GirişKayıt

Coccidioidomycosis (Valley Fever)

Önemli Noktalar

  • Koksidiyoidomikoz (vadi ateşi, valley fever), dimorfik mantarlar *Coccidioides immitis* ve *C posadasii* tarafından oluşturulan sistemik bir hastalıktır; bu saprofitler immünolojik olarak normal konaklarda da hastalık yapabilir.
  • Enfeksiyon hemen her zaman artrokonidyaların inhalasyonuyla oluşur; akciğerde sferül (maya) fazına dönüşen etken hastalığa yol açar.
  • En sık tablo pnömonidir; ancak etken diğer organ sistemlerine yayılarak kemik lezyonları dahil geniş bir klinik yelpazeye neden olabilir.
  • Enfekte köpeklerin yaklaşık %70’i subkliniktir (antikor pozitif, belirti yok). Klinik belirtiler tipik olarak enfeksiyondan 2 hafta sonra başlar, ancak çok daha geç de ortaya çıkabilir.
  • Köpeklerde en sık yayılım bölgesi kemik, kedilerde deridir. Tanı sırasında kedilerde genellikle dissemine hastalık söz konusudur.
  • Tanıda en sık kullanılan test agar jel immünodifüzyon ile antikor (özellikle IgG) titrasyonudur; genel olarak yüksek titreler daha şiddetli hastalıkla ilişkilidir ancak seronegatiflik hastalığı dışlamaz.
  • Tedavinin temeli oral azol antifungallerdir (flukonazol, itrakonazol); ortalama 12–18 ay sürdürülür. Tedavi kesildikten sonra nüks oranı %30’a kadar çıkabilir.
  • Köpeklerde prognoz genel olarak iyidir; uygun tedaviyle hem pulmoner hem dissemine hastalıkta köpeklerin ≈%90’ı klinik olarak iyileşir.
  • Olgu sayıları ve coğrafi yayılımın artması nedeniyle koksidiyoidomikoz yeniden yükselen (emerging) bir enfeksiyon hastalığı olarak kabul edilir.

Tanım, Etiyoloji ve Patofizyoloji

  • Dimorfik mantarlar iki formda bulunur: çevrede miselyal (küf) faz, dokuda sferül (maya) faz. Miselyumlardan havaya salınan artrokonidyalar enfektif evredir.
  • Genotipik olarak iki tür ayırt edilmiştir: *C immitis* (Kaliforniya, Baja California, güneydoğu Washington eyaleti) ve *C posadasii* (diğer tüm endemik bölgeler — güneybatı ABD, Meksika, Orta ve Güney Amerika). İki türün oluşturduğu hastalık klinik olarak ayırt edilemez.
  • İnhale edilen artrokonidyalar (3–5 µm) alt solunum yolunda endosporülasyon yapan sferüllere (50–60 µm) dönüşür. Sferüller 5–7 günde yırtılarak yeni sferüllere gelişebilen yüzlerce endospor salar; hematojen veya lenfatik yolla uzak organlara yayılım olabilir.
  • Dissemine fungal hastalık belirtileri, pulmoner hastalığı düşündüren hiçbir belirti öyküsü olmaksızın, ilk enfeksiyondan sonra herhangi bir zamanda ortaya çıkabilir.
  • Etkilenen sistemler ve yapılar
    • Pulmoner
    • İskelet sistemi
    • Lenf nodları
    • Santral sinir sistemi
    • Deri/deri altı
    • Oküler
    • Kardiyak
    • GI ve ürogenital sistem (testisler dışında seyrek)

Epidemiyoloji ve Bulaşma

  • *Coccidioides* spp başlıca batı yarımkürenin alkali topraklı, sıcak yazları ve aralıklı yağışı olan yarı kurak bölgelerinde bulunur. Endemik bölge güneybatı ABD (Kaliforniya, Arizona, New Mexico, Teksas, Nevada, Utah bölümleri) ile kuzey Meksika ve Orta–Güney Amerika’nın izole bölgelerini kapsar; son yıllarda güneydoğu Washington eyaletinde de saptanmıştır.
  • Tanımlanan olguların büyük çoğunluğunu insan ve köpekler oluşturur. Endemik bölgede köpeklerde yıllık hastalık oranı ≈%4 olarak tahmin edilmektedir; hastalık hayvanlarda genellikle bildirime tabi olmadığından gerçek olgu sayıları bilinmemektedir. Kaliforniya’da köpek koksidiyoidomikozunun oranı ve coğrafi yayılımı genişlemektedir.
  • Etken toprakta serbest yaşayan septalı miselyumlar halinde büyür; miselyal zincirler boyunca çevreye dayanıklı, fıçı biçimli artrokonidyalar gelişir. Toprak rüzgâr, kazma veya insan faaliyetleriyle bozulduğunda 3–5 µm’lik sporlar toz ve havayla kolayca yayılır.
  • Enfeksiyon hemen her zaman akciğerlere inhalasyon yoluyla gerçekleşir; mantarın kutanöz veya subkutanöz bölgelere doğrudan inokülasyonu belgelenmiştir ancak seyrektir. Spor bulaşmış fomitlerle enfeksiyon nadiren bildirilmiştir.
  • Enfekte hayvanlarda bulunan sferül formu insanlar veya hayvanlar arasında kolay bulaşmaz; bu nedenle normal temasla risk yoktur. Ancak sferüllerin doğrudan vücuda inoküle edilebileceği durumlar (ısırık, kesici–batıcı alet yaralanmaları) bir ölçüde risk taşır.
  • Risk faktörleri
    • Endemik bölgede yaşama, bu bölgeye seyahat veya bu bölge kökenli olma (nakledilen barınak hayvanları, yavru satın alımı)
    • Başlıca dışarıda yaşayan veya bir akradan (≈4.000 m²) geniş araziye erişimi olan köpekler
    • Çölde yürüyüş yapma ve kazma davranışı

Signalment ve Anamnez

  • Koksidiyoidomikoz birçok türde saptanmıştır ancak klinik hastalığın kapsamı ve sıklığı türler arasında değişir. Köpeklerde klinik hastalık oranı ve dağılımı insanlara benzer ancak dissemine hastalık insidansı daha yüksektir. Kedilerde tanı anında tipik olarak (özellikle deriyi tutan) dissemine hastalık vardır.
  • Endemik bölgede yaşayan veya bu bölgeden geçen her köpek etkilenebilir; kediler daha seyrek etkilenir ancak öykü benzerdir.
  • Kısırlaştırmanın yaygınlaşmasından önceki bir çalışmada erkek köpeklerde tanı olasılığı 2,3 kat yüksek bulunmuştur; bunun davranışsal mı (dolaşma) yoksa hormonal mı olduğu açık değildir. Daha yeni çalışmalarda (ağırlıklı olarak kısırlaştırılmış köpeklerde) cinsiyet farkı anlamsız bulunmuştur.
  • Her ırk ve melez köpek duyarlıdır. Boxer, 1950’lerden günümüze farklı endemik bölgelerdeki çok sayıda çalışmada belirgin biçimde fazla temsil edilmiştir. Riski artmış diğer ırklar: Doberman pinscher, av köpekleri (grup olarak), English pointer, Brittany spaniel, vizsla, Weimaraner, Australian shepherd, terrier grubu, Scottish terrier, bull terrier, beagle, greyhound ve dalmaçyalı. Kedilerde ırk yatkınlığına ilişkin kanıt yoktur.
  • Klinik öykü: endemik bölgede veya bilinen endemik bölgelerin çevresinde yaşama; endemik bölge dışında yaşayan hastalarda seyahat öyküsü sorgulanmalıdır.

Klinik Tablo

Primer Pulmoner Hastalık

  • En sık bulgu öksürüktür (kuru, prodüktif olmayan, öğürmeli).
  • Anoreksi veya iştah azlığı, kilo kaybı, letarji, ateş.
  • Solunum sıkıntısı ve solunum yetmezliği (seyrek).
  • Yutma güçlüğü, sert gıdaları yemede isteksizlik (büyümüş lenf nodlarına bağlı olduğu düşünülür).

Dissemine Hastalık

  • Akciğerler ve trakeobronşiyal lenf nodları dışındaki hastalık olarak tanımlanır ve sıklıkla pulmoner koksidiyoidomikoz öyküsü olmaksızın gelişir. Klinik belirtiler etkilenen organ sistemine göre değişir ve vücudun hemen her bölgesi enfekte olabilir.
  • Köpeklerde en sık yayılım bölgesi kemiktir (apendiküler > aksiyel iskelet), özellikle bacakların proksimal ve distal uzun kemikleri. Tipik belirtiler topallık, fokal ağrı ve şişliktir. Vertebra enfeksiyonu genellikle sırt veya boyun ağrısı ile nörolojik defisitlere (ataksi, parezi, paralizi) yol açar.
  • Kedilerde en sık yayılım bölgesi deridir. Dermatolojik lezyonlar her yerde görülebilir; en sık akıntılı kanalı olan veya olmayan nodüller, ayrıca ülserasyonlar, papül/püstüller ve iyileşmeyen yaralar bildirilmiştir.
  • SSS yayılımında nöbet, ağrı, mental durum değişikliği, daire çizme, düşme ve ataksi görülür.
  • Şişmiş, kızarmış veya ağrılı göz(ler), körlük; büyümüş testis (genellikle tek taraflı); konjestif kalp yetmezliği, aritmi, ani ölüm; seyrek olarak sepsis.

Fizik Muayene Bulguları

  • Ateş (≈%50); trakeal palpasyonla sıklıkla uyarılan kuru veya yaş öksürük; artmış bronkoveziküler sesler (genellikle bilateral), hışıltı, takipne, dispne; ventralde solunum seslerinin kaybı (plevral efüzyon).
  • Kilo kaybı, kaşeksi; izole veya generalize lenfadenopati; kas erimesi (bacak veya pelviste kronik osteomiyelite bağlı kullanmama, spinal kord basısına bağlı nörolojik defisit, protein-kalori malnütrisyonu ve tüketici sistemik hastalık, glomerülonefrite bağlı protein kaybettiren nefropati).
  • Yayılım bölgesine göre ek bulgular
    • Şişmiş eklemler (monoartropati > poliartropati)
    • Nöbet, ataksi, parezi, paralizi
    • Kemik üzerinde fokal ağrı ve şişlik, deri altı lezyonlar
    • Anteriyor üveit, konjunktivit, keratit, irit, episklerit, mukopürülan göz akıntısı, körlük, retina dekolmanı, fungal plaklar, panoftalmi, arka segment inflamasyonu
    • Senkop, aritmi, soluk mukoz membranlar, zayıf nabız, asit dahil konjestif kalp yetmezliği (konstriktif perikardit ± fibrozis, miyokardit)
    • Orşit
    • Antibiyotiklere yanıt vermeyen deri altı nodüller (akıntılı kanallı veya kanalsız), ülserasyon/kabuklar, papül ve püstüller, iyileşmeyen yaralar; akıntılı kanallar osteomiyelitik lezyonların üzerinde yer alabilir

Tanı

Ayırıcı Tanılar

  • Pulmoner hastalık: enfeksiyöz trakeobronşit, allerjik bronşit (köpek)/astım (kedi), trakeal kollaps, kalp hastalığı, neoplazi (primer akciğer tümörü, lenfoma, metastatik neoplazi), bakteriyel pnömoni, blastomikoz, aspergillozis, histoplazmoz, kriptokokkozis.
  • Kas-iskelet sistemi: travma, neoplazi (özellikle büyük ırklarda osteosarkom), bakteriyel osteomiyelit; genç köpeklerde panosteitis ve hipertrofik osteodistrofi.
  • SSS (beyin): idiyopatik epilepsi, neoplazi (gliom, meningiom), inflamatuvar hastalık, steroide yanıtlı menenjit/arterit, toksin maruziyeti, serebrovasküler olay, periferik kraniyal sinir hastalığı, bakteriyel ensefalit, köpek gençlik hastalığı virüsü, kriptokokkozis, blastomikoz, *Ehrlichia canis* enfeksiyonu, toksoplazmoz.
  • SSS (spinal kord): intervertebral disk hastalığı, neoplazi, fibrokartilajinöz emboli, yabancı cisim migrasyonu, bakteriyel enfeksiyon.
  • Generalize lenfadenopati: lenfoma, diğer enfeksiyon hastalıkları. Deri ve deri altı: apse, yabancı cisim, ilaç reaksiyonu, diğer piyogranülomatöz enfeksiyonlar, immün aracılı hastalık.
  • İmmün aracılı inflamatuvar hastalık (özellikle mono- veya poliartropati) ve diğer fungal enfeksiyonlar. Endemik bölgede ve özellikle German shepherd köpeklerde dissemine aspergillozis ayırıcı tanıdadır. Endemik bölgede subklinik veya iyileşmiş köpeklerde seropozitiflik sık olduğundan, özellikle antifungal tedaviye yanıt yoksa ek araştırma gerekebilir.

Serolojik Test

  • Hayvanlarda *Coccidioides* spp antikorları için en sık kullanılan test agar jel immünodifüzyondur. Tarama testleri IgM ve IgG’yi birlikte içerir; IgM tipik olarak erken yanıtı, IgG ise daha uzun süreli enfeksiyonu gösterir. Ticari laboratuvarların çoğu yalnızca IgG’yi 1:2 veya 1:4’ten başlayarak 1:256’ya kadar iki katlı dilüsyonlarla titre eder.
  • Köpeklerde genel olarak yüksek titreler daha şiddetli hastalıkla ilişkilidir
    • ≥1:64: hemen her zaman hasta, genellikle ağır hasta
    • 1:16–1:32: genellikle klinik olarak hasta
    • Zayıf pozitif (1:2, 1:4, 1:8): hasta olabilir veya olmayabilir; bazı köpekler düşük titreyle bile ağır hasta olabilir. Düşük titreler mutlaka tüm tanısal ve klinik tabloyla birlikte yorumlanmalıdır; bu titreler subklinik seropozitif hayvanlarınkiyle çakışır
  • Seronegatif köpeklerde hastalık dışlanamaz; histolojik olarak doğrulanmış bir olgu serisinin %20’si seronegatiftir. Kedilerde hastalık ile titre ilişkisine dair bilgi kısıtlıdır; yayımlanmış raporlardaki kedilerin büyük çoğunluğu seropozitiftir.

Laboratuvar Testleri

  • Hemogram, serum biyokimya profili, idrar analizi/idrar protein:kreatinin oranı önerilir.
  • Akut veya şiddetli hastalıkta tipik olarak inflamatuvar lökogram görülür: hafif–orta matür nötrofili ve monositoz. Hiperglobulinemi ile hafif hipoalbüminemi ve düşük albümin:globulin oranı sık biyokimyasal bulgulardır; her olguda bulguların yalnızca bir kısmı bulunabilir.
  • Kronik olgularda ve sekestre hastalıkta (beyin, göz, testis) inflamasyon bulgusu olmayabilir veya en az düzeyde olabilir. Bazen kronik hastalığı düşündüren hafif non-rejeneratif anemi görülür.
  • Düşük total tiroksin (T4) ile seyreden ötiroid hasta sendromu (euthyroid sick syndrome) sıktır. Primer veya dissemine hastalıklı bazı köpeklerde proteinüri tanımlanmıştır.

Görüntüleme

  • Toraks: kuşkulu tüm olgularda üç pozisyonlu toraks radyografisi önerilir, solunum belirtileri olanlarda özellikle endikedir. Hastalık hafif–şiddetli trakeobronşiyal lenfadenopati, bölgesel veya diffüz bronkointerstisyel infiltratlar, pulmoner nodüller, lober konsolidasyon ve plevral efüzyonla karakterizedir. En sık ve tipik bulgular interstisyel infiltratlar ± pulmoner nodüller ve trakeobronşiyal lenfadenopatidir.
  • BT, granülomların sayı, boyut ve yerleşimi, konsolidasyonun yaygınlığı, interstisyel infiltrasyon ve plevral efüzyonun daha ayrıntılı değerlendirilmesini sağlar; sıklıkla büyümüş lenf nodlarının ana bronşlarda orta–ileri derecede basıya yol açtığını gösterir.
  • Kas-iskelet sistemi: apendiküler iskelet radyografisi koksidiyoidomikozun karakteristik litik-proliferatif lezyonlarını kolayca gösterir. Bazı lezyonlar proliferatiften çok litik olabilir ve neoplazi ile diğer destrüktif hastalıklardan ayrım için biyopsi gerektirir. Servikal vertebra lezyonlarında BT üstündür; radyografi tercih edilirse sedasyon veya anestezi gerekir, çünkü servikal lezyonlar iyi pozisyonlanmış radyografilerde bile kolayca atlanır.
  • SSS: MRG’de tek veya çok sayıda fokal intrakraniyal kitle saptanabilir; diffüz meningoensefaliti düşündüren T2 hiperintensitesi tanımlanmıştır ve ağır olgularda transtentoriyal herniasyon görülebilir. Kontrastlı BT beyin kitleleri ile spinal kordun intradural ve ekstradural lezyonlarını gösterir.
  • Ultrasonografi: konjestif kalp yetmezliğinde perikardiyal inflamasyon/efüzyon ve kardiyak fonksiyonun değerlendirilmesinde endikedir; perikardiyal fibrozis genellikle belirgin perikard kalınlaşması ve az miktarda efüzyonla fonksiyon kaybına yol açar. Abdominal ultrasonografi lenfadenopati veya granülomatöz kitleleri gösterebilir. Ultrason kılavuzluğunda kemik lezyonu aspirasyonu tanısal olabilir ve kemik biyopsisine göre daha az invaziv ve ağrılıdır.

Histopatoloji, Kültür ve Diğer Testler

  • Aspirat veya biyopsi örneklerinde *Coccidioides* spp sferüllerinin mikroskobik olarak gösterilmesi kesin tanı koydurur. İnflamasyon tipik olarak piyogranülomatözdür; sferüllerin görülmemesi hastalığı dışlamaz.
  • Aspirat, svap, kan, vücut boşluğu sıvıları veya dokulardan kültürle etkenin üretilmesi kesin tanı koydurur. Kültür başlıca gerekli örneğin elde edilmesiyle kısıtlıdır ve en sık kedilerde iyileşmeyen deri/deri altı lezyonların tanısında kullanılır.
  • Serum ve idrar antijen testleri mevcuttur ancak duyarlılıkları düşüktür (serumda %19, idrarda %4) ve blastomikoz ile histoplazmozda belirgin çapraz reaksiyon gösterir.
  • Enzim immünoassay yöntemleri antikor tanısı için kullanılabilir. Hasta başı lateral akış testleriyle antikor saptanması, seroloji sonucu beklenirken klinikte hızlı karar vermeye olanak tanır.
  • PCR ticari olarak mevcuttur ancak serumdan verimi çok düşüktür; histopatoloji veya kültürde etken gösterilemeyen kuşkulu doku örneklerinin incelenmesinde en yararlıdır.

Tedavi ve Yönetim

  • Veteriner hekimlikte standart yaklaşım, köpeklerde klinik koksidiyoidomikoz olgularının tümünü tedavi etmektir; oral antifungallerin kullanıma girmesinden önce köpeklerin çoğu ölümle sonuçlanıyordu. Etkilenen kediler genellikle ağır hastadır ve tanı anında tedavi gerektirir. Hayvanlarda tüm koksidiyoidomikoz tedavileri antifungal ilaçların etiket dışı kullanımını oluşturur.
  • Subklinik enfeksiyon: aktif hastalık öyküsü olmayan, sağlıklı bir hastada rastlantısal olarak antikor saptanmasıdır. Tedavi gerekmeyebilir; maliyet, ilaç yan etkisi riski ve lojistik güçlükler göz önüne alındığında klinik olarak normal hayvanlarda olası yararlar sıklıkla riskleri karşılamaz
    • Aktif inflamasyon kanıtını saptamak için biyokimya profili ve hemogramla takip önerilir
    • Başlangıçta sistemik inflamasyon bulgusu olmayan köpeklerde birkaç ay boyunca düzenli seroloji izlemi gerekebilir
    • Antikor titresi ≥1:16 olan subklinik köpeklerde aktif bir hastalık odağı olma olasılığı daha yüksektir; klinik durum ve titre izlemi gerekebilir
    • Sistemik inflamasyon bulgusu (lökositoz, hiperglobulinemi) olan hastalarda belirgin hasta görünmeseler bile ileri araştırma (radyografi, ultrasonografi) ve olasılıkla tedavi gerekir
  • Köpek ve kedilerde en sık birinci basamak tedavi oral flukonazol veya itrakonazoldür; klinik, radyografik ve klinikopatolojik bulguların düzelmesi (veya düzelmeye yakın olması) ve IgG titrelerinin genellikle ≤1:4 düzeyine inmesine kadar ortalama 12–18 ay uygulanır.
  • İtrakonazol osteomiyelitte daha iyi etkinlik gösterebilir ancak karşılaştırmalı veri kısıtlıdır. Flukonazol kan–beyin ve kan–göz bariyerlerini geçebildiği için bu bölgelerin tutulduğu olgularda tercih edilmelidir.
  • Tedavi kesildikten sonra, klinik, radyografik ve serolojik düzelme sağlanmış olsa bile nüks oranı %30’a kadar çıkabilir. Bazı hastalarda uzun süreli, hatta yaşam boyu tedavi gerekir; dissemine hastalıklı hastalarda bu olasılık daha yüksektir.
  • Bazı hastalar yanıt vermez veya dayanılmaz yan etkiler geliştirir; bu olgularda farklı bir ilaç denenmelidir. Başka bir oral azole (flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol) geçilebilir; ağır hasta veya yanıtsız olgularda amfoterisin B infüzyonu gerekebilir.

Destekleyici Yaklaşımlar

  • Hastaların çoğu evde oral ilaçla yönetilebilir.
  • Destekleyici bakım: yüksek lezzetli gıdaların sunulması, gerekirse iştah açıcılar, antitussifler ve ateş, ağrı veya rahatsızlık için antiinflamatuvar ilaçlar. Özellikle dissemine hastalıkta gabapentin gibi ek analjezikler gerekebilir.
  • Nöbet geçiren köpeklere, primer hastalık gerileyip nöbetler duruncaya kadar antiepileptik tedavi verilmelidir. SSS hastalığında inflamasyonu hızla azaltmak için prednizon/prednizolon ve gabapentinin ölçülü kullanımı endikedir.
  • Orta–şiddetli pulmoner hastalıklı köpeklerde kısa süreli, hızla azaltılan antiinflamatuvar dozda glukokortikoid kürleri akciğer ve toraks lenf nodu inflamasyonunu azaltmaya yardımcı olabilir.
  • Deve dikeni (milk thistle), S-adenozil-L-metiyonin ve bunların kombinasyonları kronik antifungal kullanımına bağlı karaciğer enzim yükselmelerini azaltmada veya stabilize etmede yararlı olabilir.
  • Beslenme: anoreksi ve kilo kaybı belirgin olabilir. Trakeobronşiyal lenf nodlarının mediastinal yapılara basısı ağrıya yol açabileceğinden çeşitli, özellikle yumuşak gıdaların sunulması yararlıdır.

Oral Antifungal İlaçlar

  • Flukonazol: 5–10 mg/kg PO 12 saatte bir (köpek/kedi) veya 50 mg/KEDİ PO 24 saatte bir
    • Majistral formülasyonlarda farmakolojik özelliklerin değişken olabilmesi nedeniyle orijinal veya jenerik ürün önerilir
    • Oral biyoyararlanımı ≈%100 ve doku penetrasyonu mükemmeldir
    • 50, 100, 150 ve 200 mg tabletler ile 10 ve 40 mg/mL oral süspansiyon formları vardır
  • İtrakonazol: 5–10 mg/kg/gün PO, tek veya bölünmüş doz (köpek); 25–50 mg/KEDİ PO 12 saatte bir
    • 100 mg kapsül veya 10 mg/mL süspansiyon; majistral hazırlanmamalıdır
    • Kapsüller emilim için yemekle verilmelidir
    • SSS ve göze yeterli penetrasyon sağlamaz
  • Posakonazol: 5–10 mg/kg PO 24 saatte bir veya 2,5 mg/kg PO 12 saatte bir (köpek). Kedilerde doz ve güvenlik iyi tanımlanmamıştır. Emilim için yemekle verilmeli; SSS ve göze yeterli penetrasyon sağlamaz. 100 mg gecikmeli salım tablet veya 40 mg/mL süspansiyon formları vardır.
  • Vorikonazol: 4 mg/kg PO 12 saatte bir (köpek); 12,5 mg/KEDİ PO 72 saatte bir. SSS ve oküler dokuya penetre olur; jenerik ürünlerin yaygınlaşması maliyeti azaltmıştır. 50 ve 200 mg tabletler mevcuttur.
  • Ketokonazol: 5–20 mg/kg PO 12 saatte bir (köpek). Yan etki ve ilaç–ilaç etkileşimi sıklığı yüksektir; oral emilim için asidik mide ortamı gerekir.
  • Azol sınıfı ilaçların olası yan etkileri ve izlem
    • Anoreksi, bulantı, kusma, ishal: antiemetik veya iştah açıcılarla tedavi edilir; dayanılmazsa ilaç değiştirilir
    • Karaciğer enzimlerinde (tipik olarak transaminazlar; kolestazda ALP’de de) artış: tedavinin 3.–4. haftasında ve tedavi süresince yılda en az iki kez izlenmelidir. Hızlı ve şiddetli yükselmeler veya destek tedavisine yanıt vermeyen kalıcı artışlar ilaç değişimi ya da doz azaltımı gerektirir
    • Tüy örtüsünde kuruluk, incelme ve sık kepeklenme: omega-3 yağ asidi takviyesi düşünülebilir
    • Polidipsi, poliüri ve/veya yeni başlayan üriner inkontinans (kısırlaştırılmış dişi köpekler): başlıca flukonazolle görülür; inkontinans için fenilpropanolamin veya estriol verilebilir, şiddetliyse ilaç değiştirilir
    • Vaskülit: itrakonazolün seyrek ve kısmen doza bağlı yan etkisidir; steril apseler, ülserasyon/erozyonlar, ani eritem–ödem ve tüy kaybıyla akut nemli dermatite benzeyen lezyonlar görülür. İlacın kesilmesiyle günler içinde hızla düzelir. Doz yüksekse (10 mg/kg/gün) ilaç 5 mg/kg/gün dozunda yeniden başlatılabilir; <5 mg/kg dozlarda etkinlik azalabileceği için serum düzeyinin >1 µg/mL olduğu doğrulanmalıdır
    • Pruritus ve ürtiker: seyrek, tüm azollerle görülebilir
    • Vorikonazolde metabolizma değişkenliği ve posakonazolde süspansiyon ile gecikmeli salım tablet arasındaki emilim farkları nedeniyle terapötik ilaç düzeyi izlemi önerilir
    • Posakonazol, itrakonazol ve ketokonazol az çözünür bileşiklerdir ve asidik mide ortamı gerektirir; yemekle verilmeli ve mide pH’sini yükselten ilaçlardan kaçınılmalıdır
  • Terbinafin: flukonazolle birlikte, yanıtı yetersiz hastalarda tedaviyi iyileştirebileceği ve akıntılı deri lezyonlarının iyileşmesini hızlandırdığı bildirilmiştir. Ek tedavi olarak önerilen doz 30–40 mg/kg PO 24 saatte bir, genellikle tek dozda. Çoğu köpek tarafından iyi tolere edilir; karaciğer enzimleri izlenmelidir.

IV Antifungal İlaçlar

  • Lipid bazlı amfoterisin B ürünleri (renal koruyucu): 1–3 mg/kg, gün aşırı, haftada 3 kez, 12–15 uygulama; her uygulama ≈2 saatlik IV infüzyonla. Alerjik yanıt olmadığını doğrulamak için başlangıçta 1 mg/kg test dozu, ardından her uygulamada 2–3 mg/kg verilir. Her tedaviden önce serum kreatinin, haftada bir tam renal profil ve idrar analizi yapılmalıdır. Karaciğeri koruyucudur ve çok ağır, yaşamı tehdit eden hastalıkta ya da çoklu oral tedavi başarısızlığında oral ilaçlardan daha hızlı etki eder.
  • Amfoterisin B deoksikolat: 0,5 mg/kg haftada iki kez, genellikle birkaç saatlik yavaş IV infüzyonla ve öncesinde–sonrasında sıvı desteğiyle. Renal tübüler hasar riski daha yüksektir; renal fonksiyon izlenmeli ve gerekirse kesilmelidir. Lipid bazlı ürünlerin gelişiyle daha seyrek kullanılır.
  • IV flukonazol (2 mg/mL): şiddetli hastalıklı, kusan veya kısa süre GI sistemin baypas edilmesi gereken yatan köpeklerde yararlıdır. Günlük uygulama gerektirdiği için ayaktan tedavide genellikle kullanışlı değildir.

Cerrahi Tedavi

  • Cerrahi genellikle endike değildir; ancak şu durumlarda düşünülür:
  • Osteomiyelit veya dural granülomların yaptığı basının acil olarak giderilmesi için spinal kord dekompresyonu (özellikle paralizi varsa).
  • Konstriktif perikarditin giderilmesi için perikardiyektomi.
  • Düzelmeyen konsolide akciğer hastalığının çıkarılması veya granülom rupturuna bağlı pnömotoraksın tedavisi için lobektomi.
  • Deri altı lezyonların debridmanı ± tanısı; akıntılı kanalların altındaki lezyonlar yaygın olabilir ve debridman az etkili kalabilir.
  • Bacak amputasyonu: seyrek; dirençli ağrı ve düzelmeyen lezyonlar ya da fonksiyonel iyileşme prognozunu bozacak ölçüde ileri doku yıkımı olan hastalara saklanır.
  • Beyin granülomunun çıkarılması: neoplazi ayırıcı tanıda ise ve yerleşim uygunsa hem tanı hem tedavi amaçlı.

Enfeksiyon Kontrolü

  • Koksidiyoidomikoz normalde enfekte hayvanlardan bulaşmaz; ancak sferül/endospor formları kolayca miselyuma dönüşerek enfeksiyöz artrokonidya üretebilir.
  • Akıntılı lezyonları bandajlı hastalarda bandaj her gün veya gün aşırı değiştirilmeli; kirli bandajlar biyolojik tehlikeli atık olarak sızdırmaz torbalarda ve dışarıda depolanarak imha edilmelidir.
  • Isırıklar, iğne batması ve kesici alet yaralanmaları sferüllerin vücuda inokülasyonu yoluyla mesleki maruziyet kaynağı olabilir. Bir veteriner hekimde nekropsiyle ilişkili enfeksiyonda sferüllerin aerosolizasyonu suçlanmıştır.
  • Artrokonidya ve sferüller hızlandırılmış hidrojen peroksit ve çamaşır suyu (ev tipi sodyum hipokloritin %10 dilüsyonu) ile inaktive edilebilir. Kuaterner amonyum bileşikleri etkili olabilir ancak güvenilirlikleri daha azdır; povidon iyot ve klorheksidin yetersizdir.
  • *Coccidioides* spp içerdiği düşünülen örnekler yalnızca klinik laboratuvarlarda kültüre edilmeli, asla muayenehane/klinikte ekim yapılmamalıdır; miselyum içeren kültürler insanlar için belirgin aerosol tehlikesi oluşturur.

Bakım Spektrumu

  • Optimal tanısal değerlendirme genellikle hemogram, serum biyokimya profili, koksidiyoidal seroloji, idrar analizi/idrar protein:kreatinin oranı ve radyografiyi içerir. Maddi koşullar tam değerlendirmeye izin vermediğinde, özgül bir çalışma tanısı için gereken asgari test serolojidir (genellikle IgG ve IgM).
  • Yoğun endemik bölgelerde düşük pozitif IgG serolojisi (≤1:8) hastalık için tanısal olmayabilir; antifungal tedaviye yanıt yoksa başka bir etiyoloji düşünülmelidir.
  • Köpek ve kedilerde antifungal ilaca bağlı ağır hepatik reaksiyon olmadığından emin olmak için 1–2 ay içinde en az bir kez biyokimya profili kontrolü yapılmalıdır.
  • Majistral hazırlanan itrakonazolün köpek plazmasında saptanamadığı yineleyerek gösterilmiştir ve asla kullanılmamalıdır.
  • Hiçbir müdahalenin olanaklı olmadığı durumlarda; çok düşük vücut kondisyon skoru (1–2), kontrol edilemeyen ağrı, SSS tutulumu ve yaşam kalitesini bozan yaygın çok odaklı hastalık varlığında ötanazi düşünülmelidir.

Sahip Bilgilendirmesi ve Ev Bakımı

  • Sahiplere hastalığın tedaviye yavaş yanıt verdiği ve bazı hastaların ilk aylarda göreli olarak yoğun bakım gerektirebileceği anlatılmalıdır. Antifungal tedavinin yalnızca hastanın davranışına bakılarak veya hekim önerisi olmaksızın kesilmemesi gerektiği vurgulanmalıdır.
  • Haftalar–aylar boyunca iştahsız kalabilen hastalar için beslenme önerileriyle destek olunmalıdır; kilo kaybı ve enerji azlığı olan hastalarını yediremeyen sahipler belirgin kaygı yaşayabilir.
  • Uygun tedaviye karşın hastalığın aynı veya farklı bir bölgede yineleyebileceği anlatılmalı; tedavi kesildikten sonra da izlem sürdürülmelidir.

Klinik İzlem

  • Yeni tanı alan hastalar klinik düzelmeyi doğrulamak için 4–6 hafta içinde veya daha erken kontrol edilmelidir; azol tedavisi başlandıktan sonra serum aminotransferazlar değerlendirilmelidir.
  • Yavaş ilerleyen ve belirtileri süren hastalarda hastalığın erken evrelerinde 1–2 ayda bir kontrol gerekebilir; sonrasında sıklık 3–6 ayda bire indirilebilir. Kontroller biyokimya profili, hemogram, koksidiyoidal seroloji ve görüntülemeyi içerebilir. Serolojide ve radyografide düzelme tedavi başlangıcından 2–6 ay sonrasına kadar belirgin olmayabilir.
  • Antifungal tedavi; klinik ve radyografik bulgular düzelene ve hastada en az iki kez düşük IgG titresi (≤1:4) saptanana kadar sürdürülmelidir. Bu genellikle en az birkaç ay, bazen yıllar alır. İdeal olarak antikor testleri negatifleşir, ancak hastalarda sıklıkla ≤1:4 düzeyinde düşük rezidüel IgG titresi kalır.
  • Antifungal tedavi bittikten sonra ilk yıl boyunca 3 ayda bir IgG titresi kontrolü uygundur; sonrasında yılda bir–iki kez seroloji, nüksü işaret edebilecek titre artışlarını yakalamak için birkaç yıl sürdürülebilir.
  • Remisyonu korumak için uzun süreli antifungal tedavi gerektiren köpekler yılda 1–2 kez muayene, seroloji ± diğer testler ve karaciğer toleransının değerlendirilmesi için kontrol edilmelidir.
  • Aktif hastalığın nüksü, tedavinin kesilmesinden sonraki ilk yılda ve dissemine hastalıklı köpeklerde daha olasıdır; ancak yıllar süren görünür sağlık ve yeni maruziyet olmaksızın da nüks bildirilmiştir. Endemik bölge dışına taşınan sahipler yeni veteriner hekimlerine koksidiyoidomikoz öyküsünü bildirmelidir.

Prognoz ve Komplikasyonlar

  • Genel olarak köpeklerde prognoz iyidir; uygun tedaviyle hem pulmoner hem dissemine hastalıkta köpeklerin tahmini %90’ı klinik olarak iyileşir. Şiddetli veya yineleyen hastalıkta remisyonun korunması için yaşam boyu antifungal tedavi gerekebilir.
  • Kuşkulu prognoz: yaygın hastalık ve ağır sistemik tablo, konstriktif perikardit, tedaviye zayıf yanıt veren SSS hastalığı, çoklu ilaç başarısızlığı veya intoleransı, uyumsuz sahip. Kedilerde prognoz henüz bilinmemektedir.
  • Tedavi kesildikten sonra nüks veya tedavi sürerken yeni bir bölgede hastalık gelişimi olasıdır. Enfeksiyondan çok sonra bile immünosupresyon nüksle ilişkili olabilir.
  • Bazı köpekler azol antifungalleri tolere edemez ve mevcut ilaçların herhangi biriyle ağır toksisite (dirençli kusma, ishal, iştahsızlık, ürtiker, anormal karaciğer fonksiyon testleri, kutanöz vaskülit) yaşar. Bu hastalarda amfoterisin B bir seçenektir; ancak böbrek hasarı ve periferik ven erişiminde güçlük gelişebilir.
  • Glomerülonefrit, antijen–antikor komplekslerinin glomerüler bazal membranda birikmesiyle ilişkilidir. Enfeksiyonun yeterli tedavisi bu durumu geri döndürebilir veya progresyonu durdurabilir, ancak bu köpeklerde sıklıkla progresif protein kaybettiren nefropati görülür.

Korunma

  • Artrokonidya inhalasyonunun önlenmesi, endemik bölgeden uzak durmak dışında genellikle olanaklı değildir.
  • Toz ve toprak maruziyetinin kontrolü riski azaltabilir: inşaat veya bahçe işlerinden önce toprağın ıslatılması, bahçelerin sert zemin, çim veya çakılla kaplanması, doğal çöl alanlarında köpek gezdirilmemesi, kemirgen deliklerinden uzak durulması, kazma davranışının önlenmesi ve köpeklerin dışarıdan çok içeride tutulması.
  • Köpeklerde hastalığı önleyecek veya hafifletecek bir aşı hâlihazırda mevcut değildir; araştırmalar sürmektedir.
  • Hayvanlarda koksidiyoidomikoz büyük ölçüde bildirime tabi değildir; hekimlerin yerel/bölgesel bildirim gereksinimlerini kontrol etmesi önerilir.