Önemli Noktalar

Bakır esansiyel bir iz elementtir ve karaciğer vücut bakır depolarının düzenlenmesinde merkezî rol oynar. Hepatositler içinde anormal bakır granülü birikimi oksidatif hasar ve inflamasyona yol açar.
Hepatik bakır birikimi, köpeklerde kronik hepatite neden olan en sık toksik hasardır.
Neden; anormal biliyer bakır atılımı, aşırı diyet bakır alımı ya da her ikisidir. Rapor edilen olguların 1990’ların sonundan itibaren artması ticari pet diyetlerinde biyoyararlanımı yüksek bakır içeriğinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir; birçok kişi diyetin köpeklerde en önemli nedensel faktör olduğuna inanmaktadır.
Bazı ırklar bakır taşıyıcı proteinlerdeki genetik mutasyonlar nedeniyle yatkındır (Bedlington terrier *COMMD1*, Labrador retriever *ATP7B*/*ATP7A*, Doberman pinscher *ATP7B*).
Tanı karaciğer biyopsisi ve histopatolojiye dayanır: kronik hepatit bulgularıyla birlikte çoğunlukla sentrilobüler (zon 3) bakır birikimi ve genellikle >1.000 µg/g kuru ağırlık hepatik bakır konsantrasyonu.
Tedavinin amacı negatif bakır dengesi oluşturmaktır: bakır alımının kısıtlanması ve bakır şelatörleriyle üriner bakır atılımının artırılması. D-penisilamin (DPA) birinci basamak tedavidir.
Bakır kısıtlı diyet (<0,12 mg bakır/100 kcal) hepatik bakır >600 µg/g kuru ağırlık olan tüm köpeklerde önerilir; çevrede bir bakır kontaminasyon kaynağı belirlenmediği sürece yaşam boyu kısıtlama önerilir.
Sonuç, hepatoselüler hasar sınırlı olduğunda erken başlanan tedaviyle en iyidir; ideal olarak subklinik dönemde başlanmalıdır. İleri fibrozis veya siroz kötü prognoz taşır (sirozda sağkalım 1–2 ay).

Etiyoloji ve Patofizyoloji

Serbest bakır toksiktir ve reaktif oksijen türleri oluşturabilir; bu nedenle bakır homeostazı sıkı biçimde düzenlenir.
Diyet bakırının yaklaşık %30–60’ı, başlıca ince bağırsakta emilir. Karaciğer bakır metabolizması, depolanması, diğer dokulara yeniden dağıtımı ve atılımında merkezîdir; bakırın ≈%80’i safrayla, az bir kısmı böbrekle atılır.
Hepatik alımdan sonra bakır hemen seruloplazmin (kandaki ana bakır taşıyıcı protein) ile kompleks yapar. Kompleks bakır sonra hepatoselüler yollara katılır ya da hepatik metallotiyoninlere (bakırı depolayan sitozolik proteinler) bağlanır.
Bakır konsantrasyonu hepatik taşıma veya kompleks yapma kapasitesini aştığında serbest bakır varlığı, serbest radikal aracılı hepatoselüler nekroz veya apoptozis ile akut ve/veya kronik hepatite yol açar; tedavi edilmezse siroza neden olabilir.
Köpeklerde kronik hepatiti tetiklemek için gerekli hepatik bakır konsantrasyonu belirsizdir ve bireysel hasar eşiği çevresel, fizyolojik ve genetik faktörlerden etkilenir.
Kronik kolestaz bakır birikimine yol açabilir; ancak köpekler, yüksek diyet bakır yüküne maruz kalmadıkça kolestazla ilişkili bakır birikimine insan ve kedilere göre daha dirençli görünmektedir.
Etkilenen sistemler: karaciğer ve böbrekler. Bakır ilişkili kronik hepatitli köpeklerde geçici edinsel proksimal renal tübüler disfonksiyon (Fanconi benzeri sendrom: normoglisemiyle glukozüri, proteinüri/aminoasidüri, laktik asidüri) tanımlanmıştır.

Epidemiyoloji

Gerçek insidans bilinmemektedir; güncel epidemiyolojik veriler Hollanda, Birleşik Krallık, ABD ve Fransa verilerine dayanır. Artan tanınırlık yatkın ve yatkın olmayan ırkların her ikisinde de gözlenmiştir.
İnsidans, 1997 NRC ve AAFCO diyet kılavuzlarının yayımlanmasından ve ticari köpek mamalarında kuprik/kupröz oksitten daha biyoyararlanımı yüksek formlara (bakır sülfat, bakır şelatları) geçilmesinden sonra artmaya başlamıştır. Ayrıca AAFCO erişkin idame besin profilinden maksimum bakır konsantrasyonunu kaldırmış ve yeni bir üst tolerans sınırı belirlememiştir.
Köpek mamalarındaki bakır konsantrasyonu artık sıklıkla NRC önerilerinin 2–4 katından fazladır.
Labrador retrieverlarda yapılan bir çalışmada 1997 sonrasında zaman içinde belirgin biçimde daha yüksek hepatik bakır konsantrasyonları saptanmıştır. 564 köpekte 1982–1988 ile 2009–2015 dönemlerini karşılaştıran bir başka çalışmada hepatik bakırı >300 µg/g kuru ağırlık olan köpeklerin oranı %20’den fazla artmıştır (yatkın olmayan ırklarda %28→%49; yatkın ırklarda %48→%71).
Bir bildiride, insan gıda artıkları ve doğadan bulunanla beslendiği varsayılan Malezya ve Nikaragua’daki sağlıklı sokak köpeklerinde, AAFCO sınırları içinde bakır içeren ticari mama tüketen sağlıklı köpeklere göre belirgin biçimde (≈3 kat) daha düşük hepatik bakır konsantrasyonu bildirilmiştir.
Kedilerde bakır ilişkili kronik hepatit hakkında bilgi kısıtlıdır ve gerçek insidans bilinmemektedir. Bir çalışmada 121 kedi karaciğer örneğinin 37’sinde (%31) bakır referans üst sınırın (180 µg/g kuru ağırlık) üzerindeydi; ancak bunların 19’unda (%51) belirgin histopatolojik değişiklik yoktu ve 19’un 15’i (%79) bakır boyamasıyla negatifti. Bu, kedilerde belirgin hepatik değişiklik olmaksızın referans üstü bakır konsantrasyonlarının bulunabileceğini düşündürür ve 1988’de yayımlanan kedi referans aralığının (150–180 µg/g kuru ağırlık) güncellenmesi gerekebileceğine işaret eder.
100 kedilik retrospektif bir çalışma, kedi karaciğerinde bakırın hem primer hem sekonder (kolestatik bozukluklar) süreçlerle birikebileceğini düşündürmüştür; bu çalışmada bakıra özgü boyama paternleri ve bakır kantifikasyonuyla (>700 µg/g kuru ağırlık) 11 kediye bakır ilişkili kronik hepatit tanısı konmuştur.

Genetik ve Irk Yatkınlığı

Bedlington terrier: en sık *COMMD1* ekzon 2’nin homozigot delesyonu; esansiyel bir bakır taşıyıcı proteinin tümüyle yokluğuna yol açar. Non-COMMD1 hastalıkta metal taşıma geni *ABCA12* mutasyonu tanımlanmıştır. Seçici çiftleştirme insidansı belirgin biçimde azaltmıştır.
Labrador retriever: *ATP7B* (Wilson hastalığı geni), *ATP7A* (Menkes hastalığı geni) ve *RETN* mutasyonları. Doberman pinscher: *ATP7B* mutasyonu. Dalmaçyalı ve West Highland white terrier de kalıtsal formla ilişkilidir.
Bildirilen diğer ırklar: Amerikan Staffordshire terrier, Skye terrier, Alman kurt köpeği, Beauceron, Anadolu çoban köpeği, Pembroke Welsh corgi, Cardigan Welsh corgi, Clumber spaniel, Cavalier King Charles spaniel. Daha seyrek ırklar ve melezler de etkilenebilir.
Kedilerde ırk yatkınlığı bildirilmemiştir.

Klinik Değerlendirme

Başvuru yaşı, genetik yatkınlık, diyet bakır alımı ve bireysel değişkenliğe bağlı hepatik bakır birikim hızına göre farklılık gösterir. Labrador retrieverda ortalama başvuru yaşı 7 yıl (2–10,5 yıl) bildirilmiştir; subklinik hastalıklı klinik olarak sağlıklı Labradorlarda ortalama yaş 4,9 ± 2,3 yıldır.
Bakır ilişkili kronik hepatitli kediler tipik olarak gençtir (medyan 2 yıl; 0,5–11 yıl).
Labrador retriever ve Doberman pinscherde dişiler yatkın görünmektedir; diğer ırklarda her iki cinsiyet sıklıkla eşit temsil edilir. Kedilerde cinsiyet yatkınlığı bildirilmemiştir.
Etkilenen türler: köpek, kedi ve insan (*ATP7B* gen mutasyonuna sekonder Wilson hastalığı).
Köpeklerde sıklıkla uzun bir subklinik dönem vardır; klinik belirtiler ileri kronik hepatit veya siroz gelişene kadar belirgin olmayabilir. Kronik hepatitli (tüm formlar) köpeklerin %20’ye kadarında belirgin klinik hastalık olmaksızın serum karaciğer enzim aktiviteleri artmıştır.
Hepatik bakır birikimi karaciğerdeki histopatolojik değişikliklerden önce gelişir ve klinik belirtiler yalnızca karaciğer parankiminin belirgin bir bölümü etkilendiğinde ortaya çıkar. Bedlington terrierda bakır 6–12 aylık dönemde, hepatitin belirgin histopatolojik değişiklikleri olmaksızın birikmeye başlayabilir ve ileri yaşta (>24 ay) hafif–orta hepatite ilerler.
Köpeklerde klinik belirtiler sıklıkla nonspesifiktir: letarji, iştahsızlık, bulantı/kusma, ishal, kilo kaybı.
Daha ileri hastalıkta karaciğer yetmezliğini düşündüren daha seyrek ancak daha özgül bulgular: ikterus, asit, poliüri/polidipsi, kanama eğilimi (GI kanama dahil), hepatik ensefalopati.
Bedlington terrierda kan dolaşımına masif bakır salınımına bağlı akut hemolitik kriz seyrek olarak bildirilmiştir.
11 kedide klinik belirtiler: kusma, letarji, iştahsızlık, ikterus, kanama, kilo kaybı, asit ve ishal. Kesin tanı öncesi hastalık süresi 1–3 haftadan 1 yıla kadar değişmiştir.
Fizik muayene normal olabilir. Daha kronik veya ileri hastalıkta: dehidratasyon, zayıf vücut kondisyonu, ikterus, asite sekonder abdominal distansiyon, ishal/melena/hematokezya.

Tanı

Ayırıcı Tanılar

Köpeklerde kronik hepatitin enfeksiyöz, metabolik, toksik ve immün aracılı nedenlerine ilişkin kanıtlar vardır; ancak olguların çoğu idiyopatik sınıflandırılır.
Enfeksiyöz: köpeklerde seyrektir; ilgili klinik belirtileri veya histopatolojide piyogranülomatöz hepatiti olan hastalar enfeksiyöz ajan açısından değerlendirilmelidir. Leptospiroz (belirgin renal tutulum olmadan akut ve kronik hepatite neden olabilir), *Ehrlichia canis*, *Babesia* spp, *Anaplasma* spp (deneysel olarak subakut hepatit), *Leishmania* spp. Hepatik tutulumu olan diğer enfeksiyonlar tipik olarak akut nekrotizan hepatite yol açar ve multisistemik bozukluğun parçasıdır. *Bacillus piliformis*, *Helicobacter canis* ve *Bartonella* spp bildirilmiştir ancak nedensellik kanıtı zayıftır. Viral etiyolojiye ilişkin güçlü kanıt yoktur.
Diğer toksinler ve ilaçlar: akut karaciğer hasarı daha sıktır, ancak kronik hepatit ve siroz olası sekellerdir. Fenobarbital, primidon, fenitoin, lomustin (CCNU); diğer toksinler (sago palm, siyanobakteri, aflatoksin, sikasin) ve ilaçlar (karprofen, amiodaron) genellikle akut karaciğer hasarına neden olur. Fazla hepatik bakır köpeklerde kronik hepatite yol açan en sık toksik hasardır.
Metabolik: alfa-1 antitripsin eksikliği (anormal katlanmış proteinlerin tutulması; Amerikan ve İngiliz cocker spanielde bildirilmiştir); geçici eritropoietik protoporfiri (çok seyrek).
İmmün aracılı: karaciğerde lenfositik infiltratlar, MHC sınıf II proteinlerinin anormal ekspresyonu, pozitif serum otoantikorları, ailesel hepatopati öyküsü, diğer immün aracılı bozukluklarla birliktelik, dişi yatkınlığı ve immünosupresyona olumlu yanıt. Ticari test bulunmadığından presumptif tanı diğer nedenlerin dışlanması ve immünosupresif tedaviye olumlu yanıtla konur.
Kedilerde nötrofilik kolanjit/kolanjiyohepatit göreli olarak sık görülebilir.

Temel Veri Tabanı

Hemogram, serum biyokimya profili, idrar analizi. Aşağıdaki biyokimyasal ve görüntüleme bulgularının hiçbiri kronik hepatit için özgül değildir; TANI karaciğer biyopsisi ve histopatolojiye dayanır.
Histopatolojik değişiklikler sıklıkla karaciğer enzim artışından önce gelişir. Artmış serum ALT köpeklerde kronik hepatitin en erken göstergesidir; ALP artışı sıklıkla daha geç ortaya çıkar. AST ve GGT genellikle ALT ve ALP aktivitelerini yansıtır.
Bazı köpeklerde GI kanama, koagülopati veya kronik hastalık anemisine sekonder hafif anemi gelişebilir. Seyrek olarak, yüksek hepatik bakır konsantrasyonlarına bağlı akut nekroinflamatuvar krizde kan dolaşımına masif bakır salınımı Coombs-negatif akut hemolitik anemiye yol açabilir.
İleri kronik hepatitte tüketim veya trombopoietin üretiminin azalmasına sekonder hafif subklinik trombositopeni görülebilir. Poliüri/polidipsili köpeklerde izostenüri saptanabilir.
Bazı köpeklerde geçici Fanconi benzeri sendrom gelişir: düşük idrar özgül ağırlığı, proteinüri ve öglisemik glukozüri.
Kedi bakır ilişkili kronik hepatit bildirisindeki 11 kedinin tümünde serum ALT ve AST artmıştı.
Karaciğer fonksiyon testleri: büyük rezerv kapasitesi nedeniyle hepatik disfonksiyonu düşündüren parametreler genellikle geç belirteçlerdir. Geç dönemde hiperbilirubinemi, düşük BUN ve kolesterol, artmış safra asitleri ve amonyak görülebilir. Hipoglisemi kronik hepatitte seyrektir.
Ekstrahepatik hastalıkların dışlanması: kedilerde serum total tiroksin (T4) ± denge diyalizi ile serbest T4; aralıklı GI hastalık öyküsü olan bazı köpeklerde hipoadrenokortisizm (bazal kortizol ± ACTH stimülasyon testi); ishalli hasta hayvanlarda fekal test.

Görüntüleme

Radyografi ve ultrasonografi en sık kullanılan yöntemlerdir. Abdominal ultrasonografi büyük ölçüde uygulayıcıya bağlıdır; kronik hepatitte duyarlılığı ve özgüllüğü düşüktür ve patognomonik değişiklik yoktur. Ancak asit, edinsel portosistemik şant, splanknik trombüs ve GI ülserasyon gibi komplikasyonların belirlenmesine yardımcı olur.
Karaciğer boyutu değişkendir; hastaların %14–57’sinde normal olabilir. İleri sirotik hastalıkta mikrohepatika, düzensiz hipoekoik nodüller ve düzensiz kenarlar görülebilir.
Normal karaciğer dalağa göre hipoekoiktir; kronik hepatitli köpeklerde fibrozis veya vakuolizasyona bağlı göreli olarak hiperekoik karaciğer ve küçük hipoekoik nodüllerle heterojen görünüm eğilimi vardır.
İleri görüntüleme (BT) neoplastik kitle, mikrohepatika ve kuşkulu portal hipertansiyon, portal ven trombozu veya vasküler anomalilerde yararlı olabilir.

Karaciğer Biyopsisi

Biyopsi öncesi değerlendirme: kronik hepatitli köpeklerde koagülasyon anormallikleri bulunabilir; ancak karaciğerin hem pro- hem antitrombotik proteinlerdeki ve fibrinolizisteki rolü nedeniyle kanama riskinin değerlendirilmesi güçtür.
Perkütan ultrason kılavuzluğunda karaciğer biyopsisi çalışmasında klinik olarak sessiz majör hemoraji sıklığı yüksek (%42,5) bulunmuş, ancak az sayıda komplikasyon (%1,9) gözlenmiştir. Laparoskopik karaciğer biyopsileri düşük komplikasyon riskiyle ilişkilidir.
PT, aPTT, plazma fibrinojen, trombosit sayısı veya BMBT yararlı olabilir; ancak insanlarda biyopsi sonrası kanama riskini tutarlı biçimde öngörmez. Tromboelastografi çalışmaları kronik hepatitli köpeklerin hipo-, hiper- veya normokoagülabl olabileceğini ve ≈%25’inin hiperfibrinolitik olduğunu düşündürmektedir.
İnce iğne aspirasyonunun kronik hepatit tanısında yeri yoktur; inflamatuvar infiltratlar, fibrozisin yaygınlığı ve anormal bakır birikimi atlanma eğilimindedir. Rodanin ile boyanmış hepatik sitolojik örnekler bakır saptamada kabul edilebilir performans göstermiştir; ancak uyumsuzluk bildirileri nedeniyle daha fazla veri olana kadar bakır ilişkili kronik hepatit tanısında İİA önerilmemektedir. İİA kedilerde hepatik lipidozisi veya her iki türde infiltratif hastalığı dışlamada yararlı olabilir; kedilerde ultrason normal olsa da infiltratif hastalık bulunabilir.
Histopatoloji (3 örnek), aerobik ve anaerobik kültür/duyarlılık testi (1 örnek) ve kantitatif bakır analizi (1 örnek) için en az 2 karaciğer lobundan en az 5 laparoskopik veya cerrahi biyopsi örneği alınmalıdır.
Bakır kantifikasyonu için yaklaşık 20–40 mg (ıslak ağırlık) karaciğer dokusu gerekir; bu, tam bir 14 G (2 cm uzunluğunda) iğne biyopsi örneğine veya 5 mm laparoskopik biyopsi örneğinin yarısına karşılık gelir.
Rejeneratif nodüllerden alınan örnekler bakır kantifikasyonu için gönderilmemelidir; bu bölgeler parankimin kalanına göre daha az bakır içerme eğilimindedir. Karaciğer kenarlarından biyopsi alınmasından kaçınılmalıdır; bu alanlar daha fazla fibröz doku içerebilir.

Histopatoloji ve Bakır Kantifikasyonu

Köpek ve kedilerde bakır önce sentrilobüler bölgede, sonra ara ve ardından periportal bölgelerde birikir. Periportal birikim nonspesifiktir ve yalnızca klinik olarak anlamlı olmayan az miktarda bakırı içerir.
Bakır ilişkili kronik hepatitin tanı ölçütleri
- Çoğunlukla sentrilobüler alanlarda (zon 3) yerleşen hepatik bakır birikimiyle ilişkili kronik hepatitin histolojik kanıtı
- Histokimyasal boyamada sentrilobüler alanlarda hepatosit bakır birikiminin gösterilmesi
- Genellikle >1.000 µg/g (veya mg/kg) kuru ağırlık hepatik bakır konsantrasyonu
Bakır birikimi mononükleer veya mikst inflamatuvar infiltratı tetikler. Hepatik bakır rutin hematoksilen–eozin boyamasında görünmez; tanı için rubeanik asit veya rodanin ile ek boyama gerekir.
Kronik kolestaza sekonder hepatik bakır birikimi başlıca periportal bölgededir (zon 1) ve konsantrasyonlar daha düşük olma eğilimindedir (zon 1’de sıklıkla <1.000 µg/g kuru ağırlık, ya da grade 2 ve altı). Kolestatik bozukluklara sekonder yüksek hepatik bakırı olan kedilerde rodanin ile boyanan bakır granülleri portal ve ara bölgelerde saptanmıştır.
Bakır miktarı karaciğer lobları arasında değişebilir. İki köpekte nekropside yinelenen örneklemede varyasyon katsayısı %12–50 arasında bulunmuştur; bu, en az 2 lobdan çok sayıda biyopsi alınmasının gerekliliğini vurgular.
Bakır boyalı kesitlerde yarı kantitatif derecelendirme sistemi kullanılabilir: skorlama (grade 0–5) zonal yerleşime ve bakır granülü içeren hepatosit ve makrofaj sayısına dayanır; 2 ve üzeri skorlar anormal kabul edilir. Her skor geniş bir kantitatif konsantrasyon aralığını kapsar ve skorlar arasında çakışma vardır.
Kantitatif ölçümün altın standardı atomik absorpsiyon spektroskopisidir ve az miktarda (20–40 mg) doku gerektirir. Diğer yöntemler (indüktif eşleşmiş plazma atomik emisyon spektroskopisi, nötron aktivasyon analizi) ek doğrulama gerektirir. Hepatik bakır içeriği rodamin/rodanin ile boyanmış örneklerde dijital kantifikasyonla da tahmin edilebilir; bu, örnekleme hatasının ve bakır içeriğindeki değişkenliğin etkisini azalttığı için en doğru yöntem olabilir.
Köpeklerde normal hepatik bakır <400 µg/g kuru ağırlık kabul edilir. Bakır ilişkili kronik hepatitte hepatik bakır sıklıkla >800 µg/g olup >10.000 µg/g kuru ağırlığa ulaşabilir.
Bir çalışmada bakır ilişkili kronik hepatitli tüm kedilerde hepatik bakır >700 µg/g kuru ağırlıktı; buna karşın hepatobiliyer hastalığı olmayan ve bakır ilişkili olmayan hepatobiliyer bozukluğu olan kedilerde konsantrasyonlar <190 µg/g idi.
Bakır boyaması ile kantifikasyon sonuçları arasında zaman zaman uyumsuzluk bildirilmiştir. Bu durumda ya da bakır analizi için biyopsi örneği alınmamışsa, bloktan deparafinize doku veya taze dondurulmuş doku ek analiz için kullanılabilir.

Tedavi ve Olgu Yönetimi

Genel İlkeler

Tedavinin amacı negatif bakır dengesi oluşturmaktır; bu, bakır alımının kısıtlanması ve bakır şelatörleriyle üriner bakır atılımının artırılmasıyla sağlanır.
Hepatoselüler hasara neden olan hepatik bakır konsantrasyonu bilinmediğinden şelasyon tedavisinin ne zaman başlanacağı da belirsizdir. ACVIM konsensüs bildirisi köpeklerde >1.000 µg/g kuru ağırlık düzeyini tanıyla uyumlu kabul eder; ancak insanlarda normal 50 µg/g olduğu düşünüldüğünde >400 µg/g sıklıkla artmış kabul edilir.
Bakır kısıtlı diyet (<0,12 mg bakır/100 kcal) hepatik bakırı >600 µg/g kuru ağırlık olan tüm köpeklerde önerilir; çevresel bakır kontaminasyon kaynağı belirlenmedikçe yaşam boyu kısıtlama önerilir.
Karaciğer enzimleri normal ve hepatik bakırı orta düzeyde artmış (400–600 µg/g) subklinik köpeklerde düşük bakırlı, yüksek çinkolu diyete geçiş 28 köpeğin 15’inde hepatik bakırı <400 µg/g düzeyine normalleştirmiştir. Tek tedavi diyet ise bireysel yanıtı izlemek için diyet değişikliğinden 6 ay sonra biyopsinin yinelenmesi gerekir.
Genel olarak klinik olarak hasta olan ya da zon 3’te artmış bakırla birlikte belirgin hepatoselüler hasarı olan köpekler bakır şelatörüyle tedavi edilmelidir.
Şelasyon tedavisi tipik olarak yalnızca kesin tanı almış hastalara verilmelidir; ancak hepatik bakır 1.500 µg/g kuru ağırlığı aşarsa, nedene bakılmaksızın bu düzeyler hepatotoksik olduğu için şelasyon önerilebilir.

D-Penisilamin (DPA)

Bakır ilişkili kronik hepatitli köpeklerde birinci basamak tedavidir. DPA bir tiyoldür (sülfhidril [SH] grubu içeren bileşik) ve bakıra yüksek afiniteli bir metal şelatörüdür; bakırla yüksek çözünürlükte kompleks oluşturur ve bu kompleks böbreklerle atılır. Diğer metallerle (çinko, demir) daha düşük afiniteli kompleksler de yapabilir.
DPA ayrıca hepatositlerde (hücre içi bakırı detoksifiye eden) ve enterositlerde (fekal eliminasyonu kolaylaştıran) metallotiyonin düzeyini artırır ve hafif immünomodülatör ve antifibrotik özelliklere sahiptir.
Bilinen penisilin alerjisi olan hastalarda kaçınılmalıdır. Teratojenik etki potansiyeli vardır; gebe hastalara uygulanmamalı ve gebe kadınlar tarafından elle temas edilmemelidir.
Önerilen başlangıç dozu: 10–15 mg/kg PO 12 saatte bir. Aç mideye, öğünden en az 30 dakika–1 saat önce ya da 2 saat sonra verilmelidir (gıda biyoyararlanımı azaltır).
Köpeklerde yan etkiler
- Bulantı ve kusma (hastaların %30’u): dozun geçici azaltılması, DPA’dan 1 saat önce antiemetik verilmesi veya hasta ilaca alışana kadar az miktarda gıdayla verilmesiyle yönetilebilir
- Zaman zaman dermatolojik reaksiyonlar (deri frajilitesinde artış, yara iyileşmesinde bozulma)
- Zaman zaman proteinüri (glomerülonefrit)
- İndüklenmiş ALP ve glikojen vakuoler hepatopatisi
- İmmünolojik reaksiyonlar, kemik iliği diskrazisi, bakır ve çinko eksikliği (tümü seyrek)
İnsanlarda B6 vitamini (piridoksin) eksikliği bildirilmiştir. Köpeklerde bildirilmemiş olsa da uzun süreli DPA kullanımında günlük B6 takviyesi (10–25 mg/KÖPEK PO 24 saatte bir) önerilebilir.
İştahsız köpeklerde kısa süreli düşük doz/antiinflamatuvar kortikosteroid veya iştah açıcı reçete edilebilir.
Diyet bakır kısıtlamasıyla birlikte DPA, Labrador retriever verilerine göre 1.500 µg/g kuru ağırlığa kadar olan hepatik bakırı 6 ay içinde, 2.000–3.000 µg/g düzeylerini 9 ay içinde normalleştirir; normalizasyon süresi hastalar arasında değişecektir.
Tedavi süresi ideal olarak hepatik bakırın yinelenen kantifikasyonuna dayanır. Biyopsi yinelenemezse ALT izlemi yapılabilir. Serum ALT normalizasyonu duyarsız bir vekil olduğundan bazıları ALT normale döndükten sonra tedavinin 1 ay daha sürdürülmesini, diğerleri şelatör dozunun 24 saatte bire ya da 48–72 saatte bire düşürülmesini önerir.

Diğer Şelatörler ve Çinko

DPA dışındaki bakır şelatörleriyle köpeklerde deneyim ve veri kısıtlıdır; ACVIM konsensüs paneli alternatif şelatörleri önermemektedir.
Trientin (2,2,2-tetramin): tetramin şelatörüdür ve üriner bakır atılımını artırır. Aç mideye 5–7,5 mg/kg ve 10–15 mg/kg PO 12 saatte bir dozları önerilmiştir. ABD’de maliyeti çok yüksektir ve veteriner hastalarda gerçekçi bir seçenek olması olası değildir. Köpeklerde çalışmalar kısıtlıdır ancak iyi tolere edilir görünmektedir; nefrotoksisite ve kusma seyrektir, olası teratojendir.
2,3,2-tetramin: trientine göre 4–9 kat daha fazla üriner bakır atılımı sağladığı bildirilmiştir; ticari olarak bulunmamaktadır.
Amonyum tetratiyomolibdat (TTM): bağırsak, plazma ve karaciğerde bakırla kompleks oluşturur; kısmen karaciğer hastalığında bozulabilen biliyer atılıma bağımlıdır. Sağlıklı köpeklerde tek doz TTM (1 mg/kg IV ve PO) serum bakırını belirgin artırarak doku bakırının mobilizasyonunu düşündürmüştür. Başka bir çalışmada 6–12 hafta oral TTM alan 10 köpeğin 8’inde hepatik bakır azalmıştır; genel güvenlik ve etkinlik için daha büyük çalışmalar gereklidir. Bis-kolin tetratiyomolibdat (WTX101) insanlarda Wilson hastalığı için umut verici sonuçlarla değerlendirilmektedir.
Çinko: şelatör değildir; enterik bakır alımını engeller ve hepatik metallotiyonini indükler. Yavaş bakır uzaklaştırır; terapötik yanıt için en az 3 ay gerekebilir. Şelatörün endike olduğu klinik olgularda önerilmez; yalnızca idame tedavisi için (DPA kesildikten sonra) veya hafif, subklinik hastalıkta uygundur.
Çinko dozu: 8–10 mg/kg/gün elementer çinko, bölünmüş dozlarda, ideal olarak aç mideye. GI bakır alımını baskılamak için en az 200 µg/dL plazma çinko konsantrasyonu gereklidir. Çinko asetat ve glukonat, çinko sülfattan daha iyi tolere edilebilir. GI yan etkiler (bulantı, kusma) sıktır ve sıklıkla doz kısıtlayıcıdır. Çinko toksisitesi hemolitik anemiye yol açabilir; serum düzeyleri toksisite açısından izlenmeli ve 800–1.000 µg/dL aşılmamalıdır.
Antioksidanlar: SAMe 20 mg/kg PO 24 saatte bir aç mideye; ursodeoksikolik asit (ursodiol) 15 mg/kg PO 24 saatte bir gıdayla; E vitamini 10 IU/kg PO 24 saatte bir gıdayla (köpek başına 400 IU aşılmamalı); silimarin (deve dikeni) – dozlama iyi tanımlanmamıştır, veteriner tıpta kısıtlı veriyle belirsiz yarar, düşük oral biyoyararlanım ve kısa yarı ömür.

Kedilerde Medikal Tedavi

Kedilerde bakır ilişkili kronik hepatitin tedavisi konusunda konsensüs yoktur. Bir çalışmada yönetim klinisyenler arasında değişmiştir.
Şelasyon: DPA 10–15 mg/kg PO 12 saatte bir; elementer çinko 2–4 mg PO 12–24 saatte bir.
Terapötik hepatik destek diyeti veya yüksek proteinli, düşük karbonhidratlı diyet (örn. diyabetik diyet). Diyet bakır kısıtlaması önerilmiş olsa da kedilerin bakır idame gereksinimlerine göre ticari diyetlerin bakır içeriği bilinmemektedir.
Antioksidanlar: E vitamini 10 IU/kg PO 24 saatte bir; SAMe 20 mg/kg PO 24 saatte bir ± silibin.
Hepatik ve sistemik inflamasyonu kontrol etmek için 2 kediye prednizolon uygulanmıştır.

Beslenme

Bakır ilişkili kronik hepatitli köpeklerde yaşam boyu diyet bakır kısıtlaması önerilir. Düşük bakırlı, yüksek çinkolu diyet, başlangıçta şelatörle tedavi edilen köpeklerde bakırın yeniden birikmesini önlemeye veya geciktirmeye yardımcı olabilir.
Bakır kısıtlı diyeti tek tedavi olarak alan subklinik Labrador retrieverlarda hepatik bakır ≈%50’sinde (15/28) normalleşmiş, ≈%20’sinde (6/28) diyete karşın birikim sürmüştür. Yanıt veren köpeklerde hepatik bakır ortalama 710 µg/g’den 343 µg/g’ye düşmüştür (medyan 7,1 ay; 5,5–21,4 ay).
ABD’de bulunan bakır kısıtlı terapötik hepatik destek diyetleri sıklıkla protein kısıtlıdır; bu, bakır ilişkili kronik hepatitli köpeklerde gerekli değildir. Düşük bakırlı gıdalarla beslemede günde ek 0,5–1,5 g protein/kg önerilir (haşlanmış tavuk veya hindi beyaz eti, yumurta, sığır eti [karaciğer değil]).
Yüksek bakırlı gıdalardan (kabuklu deniz ürünleri, sakatat, baklagiller, mantar, kuruyemişler [fıstık ezmesi dahil], tahıllar), bakır içeren ödüllerden ve bakır içeren vitamin/mineral takviyelerinden kaçınılmalıdır.
İçme suyunun bakır konsantrasyonu <0,1 µg/g (ppm) olmalıdır. Bakır tesisatın bulunduğu yerlerde hattın 5 dakika akıtılması bakırı giderir; şişe suyu kullanılıyorsa damıtılmış su olmalıdır.
Bakım spektrumu: kronik hepatitli köpeklerde karaciğer biyopsisi önerilir. Bunun mümkün olmadığı hastalarda karaciğer antioksidanları ve bakır kısıtlamasıyla ampirik tedavi genellikle göreli olarak iyi tolere edilir ve güvenlidir. Şelasyon tedavisi yalnızca kesin tanı almış hastalara verilmelidir.

Sahip Eğitimi, İzlem ve Prognoz

Yönetimin anahtarı, klinik veya histopatolojik olarak etkilenen hastalarda diyet bakır kısıtlaması ve şelatör tedavisidir; sahibin diyet kısıtlamasına uyumu önemlidir. Yaşam boyu düşük bakırlı, yüksek çinkolu diyet önerilir.
Medikal tedavi süresi değişkendir: bazı hastalar yalnızca kısa süreli tedaviye gereksinim duyar, diğerleri uzun süreli (yıllar) veya yaşam boyu tedavi gerektirir. Uzun dönem yönetim büyük ölçüde hastaya bağlıdır ve ya yalnızca bakır kısıtlı diyetle ya da haftada 2–3 kez düşük doz çinko veya düşük doz DPA ile sağlanır.
Kontrol sıklığı konusunda konsensüs yoktur. Yazar, ilk başvuruda klinik olarak hasta olan hastalarda en az 1–2 haftada bir, daha az hasta olanlarda 2–4 haftada bir serum biyokimya profili ± hemogram kontrolü önerir; izlem giderek aylık kontrollere seyreltilebilir.
Tedavi ideal olarak karaciğer enzimleri normalleştiğinde veya stabil kaldığında yinelenen karaciğer biyopsileriyle izlenmelidir. Biyopsi yinelenemediğinde ALT vekil izlem olarak kullanılabilir, ancak serum ALT normalizasyonu duyarsız bir göstergedir. Yalnızca diyet değişikliğiyle tedavi edilen subklinik köpeklerde diyete bireysel yanıt öngörülemediği için yinelenen biyopsiler (örn. 6 ayda bir) daha önemli olabilir.
Prognoz, hepatoselüler hasar sınırlıyken erken başlanan tedaviyle en iyidir; bu nedenle tedaviye olabildiğince erken ve ideal olarak subklinik dönemde başlanmalıdır. Uygun tedavilerle uzun dönem remisyon olasıdır.
Renal tübüler disfonksiyon ileri hastalığı gösterebilse de uygun tedaviyle başarılı uzun dönem sonuç mümkündür.
Kötü prognozla ilişkili klinikopatolojik faktörler: hiperbilirubinemi, PT ve aPTT uzaması, hipoalbüminemi, asit varlığı ve biyopside fibrozis derecesi. Yaygın fibrozis veya sirozla seyreden ileri hastalık kötü prognoz taşır; sirozlu köpeklerde sağkalım kısadır (1–2 ay).
Kedilerde birkaç aydan yaklaşık 10 yıla kadar değişen remisyon süreleri bildirilmiştir.
İleri kronik hepatitte olası komplikasyonlar: portal hipertansiyon, hepatik ensefalopati, koagülopati, enfeksiyon, gastroduodenal ülserasyon.

Copper-Associated Chronic Hepatitis (Bakır İlişkili Kronik Hepatit)