Önemli Noktalar

Kolekalsiferol (D3 vitamini) içeren rodentisitler antikoagülan direncine alternatif olarak yaygınlaşmıştır; hedef dışı türlerde güvenlik aralığı çok dardır.
Toksik doz: hafif toksisite 0,1–0,5 mg/kg; hiperkalsemi riski ≥0,5 mg/kg (köpek ve kedide benzer).
Patofizyoloji hiperkalsemi ve hiperfosfatemiye dayanır: GI emilimi, kemik rezorpsiyonu ve renal geri emilim artar; sonuçta PU/PD, kusma, akut böbrek hasarı, aritmiler ve yumuşak doku mineralizasyonu gelişir.
Azotemi, hiperkalsemi ve hiperfosfatemi alımdan 24–72 saat sonra gelişebilir; doku mineralizasyonu 3–7 gün içinde beklenir. Akut maruziyette ilk saptanan laboratuvar değişikliği genellikle serum fosfor artışıdır.
İyonize kalsiyum (iCa) tercih edilen testtir; agresif tedaviye başlamadan önce total hiperkalsemi ideal olarak iCa ile doğrulanmalıdır.
Tedavinin temel taşı akut hiperkalsemide bifosfonatlardır (pamidronat 1,3–2,0 mg/kg IV, 2 saatlik CRI); kolestiramin, çoklu doz aktif kömür ve IV sıvı tedavisi esastır.
Prognoz erken dekontaminasyon yapılan olgularda genellikle iyidir; hiperkalsemi gelişen ve agresif tedavi alan olgularda ihtiyatlı–iyi, tedavi gecikirse ihtiyatlı–kötüdür. Kalıcı hiperkalsemi KBH’ye yol açabilir.

Geçmiş

Etiyoloji ve Patogenez

Kolekalsiferol rodentisit yemleri genellikle %0,075 konsantrasyonda sunulur (bitmiş üründe 0,75 mg/g).
Kolekalsiferol karaciğerde ana dolaşan forma (25-hidroksikolekalsiferol) hidroksillenir, ardından böbrekte biyolojik olarak aktif forma (1,25-dihidroksikolekalsiferol; kalsitriol) dönüşür.
1,25-dihidroksikolekalsiferol GI kanaldan kalsiyum ve fosfor emilimini, kemikten kalsiyum rezorpsiyonunu ve distal renal tübüllerden kalsiyum geri emilimini artırır; sonuç sistemik hiperkalsemi ve hiperfosfatemidir.
Yüksek miktarda alımda normal kalsiyum homeostazı bozulur ve dolaşımda 25-hidroksikolekalsiferol baskın hâle gelir.
Hiperkalsemi ve hiperfosfateminin sonuçları
- Susama merkezinin doğrudan uyarılması: polidipsi.
- Maksimal renal tübüler su emiliminin azalması: anoreksi, dehidrasyon, izostenüri, bulantı, poliüri, kusma.
- Böbrek yetmezliğine bağlı GFR ve kreatinin klirensinde azalma: azotemi.
- Nöromusküler uyarılabilirliğin azalması: depresyon, generalize güçsüzlük, letarji, nöbet, tremor.
- Kalp üzerine doğrudan hiperkalsemik etkiler: aritmiler, kardiyak arrest, EKG anormallikleri, atriyoventriküler blok.
- Böbrek, bağırsak, kalp, akciğer ve damarları kapsayan yumuşak doku mineralizasyonu.
Etkilenen sistemler: kardiyovasküler, CNS, GI, metabolik (hiperkalsemi, hiperfosfatemi, metabolik alkaloz), kas, pulmoner ve renal (azotemi, böbrek kalsifikasyonu, hipostenüri, PU/PD).

Risk Faktörleri ve Öykü

Kolekalsiferol rodentisit kullanılan her yerde maruziyet riski vardır; her ırk etkilenebilir.
Maruziyet sıklıkla açık/erişilebilir alanlara konan yemler, erişilebilir ürün kapları, rodentisit kullanımının bilinmediği yeni ortamlar ve yemlerin kemirgenler tarafından taşınmasıyla oluşur.
Zehirlenmiş kemirgen yenmesiyle aktarımlı (relay) toksisite mümkündür ancak esas olarak tekrarlayan kronik alımlarda görülür; tek seferlik alımda çok düşük olasılıklıdır. Buna karşın kolekalsiferolle ölen kemirgeni yiyen hayvanlar risk açısından değerlendirilmelidir.
Altta yatan paratiroid, renal veya hepatik hastalık şiddetli belirti ve hiperkalsemi riskini artırır. Malignite ve paraneoplastik sendrom sekonder hiperkalsemiyi kötüleştirebilir veya alım öyküsü yoksa tanıyı güçleştirir.

Klinik Değerlendirme

Yakın maruziyetle (genellikle <12 saat) gelen hastalar tipik olarak subkliniktir.
Alımdan 12–36 saat sonra başvuran hastalarda hafif, nonspesifik belirtiler görülür: letarji, dehidrasyon, anoreksi, kusma. Böbrek hasarının şiddetine göre PU/PD veya oligüri/anüri ve dışkıda yem materyali öyküsü olabilir.
Fizik muayene bulguları: anoreksi, anüri veya oligüri, dehidrasyon, renal konsantrasyon yeteneğinin bozulmasına bağlı hipostenüri/izostenüri, letarji, PU/PD; rektal muayenede veya dışkıda görünür fare yemi.

Tanısal Yaklaşım

Ayırıcı Tanılar

Hiperkalsemi, hiperfosfatemi ve renal azotemi birlikteliğinde: eşzamanlı ancak ilişkisiz komorbiditeler (KBH + primer hiperparatiroidizm; kedide KBH + idiyopatik hiperkalsemi; KBH + malignite hiperkalsemisi), aşırı D3 vitamini takviyesi, hipoadrenokortisizm, kalsipotrien/kalsitriol içeren reçeteli ilaç alımı, renal sekonder hiperparatiroidizm.
Yalnız hiperkalsemi için ek olarak: granülomatöz hastalık, malignite hiperkalsemisi, idiyopatik hiperkalsemi (kediler), primer hiperparatiroidizm.
Akut böbrek hasarı için ek olarak: üzüm/kuru üzüm zehirlenmesi, leptospirozis, NSAİİ zehirlenmesi, intrauterin böbrek hasarı.

Tanı Yöntemleri

Azotemi, hiperkalsemi ve hiperfosfatemi alımdan 24–72 saat sonra gelişebilir; doku mineralizasyonu 3–7 gün içinde beklenir.
Serum biyokimya
- Total hiperkalsemi: hafif–orta 12–15 mg/dL; şiddetli >18 mg/dL. Total kalsiyum izleniyorsa agresif tedavi öncesi iCa ile doğrulanmalıdır.
- İyonize hiperkalsemi: iCa >6 mg/dL (analizöre göre değişir); mevcutsa tercih edilen testtir. Total kalsiyumun ≈%50’si proteine bağlıdır, %45–50’si iyonizedir ve gerçek hiperkalsemiyi bu fraksiyon gösterir.
- Lipemi ve/veya hemoliz kalsiyumu yapay olarak yükseltebilir. iCa kan pH’sinden etkilenir: asidik pH kalsiyumu proteinden ayırarak ölçümü yalancı yükseltir; örnek anaerobik alınmalıdır, havayla temas CO2 kaybı ve alkalinizasyonla iCa’yı düşürür.
- Hiperfosfatemi (>7–8 mg/dL): akut maruziyetten sonra genellikle ilk görülen laboratuvar yükselmesidir.
- Azotemi: BUN ve kreatinin artışı; şiddeti alınan doza, geçen süreye, prerenal komponente ve önceden var olan böbrek hastalığına bağlıdır.
İdrar analizi: hipostenüri (1,002–1,006) veya izostenüri (1,008–1,012). CBC: dehidrasyon ve hemokonsantrasyonu değerlendirmek için hematokrit.
Radyografi, günlerdir hiperkalsemik olan hastalarda (doku mineralizasyonunu göstermek için) yararlı olabilir. Birkaç gün süren belirgin hiperkalsemide EKG endikedir.
25-hidroksikolekalsiferol düzeyi (normalin en az 15 katı artmış) veya 1,25-dihidroksikolekalsiferol (normal–normalin altı) ve PTH (azalmış) ölçümü tanısaldır ancak veteriner pratikte nadiren yapılır.

Tedavi ve Yönetim

Kolekalsiferol rodentisit alan hastalar medikal müdahale gerektirir; bir zehir kontrol merkezinin verilerine göre olguların %90’ı dekontaminasyon ve ek bakım için veteriner sevki gerektirecek düzeydedir.
Birçok hasta bilinmeyen miktarda yem alımı öyküsüyle gelir; dar güvenlik aralığı ve yaşamı tehdit eden etkiler nedeniyle agresif tedavi önerilir.
Yavru köpek ve kedilerde kalsiyum ve fosfor değerleri normalde erişkinlerden yüksektir; bu hastalarda belirli değerler yerine laboratuvar değerlerinin seyrini izlemek daha uygundur.
Bifosfonatlar akut hiperkalsemi tedavisinin temelidir. Maliyet ve erişim güçlüğü nedeniyle prednizon/prednizolon (kemik rezorpsiyonunu azaltır) ve furosemid (renal kalsiyum atılımını artırır) tarihsel olarak kullanılmıştır; ancak dehidrasyonu ve metabolik anormallikleri artırarak sonucu kötüleştirebilirler ve etkinlikleri daha az güvenilirdir. Kullanımları şiddetli zehirlenmeler veya bifosfonatın mümkün olmadığı durumlarla sınırlıdır.
Somon kalsitonini bifosfonatlardan daha az etkili, anafilaksi riski taşıyan, yarı ömrü çok kısa (2–4 saat) bir seçenektir ve artık tercih edilen tedavi değildir.
Kolestiramin safra asitlerini bağlayarak kolekalsiferole bağlı safra asitlerinin geri emilimini engeller; güvenlik aralığı geniştir ve kolekalsiferol toksisitesinde sıklıkla önerilir.

0,1–0,5 mg/kg Arası Tüm Alımlarda Tedavi

Emezis yem alımından sonraki 3–6 saate kadar yapılabilir; 6 saatten sonra genellikle yararsızdır.
Köpekler: apomorfin 0,03 mg/kg IV ve ropinirol (vücut ağırlığına göre 1–8 damla göze; ortalama doz 3,75 mg/m²) tercih edilir; %3 hidrojen peroksit (1 mL/kg PO, toplam en fazla 50 mL) kabul edilebilir alternatiftir.
Kediler: deksmedetomidin (0,96–10 µg/kg IV veya 7–10 µg/kg IM; kolaylık için 7 µg/kg IV/IM) veya ksilazin (0,44 mg/kg IM); gerektiğinde atipamezol (deksmedetomidinle eşit hacimde IM) veya yohimbin (0,1 mg/kg IV) ile antagonize edilir. Hidromorfon (0,1 mg/kg SC veya IM) nalokson (0,01–0,04 mg/kg IV/IM/SC) ile geri döndürülebilir.
Emezis sonrası bulantı kontrolü: maropitant 1 mg/kg SC veya IV her 24 saatte; metoklopramid 0,2–0,5 mg/kg PO/SC/IM her 6–8 saatte; ondansetron 0,5–1 mg/kg PO veya IV her 8–12 saatte (2–15 dakikada yavaş).
Katartikle birlikte aktif kömür 1 g/kg PO.
Bazal laboratuvar izlemi: CBC, serum biyokimya, elektrolitler, iCa ve idrar analizi.
Aktif kömüre bağlı hipernatremi riskini azaltmak için SC sıvı düşünülmelidir.

0,5 mg/kg Üzeri Alımlarda Ek Tedavi

Çoklu doz aktif kömür: kolekalsiferolün enterohepatik dolaşıma girdiği düşünüldüğünden, katartik olmaksızın 8 saatte bir 3 ek doz verilir (katartik yalnızca ilk dozla kullanılır). Her doz öncesi elektrolitler ve mentasyon değerlendirilerek hipernatremi izlenir.
IV sıvı: 24 saat boyunca idamenin iki katı hızda, hastanın hidrasyon ve perfüzyon durumuna göre ayarlanarak; çoklu doz aktif kömürde hipernatremi riskini azaltır. Kalsiüreziyi desteklediği için %0,9 NaCl sık önerilir, ancak belirtisiz hastalarda standart kristaloid kabul edilebilir.
Kolestiramin: 1 g/kg PO her 8 saatte 3 gün, aktif kömür dozları arasında uygulanır.
iCa, fosfor, BUN, kreatinin, hematokrit/total protein ve vücut ağırlığı 3 gün boyunca günlük kontrol edilmelidir.
Fosfat bağlayıcı: alüminyum hidroksit 30–100 mg/kg PO her 24 saatte, bölünerek yemekle verilir. Serum fosfor 1–2 günde bir izlenir; stabilize olunca kesilebilir.
Diüretik: furosemid (1 mg/kg PO her 12 saatte; veya 0,5 mg/kg IV ardından 0,1 mg/kg/saat CRI, gerekirse 0,66 mg/kg/saate kadar) iyi hidrate, övolemik hastalarda renal kalsiyum atılımını artırmak için düşünülür. Yalnızca bifosfonat yoksa veya uygulanana kadar kullanılmalı; bifosfonat verildiğinde ya da kalsiyum normalleştiğinde dehidrasyon riski nedeniyle kesilmelidir. IV sıvı tedavisiyle birlikte kullanılır.
Hiperkalsemi gelişirse %0,9 NaCl idamenin 2–3 katı hızda kalsiüreziyi artırır.
Bifosfonatlar
- Akut hiperkalsemi tedavisinin temelidir; osteoklastik kemik rezorpsiyonunu inhibe eder ve kalsiyum hidroksiapatit kristal çözünmesini bloke eder.
- Pamidronat tercih edilir: 1,3–2,0 mg/kg, 250 mL %0,9 NaCl içinde 2 saatte IV CRI. Pamidronat yoksa daha potent olan zoledronat köpek ve kedilerde başarıyla kullanılabilir.
- Kalsiyum düzeyleri 24–48 saatte normalleşebilir; etki için genellikle >48 saat gerektiğinden tedavinin erken döneminde başlanmalıdır.
Kortikosteroid: prednizon/prednizolon 0,5 mg/kg PO her 12 saatte yalnızca büyük alımlarda ve bifosfonat yoksa/uygulanana kadar kullanılır; kalsiyum normalleştiğinde 3 günde bir azaltılarak kesilir.
Sodyum bikarbonat: hasta asidotikse iCa’yı düşürebilir (kalsiyum plazma proteinlerine ve bikarbonata bağlanır). Doz 1–4 mEq/kg yavaş IV; gerektiğinde tekrarlanabilir, etkisi genellikle 3 saat sürer.
Gastrit veya üremi gelişirse GI koruyucular: famotidin 0,5–1 mg/kg PO her 12–24 saatte veya omeprazol 0,5–1 mg/kg PO her 12–24 saatte.
Beslenme: belirtili hastalarda ve hiperkalsemi varlığında fosfor ve kalsiyumdan düşük diyet düşünülmelidir; beslenme sağlığı üzerindeki olumsuz etkileri nedeniyle 4 haftadan uzun verilmesi önerilmez. Anoreksi sıktır, yeterli beslenme sağlanmalıdır.

Yatan Hasta İzlemi ve Kısıtlı Olanaklarda Yaklaşım

Hidrasyon durumu günde en az iki kez değerlendirilmelidir: fizik muayene, vücut ağırlığı, idrar çıkışı. Anürik/oligürik böbrek yetmezliği kuşkusunda kalıcı üriner kateter düşünülmelidir.
Laboratuvar verileri en az 3 gün boyunca 12–24 saatte bir değerlendirilmelidir: total kalsiyum, ideal olarak iCa, fosfor, BUN, kreatinin, hematokrit/total solid.
Olanaklar kısıtlıysa: dekontaminasyon tek doz aktif kömür ve IV yerine SC sıvı ile yapılabilir; bazal veri (ideal olarak iCa dahil) alınıp 3 gün boyunca günde bir kontrol önerilir; kolestiramin aynı dozda başlanmalı; hiperfosfatemi varsa oral fosfat bağlayıcı ve belirtili hastalarda fosfor/kalsiyumdan düşük diyet düşünülmelidir.

Hasta Sahibi Eğitimi

Sahipler kolekalsiferol rodentisitlerin zehirlenme riski ve küçük miktarların bile tehlikeli olduğu konusunda bilgilendirilmelidir.
Yemlerin kurcalamaya dayanıklı istasyonlarda bulundurulması zorunlu olsa da bu istasyonlar her zaman evcil hayvana dayanıklı değildir; yerleşim yeri dikkatle seçilmelidir.
Ambalaj kaybolursa kullanılmak üzere ürün adı, etken madde, yem boyutu ve kayıt numarasının fotoğraflanması veya not edilmesi önerilir.
Tüm rodentisitler hedef dışı hayvanların ulaşamayacağı yerde tutulmalıdır.

İzlem

Yönetim zorlayıcı olabilir; şiddetli olgularda hiperkalsemi ve/veya hiperfosfatemi haftalar–aylar süren tedavi gerektirebilir.
Hastalar klinik olarak stabil olduğunda ve laboratuvar değerleri normal veya güvenilir biçimde düzelirken taburcu edilir.
Klinik durum ve laboratuvar verileri, ek müdahale olmaksızın normal serum kalsiyum düzeyi 1–2 hafta korunana kadar yaklaşık 2–3 günde bir kontrol edilir.

Prognoz ve Komplikasyonlar

Yakın zamanda alım öyküsü olan, dekontaminasyon ve destek tedavisi alan hastalarda prognoz genellikle iyidir.
Hiperkalsemi gelişen ancak agresif tedavi uygulanan hastalarda prognoz ihtiyatlı–iyidir.
Hiperkalsemi, akut böbrek hasarı ve diğer komplikasyonların geliştiği, tedavinin geciktiği veya uygulanmadığı hastalarda prognoz ihtiyatlı–kötüdür.
Kalıcı hiperkalsemi olguları kronik böbrek hastalığına yol açabilir.
Pamidronat uygulamasında ekstravazasyon seyrektir; ancak yumuşak doku şişliği ve eritemden şiddetli doku nekrozu ve sekonder bakteriyel enfeksiyona kadar etkiler bildirilmiştir. Uygulama öncesi kateter yerleşimi ve fonksiyonu doğrulanmalıdır.

Cholecalciferol Rodenticide Toxicosis (Kolekalsiferol Zehirlenmesi)