTT) ve tromboelastografi (TEG) dahil olmak üzere pıhtılaşma testi de yapılmalıdır.
        • TEG, ilk fibrin çapraz bağlanmasına kadar geçen süreyi, pıhtı oluşum hızını ve pıhtı oluşturan pıhtılaşmanın viskoelastik özelliklerini değerlendiren bir viskoelastik testtir. TEG, çeşitli acil ve özel bakım tesislerinde mevcuttur.
      • Hastalarda karaciğer fonksiyon bozukluğu nedeniyle hipoglisemi gelişebilir; bu nedenle kan şekeri izlenmeli ve gerekirse glikoz takviyesi yapılmalıdır.
      • Hastanın klinik durumuna ve laboratuvar değerlerindeki eğilimlere bağlı olarak, ilgili klinisyenin takdirine bağlı olarak günlük veya daha sık tekrar kan çalışması yapılmalıdır (bkz. Klinik Takip ve İzleme).
  • Akut böbrek hasarı veya prerenal azotemiyi değerlendirmek için idrar tahlili yapılabilir.
    • İdrar özgül ağırlığı ve proteinüri, bilirubinüri ve alçıların varlığı da değerlendirilmelidir.

Doygunluk Boşluğu

  • MetHb yüzdesi %30'u aşarsa, gerçek oksijen içeriğinden bağımsız olarak nabız oksimetre okuması ≈ %85'te plato olur. Bu nedenle nabız oksimetresi güvenilir bir hipoksemi ölçüsü değildir.
  • Nabız oksimetre okumasını arteriyel kan gazı satürasyonu (SaO2; satürasyon boşluğu) ile karşılaştırmak methemoglobinemiyi teşhis etmede yardımcı olabilir. Satürasyon boşluğu %5'ten fazlaysa methemoglobinemiden şüphelenilmelidir.
    • Karbon monoksit toksikozunda görüldüğü gibi karboksihemoglobinemi de bu boşluğa neden olabilir; asetaminofen toksikozunun klinik öyküsü ve diğer destekleyici belirtilerinin gelişimi zorunlu ayırıcı unsurlardır.

Ölüm Sonrası Bulgular

  • Köpeklerde karaciğer, sentrilobüler nekroz, tıkanıklık, hidropik dejenerasyon ve biliyer staz sergiler. Tübüler döküntüler, renal konjesyon ve nefroz da görülebilir.
  • Kedilerde sentrilobüler nekroz olağandışıdır; bununla birlikte perikolanjit, mononükleer hücre infiltratları, biliyer staz ve orta derecede safra kanalı proliferasyonu ile birlikte periferik hepatik dejenerasyon meydana gelebilir.
    • Kedilerde böbrek lezyonları nadirdir.

Tedavi

  • Başlangıçta tedavinin temel amacı, dispne veya hipoksemi durumunda kardiyovasküler stabilizasyon ve oksijen desteğidir.
  • Tedavinin genel hedefleri, glutatyonun yenilenmesi, methemoglobinin tekrar hemoglobine dönüştürülmesi ve karaciğer hasarının tedavisidir.

Göz Önünde Bulundurulması Gerekenler

  • Aşağıda sıralanan yardımcı tedavilerin birçoğunun elde edilmesi zordur ve kolaylıkla temin edilememektedir. Bu nedenle, bu tedavileri başlatma kararı, klinisyen değerlendirmesine ve beklenen veya mevcut toksikoz belirtilerinin ciddiyetine dayanmalıdır.
  • Metilen mavisi kullanımı tartışmalı ve kedilerde sıklıkla kontrendike olmasına rağmen, yaşamı tehdit eden asetaminofen toksikozları için düşünülmelidir.
    • Yazar, yaşamı tehdit eden asetaminofen toksikozu belirtileri olan bir kedide metilen mavisi kullanmış ve kedi hayatta kalmıştır.
    • Tedaviden sonra methemoglobin seviyeleri ve PCV seviyeleri izlenmelidir.
  • Kan transfüzyonları genellikle normal PCY'ye sahip ancak methemoglobinemiye bağlı oksijen taşıma kapasitesinin azalması nedeniyle hipoksemi ve hipoksi belirtileri gösteren hastalarda uygulanır.
  • Tedavinin uzunluğu ve ek tedavi kullanma kararı alınan doza, klinik belirtilerin ciddiyetine ve ilk tedaviye verilen cevaba bağlıdır.

Dekontaminasyon

  • Maruziyet yakın zamanda olduysa (2-4 saat içinde) kusma düşünülebilir, ancak solunum sıkıntısı belirtileri, CNS stimülasyonu, şiddetli ajitasyon ve/veya şiddetli depresyon belirtileri olan veya yanıt vermeyen hastalarda asla indüklenmemelidir.
    • Köpekler
      • Apomorfin: 0.03 mg/kg IV
      • Ropinirol: Vücut ağırlığına bağlı olarak 1-8 damla OS veya OD (yani, 3.75 mg/m2)
    • Kediler
      • Deksmedetomidin: 7-10 µg/kg IM
      • Ksilazin: 0.44 mg/kg IM
      • Hidromorfon: 0.1 mg/kg SC
  • Gastrik lavajın kusmadan daha az etkili olduğu kabul edilir, ancak kusma kontrendike ise düşünülebilir.
  • Aktif kömür ile sorbitol (1-3 g/kg) uygulanmalı ve aktif kömür (sorbitol olmadan) her 8 ila 12 saatte bir tekrarlanmalıdır.
    • Aktif kömür, enterohepatik devridaim geçiren asetaminofeni adsorbe eder.
    • Aktif kömür aynı zamanda NAC'yi de adsorbe ettiği için aktif kömür ve N-asetilsistein (NAC) uygulaması arasında 2 ila 3 saatlik bir gecikme önerilir.
    • Aktif kömür sadece zihinsel olarak değişmemiş hastalarda düşünülmelidir.
      • Hasta entübe ise nazogastrik veya orogastrik tüp yerleştirilebilir ve bu tüpten aktif kömür uygulanabilir.
    • Hipernatremi, çoklu doz aktif kömür uygulanan hastalarda ve aktif kömür uygulamasından önce önceden hipernatremisi olan hastalarda bir risktir.
  • Diürez ve diyalizin asetaminofenin ortadan kaldırılmasına yardımcı olduğu gösterilmemiştir.
  • Yazarın bildiği kadarıyla, intralipid tedavisinin etkili bir dekontaminasyon seçeneği olduğuna dair bir kanıt yoktur.

Glutatyon Yenileme

  • N-asetilsistein (NAC), asetaminofen toksikozu için tercih edilen tedavi olarak kabul edilir.
    • NAC, toksik metabolit NAPQI'nin toksik olmayan metabolit sisteine ​​dönüşümünü teşvik ederek endojen glutatyon seviyelerini arttırır. Bu, asetaminofenin reaktif metabolitleri ile konjugasyon için alternatif bir substrat sağlayarak karaciğer hasarı ve methemoglobinemi boyutunu en aza indirir.
    • NAC ayrıca sülfat konjugatı olarak atılan asetaminofenin fraksiyonunu da arttırır.
    • NAC ile tedavi edilen kedilerde asetaminofenin yarı ömrü yaklaşık %50 azalır.
    • NAC, alımdan sonraki 12 saat içinde uygulandığında en etkilidir, ancak alımdan 36 ila 80 saat sonra uygulanabilir.
  • Uygulama protokolü: Başlangıç ​​dozu 140 mg/kg IV (ciddi toksikozlar için 280 mg/kg IV veya PO), ardından 7 ek tedavi için 70 mg/kg IV (tercih edilen) veya PO
    • Hasta GI hastalığı belirtileri gösteriyorsa (örneğin kusma) oral tolerans sınırlı olabilir.
      • Oral NAC bulantı ve kusmaya neden olabilir.
    • Uygulamadan kaynaklanan olumsuz etkileri önlemek için %5 NAC'nin yavaş IV infüzyonu 30 ila 60 dakika arasında verilmelidir.
      • %10 veya %20 NAC solüsyonunu %5 dekstroz veya yarı kuvvetli salin ile seyreltin.
      • Hızlı uygulanırsa hipotansiyon ve bronkospazm, perivasküler sızıntı varsa flebit oluşabilir.
      • NAC'nin IV kullanımı ile aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir, ancak antihistaminiklerin verilmesi genellikle bu belirtilerin tedavisinde etkilidir.
      • IV kullanım için etiketlenmemiş NAC, 0,2 µm bakteriyostatik filtre kullanılarak IV uygulanabilir.

Yardımcı Tedavi

  • Askorbik asit (C vitamini), methemoglobinin tekrar hemoglobine indirgenmesi için faydalı olabilir; bununla birlikte, etkinlik şüphelidir ve GI rahatsızlığına neden olabilir.
    • Askorbik asit: Her 6 saatte bir 30 mg/kg PO veya IV
  • Bir histamin H2-reseptör antagonisti olan simetidin, sitokrom P450 oksidatif sistemini inhibe ederek NAPQI oluşumunu azaltır ve köpeklerde karaciğer hasarını önler.
    • Simetidin kullanımı kedilerde tartışmalıdır, çünkü methemoglobinemiyi kötüleştirebilir ve daha toksik asetaminofen metabolitlerinin üretilmesine neden olabilir; bu nedenle kedilerde kullanım, klinik yargıya ve klinik belirtilerin ciddiyetine dayanmalıdır.
    • NAC ve askorbik asit ile kombinasyon halinde simetidinin, asetaminofen kaynaklı hepatotoksisiteyi önlemede tek başına herhangi bir ajandan daha etkili olduğu gösterilmiştir.
    • Simetidin: Her 6 ila 8 saatte bir 5-10 mg/kg IV, IM veya PO
  • S-adenosil-metionin (SAMe)/silibin, hepatositler için temel bir metabolit, bir antioksidan ve bir hepatoprotektif olarak görev yapar ve RBC'lerin ozmotik kırılganlığını azaltır. Akut veya kronik hepatotoksisite için ek bir tedavi olarak önerilmiştir.
    • SAMe/silybin: NAC uygulamasını takiben köpeklerde ve kedilerde 1 ila 3 ay boyunca 24 saatte bir 18 mg/kg PO
    • NAC mevcut değilse, metiyonin, 24 saat boyunca her 6 ila 8 saatte bir 70 mg/kg PO'da alternatif olarak tek başına uygulanabilir.
  • Bitki krallığında yaygın olan antioksidanlar olan biyoflavonoidler, NADPH redüktaz yolunun aktivitesini arttırır. Bu yol, fizyolojik MetHb sistemi yerine redüksiyon için substrat olarak flavinleri kullanır.
    • Biyoflavonoidlerin Heinz cisimlerinin sayısını azalttığı gösterilmiştir, ancak MetHb miktarını azalttığı gösterilmemiştir.
    • Biyoflavanol, süperoksit dismutaz ve diğer bileşenleri içeren bir biyoflavonoid antioksidan ürünü ticari olarak mevcuttur.
      • Doz: 10 mg/kedi/gün, üreticinin tavsiyelerine göre
  • Metilen mavisi, NADPH dehidrojenaz kullanımı yoluyla MetHb'nin azalma oranını arttırır.
    • Metilen mavisi, özellikle kedilerde RBC'lerde oksidatif hasara neden olur ve orijinal oksidatif hasarın neden olduğu Heinz vücut anemisini güçlendirebilir.
      • Etki, uygulamadan birkaç gün sonra ertelenebilir; bu nedenle, paketlenmiş hücre hacmi ve yayma, uygulamadan 3 ila 4 gün sonra kontrol edilmelidir.
      • Bu etki meydana gelirse, klinik belirtilerin ciddiyetine bağlı olarak hastada eritrosit transfüzyonu ve oksijen tedavisi gerekebilir.
    • Kedilerde metilen mavisi kullanımı çok tartışmalıdır ve klinik belirtilerin ciddiyetinin uygulama riskini garanti ettiği hastalarla sınırlandırılmalıdır.
      • Metilen mavisi: 1 mg/kg IV, 15 dakikada bir %1'lik çözelti olarak uygulanır.
        • Hayati parametrelerdeki iyileşme, uygulamadan sonraki 30 dakika içinde not edilmelidir.
  • Heinz vücut üretimine sekonder şiddetli hemolitik anemisi olan hastalarda kan transfüzyonu gerekli olabilir.
    • Transfüzyon kılavuzları veya “transfüzyon tetikleyicileri”, diğer anemi formları olan hastalarla aynı değildir; methemoglobinemi varlığında, paketlenmiş hücre hacmi, oksijen taşıma kapasitesinin bir temsili değildir. Bu nedenle, transfüzyon kararı, hipoksemi ve doku hipoksisinin diğer klinik ve biyokimyasal ölçümlerine (örn., laktat ve perfüzyon parametreleri) dayanmalıdır.
  • Oksijen tedavisi, IV sıvı tedavisi ve bulantı önleyici ilaçlar
    • Hastanede yatış sırasında doku perfüzyonunu ve oksijenasyonu iyileştirmek için oksijen ve izotonik kristaloidler sıklıkla sağlanır.
    • Kusmayı/bulantıyı önlemek için profilaktik olarak maropitant (24 saatte bir 1 mg/kg IV veya SC) veya ondansetron (her 8-12 saatte bir 0,5 mg/kg IV veya SC) uygulanmalıdır.

Karaciğer Yetmezliği

  • Bir hasta şunları gösterdiğinde karaciğer yetmezliği teşhisi konur:
    • Serum kimyası profilinde karaciğer fonksiyon parametrelerindeki değişiklikler
    • Hepatik ensefalopati belirtileri
    • Koagülopatinin olası kanıtı
    • Sarılık, mental durum değişikliği (donuk, obtuned, komada), peteşi ve ekimoz gibi uyumlu fizik muayene bulguları
  • Karaciğer yetmezliğinin tedavisi, karaciğer yetmezliğinin komplikasyonlarına (yani hepatik ensefalopati ve koagülopati) ve destekleyici bakıma yöneliktir.

Hepatik Ensefalopati

  • Nöbetler
    • Generalize veya fokal nöbetleri olan veya gelişen hastalar hemen antikonvülsan tedavi ile tedavi edilmelidir.
      • Levetirasetam: Bir kez 30-60 mg/kg IV, ardından her 8 saatte bir 20 mg/kg IV, VEYA
      • Fenobarbital: 16 mg/kg IV, 12 ila 24 saatte 4 doza bölünmüş
      • Benzodiazepinlerden kaçının çünkü karaciğerde metabolize olurlar ve yarı ömürleri uzayarak derin sedasyona neden olabilir.
    • Hava yolunu aspirasyondan korumak için öğürme refleksini kaybeden hastalar entübe edilmelidir.
    • Serebral ödemden şüpheleniliyorsa, mannitol veya hipertonik salin ile tedaviye hemen başlanmalıdır.
      • Mannitol: 20 ila 30 dakika boyunca 0,5-1 g/kg IV
      • Hipertonik salin (%7.5): 5 ila 10 dakika boyunca 4 mL/kg IV
  • Klinik hepatik ensefalopati belirtileri olan hastalar için ek tedaviler, protein kısıtlı bir diyet, ılık su ve/veya laktuloz ile lavman temizleme, oral laktuloz tedavisi ve antimikrobiyal tedaviyi içerebilir.

Koagülopatiler/Kanama

  • Gerektiğinde kanama hastalarında klinik belirtiler ele alınmalıdır:
    • Mide ülseri asit azaltıcı tedavi (H2 bloker, proton pompa inhibitörü, prostaglandin analoğu) ile tedavi edilmelidir.
    • Aktif kanama belirtileri olan koagülopatili hastalar, taze donmuş plazma veya taze tam kan ve subkutan K vitamini ile tedavi edilmelidir.
    • Anemi gelişen hastalar, paketlenmiş RBC'lerin veya taze tam kanın transfüzyonunu gerektirebilir.

Hipoglisemi

  • Hipoglisemi gelişen hastalar, normoglisemiyi sürdürmek için ayarlanmış dekstroz takviyesine başlanmalıdır.

Optimal Bakım Reddedildiğinde Öneriler

  • Mümkünse karaciğer enzim aktivitelerini, böbrek değerlerini, PCV ve MetHb seviyelerini değerlendirmek için temel kan çalışması yapılmalıdır. Kanın kaba görünümü, methemoglobinemiye işaret eden çikolata veya kahverengi renklenme açısından da değerlendirilmelidir.
  • NAC tedavi için esastır ve mümkün olan en kısa sürede panzehir olarak uygulanmalıdır.
    • Hastaneye yatış mümkün değilse, bir IV kateter yerleştirilmeli ve ilk 1-2 doz NAC uygulanmalıdır (140 mg/kg IV, ardından her 6 saatte bir 70 mg/kg IV).
      • Ağır vakalarda veya hastaneye yatırılamayacak hastalarda başlangıç ​​yükleme dozu olarak 280 mg/kg IV uygulanabilir.
    • IV uygulamayı takiben, NAC 7 tedavi için her 6 saatte bir 70 mg/kg PO'da uygulanabilir.
  • Silybin-fosfatidilkolin kompleksi ile SAMe, oral karaciğer takviyesine ihtiyaç duyulursa, etiket dozda oral olarak uygulanabilir; bununla birlikte, etkililiğe ilişkin klinik deneysel çalışmalar yoktur.

Hasta Sahibi Eğitimi ve Evde Bakım

  • Asetaminofen toksikozu ile ilişkili hayatı tehdit eden komplikasyonları önlemek için erken teşhis ve acil agresif bakım çok önemlidir.
  • Hasta Sahipleri, evcil hayvanlara reçetesiz satılan herhangi bir ağrı kesici ilaç vermenin tehlikeleri konusunda eğitilmelidir.
    • Reçetesiz satılan ağrı kesiciler kediler için güvenli değildir.
  • Asetaminofen evcil hayvanların erişemeyeceği bir yerde tutulmalı ve tüm şişe kapakları sabitlenmelidir.

Klinik Takip ve İzleme

Takip Süresi

  • Asetaminofen maruziyeti nedeniyle karaciğer hasarı gelişen hastalarda, tedaviye yanıt verilmesini sağlamak için ilk tedaviden 24 ve 48 saat sonra kan çalışması tekrar kontrol edilmelidir.
    • Daha sonra karaciğer değerleri, RBC sayısı ve Heinz cisimciklerinin varlığı normale dönene kadar haftada bir veya iki haftada bir değerlendirilmelidir.
    • Tedavi süresi, alınan asetaminofen dozuna ve ilişkili klinik belirtilere bağlıdır. Karaciğer enzimlerinin normalleşmesine kadar uzun süreli tedavi gerekebilir.
  • Anemi veya methemoglobinemi ile başvuran hastalar için, paketlenmiş hücre hacmi taburcu olduktan sonraki 48 saat içinde tekrar kontrol edilmelidir.
    • Metilen mavisi alan kediler için, paketlenmiş hücre hacmi ve kan yayması, uygulamadan 3 ila 4 gün sonra hemoliz ve Heinz cisimcikleri açısından yeniden kontrol edilmelidir.
  • Uzun süreli takibin süresi ve sıklığı, büyük ölçüde klinik iyileşme hızına ve biyokimyasal parametre iyileştirmesine bağlıdır.

İzleme Önerileri

  • Hastaneden taburcu olma büyük ölçüde klinik iyileşmeye ve trend olan laboratuvar değerlerine bağlıdır.
    • Hasta rahat nefes alıyor olmalı, kardiyovasküler stabiliteye sahip olmalı ve ideal olarak taburcu olurken yemek yiyor olmalıdır.
    • RBC sayısı stabil olmalı ve karaciğer enzimleri gelişmelidir.
  • Sahipler, kusma, uyuşukluk, sarılık ve iştahsızlık dahil olmak üzere karaciğer hastalığı belirtilerini izlemelidir.
  • Sahipler ayrıca, nefes almada zorluk, kusma, uyuşukluk, sarılık, çamurlu/kahverengi mukoza zarları ve hipersalivasyon dahil olmak üzere ilerleyici zehirlenme veya yeniden maruz kalma belirtilerini izlemelidir.

Prognoz ve Komplikasyonlar

Prognoz

  • Asetaminofen toksikozunun prognozu korunmaktadır.
  • Yutma ile tedaviye kadar geçen süre morbidite ve sağkalımı belirleyen en önemli faktördür.
  • Şiddetli methemoglobinemi veya karaciğer hasarı belirtileri olan hastalar, kötü prognoza karşı korumalıdır.
  • Kedilerde koma kötü bir prognoza işaret eder.

Potansiyel Komplikasyonlar

  • Morbidite veya mortalite riskini artırabilecek komplikasyonlar, metilen mavisi uygulamasına ikincil oksidatif RBC hasarını ve karaciğer yetmezliği ile ilişkili olanları içerir.
    • Koagülopatiler, hepatik ensefalopati ve sepsis, hepatik nekrozun yaşamı tehdit eden potansiyel komplikasyonlarıdır.
    • Destekleyici tedavilere rağmen yaşamı tehdit eden methemoglobinemi veya klinik bozulma nedeniyle ölümün yakın olabileceği durumlarda metilen mavisi bir alternatif olarak düşünülmelidir.

Önlem Alma ve Aşılama

  • Önleme, özellikle insanlar tarafından asetaminofenin yaygın kullanımı göz önüne alındığında, asetaminofen maruziyetinin potansiyel olarak tehlikeli etkilerine ilişkin halk eğitimini içerir.
  • Asetaminofen, evcil hayvanların kolayca erişebileceği bir alana yerleştirilmemeli veya saklanmamalıdır.

Klinik Zorluklar

  • Asetaminofen toksikozu, özellikle yutulması tanık olunmamışsa, zorlu bir tanı olabilir.
    • Methemoglobinemi için birkaç fark vardır; yüz veya pençe ödemi ve çamurlu/kahverengi mukoza zarları kedilerde farklılıkların daralmasına yardımcı olabilir.
  • Hepatik nekrozun sayısız nedeni vardır; iyi öykü alınması zorunludur.
  • NAC geniş bir güvenlik payına sahiptir ve hem oral hem de enjekte edilebilir formda mevcuttur; bu nedenle, asetaminofen toksikozu şüphesi olan herhangi bir hasta hemen NAC ile tedavi edilmelidir.
    • NAC'nin elde edilmesi zor olabilir, bu durumda SAMe/silybin alternatif bir tedavi olarak kullanılabilir.
  • Metilen mavisi kedilerde tartışmalı bir tedavi seçeneğidir. Yazarın görüşüne göre, bir kedi agresif tedaviye rağmen kötüleşen methemoglobinemi belirtileri gösteriyorsa kullanılmalıdır.
    • Uygulama riskleri ve yaşamı tehdit eden olası komplikasyonlar mal sahiplerine iletilmelidir.
    • Metilen mavisi ile tedavi edilen hastalar, uygulama sırasında ve uygulamadan 3 ila 4 gün sonrasına kadar klinik bozulma açısından izlenmelidir.

Son Güncelleme Kasım 2022

Referanslar

  1. Taylor NS, Dhupa N. Acetaminophen toxicity in cats and dogs. Compend Contin Educ Vet. 2000;22(2):160-169. http://www.ebvet.com/forum/viewtopic.php?f=9&t=383. Accessed August 24, 2022.
  2. Aronson LR, Drobatz K. Acetaminophen toxicosis in 17 cats. J Vet Emerg Crit Care. 1996;6(2):65-69.
  3. Anderson BJ. Paracetamol (Acetaminophen): mechanisms of action. Paediatr Anaesth. 2008;18(10):915-921.
  4. McConkey SE, Grant DM, Cribb AE. The role of para-aminophenol in acetaminophen-induced methemoglobinemia in dogs and cats. J Vet Pharmacol Ther. 2009;32(6):585-595.
  5. Rockwood GA, Armstrong KR, Baskin SI. Species comparison of methemoglobin reductase. Exp Biol Med. 2003;228(1):79-83.
  6. Steenbergen V. Acetaminophen and cats: a dangerous combination. Veterinary Technician. 2003:43-45.  https://www.aspcapro.org/sites/default/files/a-vettech_0103.pdf. Accessed August 24, 2022.
  7. Rahilly LJ, Mandell DC. Methemoglobinemia. In: Silverstein DC, Hopper K, eds. Small Animal Critical Care Medicine. 2nd ed. Saunders; 2015:580-585.
  8. Berent AC. Hepatic failure. In: Silverstein DC, Hopper K, eds. Small Animal Critical Care Medicine. 2nd ed. Saunders; 2015:615-621.
  9. Langston C, Eatroff A. Acute kidney injury. In: Silverstein DC, Hopper K, eds. Small Animal Critical Care Medicine. 2nd ed. Saunders; 2015:655-660.
  10. Allen AL. The diagnosis of acetaminophen toxicosis in a cat. Can Vet J. 2003;44(6):509-510.
  11. Zaldivar-Lopez S, Chisnell HK, Couto CG, et al. Blood gas analysis and cooximetry in retired racing Greyhounds. J Vet Emerg Crit Care. 2011;21(1):24-28.
  12. Skold A, Cosco DL, Klein R. Methemoglobinemia: pathogenesis, diagnosis, and management. South Med J. 2011;104(11):757-761.
  13. Suokko M, Saloranta L, Lamminen T, Laine T, Elliott J. Ropinirole eye drops induce vomiting effectively in dogs: a randomised, double-blind, placebo-controlled clinical study. Vet Rec. 2020;186(9):283.
  14. Beasley VR, Dorman DC, Fikes JD, et al. Ibuprofen and acetaminophen. In: A Systems Affected Approach to Veterinary Toxicology. University of Illinois Press; 1999:27-69, 862-864.
  15. Richardson JA. Management of acetaminophen and ibuprofen toxicoses in dogs and cats. J Vet Emerg Crit Care. 2000;10(4):285-291.
  16. El Bahri L, Lariviere N. N-acetylcysteine. Compend Contin Educ Vet. 2003:276. https://s3.amazonaws.com/assets.prod.vetlearn.com/mmah/b4/5ede23bd4946da82c206f1bc4b479e/filePV_25_04_276.pdf. Accessed August 24, 2022.
  17. Villar D, Buck WB, Gonzalez JM. Ibuprofen, aspirin and acetaminophen toxicosis and treatment in dogs and cats. Vet Hum Toxicol. 1998;40(3):156-162.
  18. Osweiler G. Household drugs. In: Morgan RV, ed. Handbook of Small Animal Practice. 3rd ed. Churchill Livingstone; 1997:1279-1283.
  19. Judge PR. Protocol for management of paracetamol/acetaminophen toxicity in dogs and cats. Vet Education; 2018. https://veteducation.com.au/wp-content/uploads/2018/05/Paracetamol-Toxicity-Protocol.pdf. Accessed August 24, 2022.
  20. Allison RW, Lassen ED, Burkhard MJ, Lappin MR. Effect of a bioflavonoid dietary supplement on acetaminophen-induced oxidative injury to feline erythrocytes. J Am Vet Med Assoc. 2000;217(8):1157-1161.
  21. Proanthozone. Supplement description and recommended usage. Animal Health Options. http://animalhealthoptions.com/Proanthozone%C2%AE_p_13.html. Accessed October 11, 2022.
  22. Lidbury JA, Cook AK, Steiner JM. Hepatic encephalopathy in dogs and cats. J Vet Emerg Crit Care. 2016;26(4):471-487.