Önemli Noktalar

Sikaslar (sagı palmiyeleri), hepatotoksisite, nörotoksisite ve GI hastalığa yol açan süs bitkileridir; tropikal ve subtropikal iklimlerde dış ortamda, ılıman bölgelerde ev bitkisi olarak yetiştirilir.
Bitkinin tüm kısımları toksiktir, ancak en yüksek toksin yoğunluğu tohumlardadır. Köpeklerde bir veya birkaç tohumun yenmesi şiddetli bulgulara ve ölüme yol açabilir.
Üç primer toksin: azoksiglikozitler (sikasin — hepatotoksisite, GI bulgular, karsinojenite), beta-metilamino-L-alanin (nörotoksisite) ve tanımlanmamış yüksek molekül ağırlıklı bir ajan.
Klinik bulgular 15 dakika ile 3 gün arasında başlayabilir; klinik patoloji anormallikleri sıklıkla alımdan 24–48 saat sonrasına kadar belirgin olmaz.
Antidot yoktur; tedavi dekontaminasyon ve destekleyici bakımdır. Aktif kömür sorbitollü olarak 1–3 g/kg verilir; MAM enterohepatik dolaşıma girdiğinden tekrarlayan dozlar düşünülmelidir.
N-asetilsistein (NAC) akut karaciğer hasarında tercih edilen tedavidir: 140 mg/kg IV yükleme, ardından 7 ek uygulama için 70 mg/kg IV veya PO her 6 saatte bir.
Bir çalışmada mortalite %50 bulunmuştur; erken tanıma, dekontaminasyon ve tedavi iyi sonuç için şarttır.

Geçmiş

Etiyoloji

Sikas türleri: Cycas circinalis (queen sago), Zamia pumila (coontie), Zamia furfuracea (karton palmiye), Cycas revoluta (Japon sikası).
Toksisite insan, sığır, koyun, at, domuz, kedi ve köpekte belgelenmiştir.
Üç primer toksin
- Azoksiglikozitler (örn. sikasin) — hepatotoksisite, GI bulgular ve karsinojenite
- Beta-metilamino-L-alanin — nörotoksisite
- Tanımlanmamış yüksek molekül ağırlıklı ajan — nörolojik bulgularla ilişkilendirilmiştir
En sık maruziyet yolu kazara alımdır.

Patofizyoloji

Azoksiglikozitler en kapsamlı incelenen toksinlerdir; tanımlananlar sikasin, makrozamin ve neosikasindir. Bunlar bir şeker molekülünün glikozidik bağla metilazoksimetanole (MAM) bağlandığı suda çözünür bileşiklerdir.
Toksik etkinin ortaya çıkması için glikozidik bağın hidrolizi gereklidir; bu, memeli GI kanalındaki bakterilerin ürettiği beta-glukozidaz ile gerçekleşir. Dolayısıyla azoksiglikozitler ancak ince bağırsaktan geçtikten sonra toksik ve karsinojeniktir.
Emildikten sonra MAM enterohepatik dolaşıma girer, karaciğerde alınır, sitokrom P450 ile okside edilir ve glukuronidasyonla MAM-glukuronide konjuge edilir. Konjugat safra ile ince bağırsağa atılır ve beta-glukuronidaz ile hidrolize olarak ana bileşiği (MAM) yeniden serbest bırakır; bu toksine maruziyeti artırır.
MAM hepatosellüler nekroz, hepatik mitokondriyal hasar ve hepatosit endoplazmik retikulumunun yıkımı yoluyla akut karaciğer yetmezliğine yol açar. Sıçan deneylerinde etki doza bağımlı görünmektedir. MAM ayrıca karsinojenik, mutajenik ve teratojeniktir.
Beta-metilamino-L-alanin, glutamatın etkisini taklit ederek NMDA reseptörlerini aşırı uyaran ve nöron ölümüne yol açan nörotoksik bir amino asittir.
Tanımlanmamış yüksek molekül ağırlıklı bileşiğin sığırda SSS’de aksonal dejenerasyon ve arka ekstremite paralizisine yol açtığından şüphelenilmektedir.
Etkilenen sistemler: hepatik, gastrointestinal, santral sinir sistemi.

Epidemiyoloji ve Risk Faktörleri

Sikas tohumlarının lezzetsiz olduğu düşünüldüğünden toksikoz köpeklerde seyrektir.
Sikasların yetişmesi için gereken mevsimsellik ve iklim göz önüne alındığında olguların çoğu ilkbahar ve yaz aylarında görülür.
ABD’de 60 köpeklik bir olgu serisinde etkilenen köpeklerin %89,7’si güney eyaletlerinden veya Hawaii’den, %55,1’i Florida’dandır.
Genetik yatkınlık bildirilmemiştir. Primer risk faktörleri coğrafi konum ve köpeklerin ayrım gözetmeyen yeme alışkanlıklarıdır.
Her yaş ve cinsiyetten köpek ve kedi etkilenebilir.

Klinik Değerlendirme

Klinik Öykü ve Tablo

Öykü genellikle sagı palmiyesinin herhangi bir kısmının yenmesini veya bitkinin ev/çevrede bulunduğunun bilinmesini içerir.
Klinik bulgular alımdan 15 dakika kadar erken veya 3 güne kadar geç başlayabilir.
GI bulgular: kusma (sıklıkla ilk bulgu), ishal, melena veya hematokezya, letarji, anoreksi.
Bazı köpeklerde nörolojik bulgular: halsizlik, ataksi, bilinçli propriyosepsiyon defisitleri, mental durum değişikliği, nöbet, koma.

Fizik Muayene Bulguları

İştahsızlık veya anoreksi, kusma, hematemez, ishal, melena veya hematokezya
Taşikardi, dehidratasyon, abdominal ağrı
İkter
Ataksi, tremor, nöbet, koma, ölüm

Tanısal Yaklaşım

Ayırıcı Tanılar

Akut karaciğer yetmezliğine yol açabilen diğer toksikantlar: karprofen, fenobarbital, mantarlar (Amanita spp), mavi-yeşil algler, demir, bakır, aflatoksinler, karbon tetraklorür, A vitamini, fenolikler, ksilitol, benzimidazol antihelmintikler, asetaminofen (özellikle köpekte), ketokonazol, itrakonazol.

Tanı Yöntemleri ve Klinik Patoloji

Tanı sıklıkla maruziyet öyküsü ve ilişkili klinik bulguların gelişimine dayanır. Dışkı veya kusmukta bitki materyali bulunabilir. Büyük veteriner tanı ve toksikoloji laboratuvarlarında kalitatif test bulunmamaktadır.
Tanıyı destekleyen ve tedaviyi yönlendiren bilginin çoğu kan örneklemesiyle elde edilebilir. Birçok olguda klinik patoloji anormallikleri alımdan 24–48 saat sonrasına kadar belirgin olmaz.
Sık gözlenen anormallikler: hiperbilirubinemi; ALT, ALP ve AST yüksekliği; hipokolesterolemi, hipoalbüminemi, hipoglisemi, trombositopeni; protrombin zamanı (PT)/parsiyel tromboplastin zamanı (PTT) uzaması.
Akut böbrek hasarı (BUN ve kreatinin yüksekliği) nadirdir.
Olası veya bilinen alım öyküsü olan tüm hastalarda karaciğer profili yapılmalıdır; hepatosellüler hasar (ALT, AST) ve kolestaz (ALP, GGT, total bilirubin) değerlendirilmelidir.
Karaciğer disfonksiyonu olan hastalarda koagülasyon testi (PT/PTT ve/veya viskoelastik koagülasyon izlemi) ve kan glukozu ölçülmelidir.
Hemoraji (karaciğer yetmezliğine sekonder koagülopati) nedeniyle anemiyi değerlendirmek için hematokrit ve total protein ölçülmelidir. Anemi ve rejenerasyon kanıtı için CBC yapılmalı; trombosit sayımı karaciğer disfonksiyonu veya hemoraji olgularında yardımcıdır.
Makroskopik nekropsi bulguları: yaygın ikter, peteşi, GI hemoraji, hepatomegali, mide duvarında ödem ve konjesyon.
Histopatolojide ilerleyici ve doza bağımlı hepatik lezyonlar görülebilir. Akut fazda: sentrilobüler hemoraji ve hepatosellüler koagülatif nekroz, vakuoler dejenerasyon, hepatik venöz konjesyon, pigmenter safra kanalı distansiyonu, safra kanalı tıkanması, intrakanaliküler kolestaz. Subakut ve kronik rejeneratif değişiklikler: periportal ve köprüleşen fibrozis, noduler rejenerasyon, stromal kollaps, safra kanalı proliferasyonu.
SSS lezyonları nadiren tanımlanmıştır: beyin ve omurilikte demiyelinizasyon, vakuolizasyon ve spongiform dejenerasyon.

Tedavi ve Yönetim

Genel Yaklaşım

Tedavi destekleyicidir; etkili antidot yoktur.
Tedavi süresi ve ek tedavi kullanımı kararı; alınan doza, klinik bulguların şiddetine ve başlangıç tedavisine yanıta bağlıdır.
Bazı ek tedavilerin (örn. N-asetilsistein) teminine erişim zor olabilir; bu tedavilere başlama kararı klinisyen değerlendirmesine ve beklenen veya mevcut toksikoz şiddetine dayanmalıdır.
Hiperbilirubinemi ve hipovolemiye sekonder akut böbrek hasarı olası olduğundan renal değerlere ve idrar sedimentine dikkat edilmelidir.

Dekontaminasyon

Maruziyet yeniyse (2–4 saat içinde) emezis düşünülebilir; ancak solunum sıkıntısı, SSS stimülasyonu, şiddetli ajitasyon ve/veya şiddetli depresyon bulguları olan veya yanıtsız hastalarda asla indüklenmemelidir. Bitki materyalinin alımı mide boşalmasını geciktirebileceğinden, stabil ve nörolojik olarak sağlam hastalarda alımdan birkaç saat sonra bile emezis gerekçelidir.
Emezis ajanları
- Köpek — apomorfin: 0,01–0,04 mg/kg IV, IM veya SC; ropinirol: vücut ağırlığına göre 1–8 damla OS veya OD (3,75 mg/m²)
- Kedi — deksmedetomidin: 6–18 µg/kg IM (uygulanan deksmedetomidin hacmine eşit hacimde atipamezol IM ile geri döndürülür); ksilazin: 0,4–1,1 mg/kg IM veya SC; hidromorfon: 0,1 mg/kg SC
Mide içinde bitki materyali olup olmadığını belirlemek için survey abdominal radyografi yardımcı olabilir.
Gastrik lavaj emezisten daha az etkili kabul edilir, ancak emezis kontrendikeyse düşünülebilir.
Sorbitollü aktif kömür (1–3 g/kg), emezis başarılı olsa bile uygulanmalıdır; sikas toksikozunda köpeklerde koruyucu etkisi gösterilmiştir. Sonrasında MAM’ın enterohepatik dolaşımı nedeniyle sorbitolsüz tekrarlayan dozlar (her 8–12 saatte bir) düşünülmelidir.
Aktif kömür yalnızca mental durumu normal hastalarda düşünülmelidir. Hasta entübe ise nazogastrik veya orogastrik tüp yerleştirilerek verilebilir.
Çoklu doz aktif kömür uygulanan hastalarda ve önceden hipernatremisi olanlarda hipernatremi riski vardır. Sorbitol büyük bağırsağa su çekerek katartik etki gösterir; tekrarlayan sorbitol dozları hipernatremi ve dehidratasyonu kötüleştirebilir.
Lavman düşünülebilir: MAM’ın serbest kalmasında intestinal bakteriler rol oynadığından kalın bağırsağı yıkamak için çoklu ılık su lavmanı (5–10 mL/kg her 4–6 saatte bir) gerekçelidir.
Hepatik ensefalopati bulguları varsa laktuloz lavmanı endikedir: 10 kg vücut ağırlığı başına 1–10 mL, suyla 1:3 seyreltilerek her 6–8 saatte bir. Ilık su ile temizleyici lavmanın ardından 30 dakika tutulan lavman şeklinde uygulanmalıdır.

Destekleyici Bakım

Klinik bulgusu olan hastalara GI, nörolojik ve hepatik bulgular için destekleyici bakım verilmelidir.
Hospitalizasyon sırasında doku perfüzyonunu iyileştirmek için sıklıkla izotonik kristaloidler uygulanır.
Kusma/bulantıyı önlemek için profilaktik olarak maropitant (1 mg/kg IV veya SC her 24 saatte bir) ve/veya ondansetron (0,5 mg/kg IV veya SC her 8–12 saatte bir) verilmelidir.

Karaciğer Yetmezliğinin Tedavisi

Karaciğer yetmezliği tanısı; serum biyokimya profilinde karaciğer fonksiyon parametrelerinde değişiklik (BUN, glukoz, albümin, total bilirubin, kolesterol), hepatik ensefalopati bulguları, olası koagülopati kanıtı ve fizik muayenede ikter, mental durum değişikliği (dull, obtunde, komatöz), peteşi ve ekimozların saptanmasıyla konur.
Tedavi komplikasyonlara (özellikle hepatik ensefalopati ve koagülopati) ve destekleyici bakıma yöneliktir.
N-asetilsistein (NAC) — akut karaciğer hasarında tercih edilen tedavi
- Etkileri: glutatyon düzeylerini artırma, antiinflamatuvar etki, mikrosirkülasyonu iyileştirme, reaktif oksijen türlerini temizleme, membran stabilizasyonunu iyileştirme, antiapoptotik etki.
- Uygulama protokolü: başlangıç dozu 140 mg/kg IV (şiddetli toksikozda 280 mg/kg PO), ardından 7 ek uygulama için 70 mg/kg IV veya PO her 6 saatte bir.
- %5 NAC yavaş IV infüzyonla 30–60 dakikada verilmelidir. %10 veya %20 NAC solüsyonu %5 dekstroz veya yarı yoğunluklu serum fizyolojik ile %5’e seyreltilir. Hızlı uygulanırsa hipotansiyon ve bronkospazm, perivasküler kaçak olursa flebit gelişebilir.
- IV NAC ile anafilaksi bildirilmiştir; antihistaminik uygulaması bu bulguları tedavi etmede genellikle etkilidir. IV kullanım için etiketlenmemiş NAC, 0,2 µm bakteriyostatik filtre ile IV verilebilir. Oral NAC bulantı ve kusmaya yol açabilir.
S-adenozil-metionin (SAMe) hepatositler için esansiyel bir metabolit, antioksidan ve hepatoprotektiftir; eritrositlerin ozmotik frajilitesini azaltır. Dozaj: NAC uygulamasının ardından köpek ve kedide 20 mg/kg PO her 24 saatte bir, 1–3 ay. NAC bulunamıyorsa alternatif olarak 70 mg/kg PO her 6–8 saatte bir, 24 saat boyunca verilebilir.

Komplikasyonların Yönetimi

Hepatik ensefalopati ve nöbetler
- Jeneralize veya fokal nöbetle gelen ya da nöbet geliştiren hastalar derhal antikonvülzan tedaviyle tedavi edilmelidir: levetirasetam 30–60 mg/kg IV tek doz, ardından 20 mg/kg IV her 8 saatte bir VEYA fenobarbital 16 mg/kg IV, 12–24 saatte 4 doza bölünerek.
- Benzodiazepinlerden kaçınılmalıdır; karaciğerde metabolize olduklarından yarı ömürleri uzayabilir ve derin sedasyona yol açabilir.
- Yutma refleksini kaybeden hastalar aspirasyona karşı hava yolunu korumak için entübe edilmelidir.
- Serebral ödem şüphesinde mannitol (0,5–1 g/kg IV, 20–30 dakikada) ve/veya %7,5 hipertonik salin (4 mL/kg IV, 5–10 dakikada) derhal başlanmalıdır.
- Ek tedaviler: protein kısıtlı diyet; ılık su ile temizleyici lavmanlar (5–10 mL/kg her 4–6 saatte bir) ve/veya laktuloz (10 kg başına 1–10 mL, 1:3 seyreltilerek her 6–8 saatte bir); oral laktuloz 10 kg başına 1–3 mL her 8 saatte bir.
- Antimikrobiyal tedavi: ampisilin 20 mg/kg IV her 6–8 saatte bir; metronidazol 7,5 mg/kg IV veya PO her 8–12 saatte bir.
Koagülopati ve kanama
- Gastrik ülserasyon asit baskılayıcı tedavi (H₂ blokeri, proton pompası inhibitörü, prostaglandin analoğu) veya sükralfat ile tedavi edilmelidir.
- Aktif kanama bulgusu olan koagülopatik hastalar taze donmuş plazma veya taze tam kan ve K vitamini (0,5–1,5 mg/kg SC her 12 saatte bir) ile tedavi edilmelidir.
- Anemi gelişen hastalar eritrosit süspansiyonu veya taze tam kan transfüzyonu gerektirebilir.
Hipoglisemi gelişen hastalarda normoglisemiyi sürdürecek şekilde ayarlanan dekstroz desteği başlanmalıdır.
Bakım spektrumu: karaciğer, SSS ve GI desteği tedavinin esasıdır. Hospitalizasyon mümkün değilse IV kateter yerleştirilmeli, sıvı uygulanmalı ve ilk 1–2 doz NAC verilmelidir (140 mg/kg IV, ardından 70 mg/kg IV veya PO her 6 saatte bir). Emezis başarılı olsa ve bazal karaciğer değerleri normal olsa bile, bitkinin belirgin toksik etkileri nedeniyle destekleyici bakım önerilir. Oral glutatyon donörü gerekiyorsa silibin-fosfatidilkolin kompleksi ile SAMe oral verilebilir. Mümkünse karaciğer enzim aktiviteleri, renal değerler ve hematokrit için bazal kan tahlili yapılmalıdır.

Hasta Sahibi Eğitimi

Sikas toksikozunun yaşamı tehdit eden komplikasyonlarından kaçınmak için erken tanıma ve derhal agresif bakım son derece önemlidir.
Sahipler sagı palmiyesi bulundurmanın tehlikeleri konusunda eğitilmeli ve hayvanlarının çevresindeki bu tür bitkilerin farkında olmalıdır.
Sahipler karaciğer hastalığı bulgularını (kusma, letarji, ikter, iştahsızlık) ve nörolojik bulguları (ataksi, tremor, mental durum değişikliği, nöbet) izlemelidir.
İlerleyen zehirlenme veya yeniden maruziyet bulguları (solunum güçlüğü, kusma, letarji, ikter, SSS bulguları) da izlenmelidir.

İzlem

Belirgin karaciğer enzim yükselmesi veya karaciğer yetmezliği gelişirse hepatik enzimler ve karaciğer fonksiyon parametreleri hastanede sürekli izlenmelidir.
Şiddete ve stabilizasyon hızına göre hastalar 1–2 hafta boyunca sık değerlendirme (her 2–3 günde bir ile 7 günde bir) gerektirebilir. Tüm anormalliklerin çözüldüğünden emin olmak için aylık aralıklarla yeniden değerlendirme yapılmalıdır.
Emezisi başarılı ve alım sonrası kan tahlili normal olan köpeklerde 24. ve 48. saatlerde kan tahlili tekrarlanmalıdır; hepatotoksisite gelişmeyen köpeklerde ek izlem gerekmez.
Hepatotoksisite gelişen köpeklerde 2–4 haftalık izlem gerekir; değerlerin düzeldiğinden emin olmak için 1–2 haftada bir karaciğer değerlendirmesi yapılmalıdır. Kan tahlili sonuçlarına göre izlem sürdürülür.

Prognoz ve Komplikasyonlar

Sikas toksikozlu köpeklerde sağkalım oranlarına ilişkin veriler sınırlıdır.
Bir çalışmada mortalite oranı %50 bulunmuştur; negatif prognostik göstergeler
- Başvuruda belirgin daha yüksek bilirubin — sağkalanlar (medyan) 0,25 mg/dL; sağkalamayanlar 0,5 mg/dL
- Başvuruda daha düşük albümin — sağkalanlar (medyan) 3,3 g/dL; sağkalamayanlar 2,9 g/dL
- Hospitalizasyon sırasında daha düşük serum albümin nadiri — sağkalanlar (medyan) 3,2 g/dL; sağkalamayanlar 1,9 g/dL
İyi sonuç için erken tanıma, dekontaminasyon ve tedavi zorunludur.
Karaciğer yetmezliği ve GI hastalıkla ilişkili komplikasyonlar morbidite ve mortalite riskini artırabilir. Koagülopatiler, hepatik ensefalopati ve sepsis karaciğer yetmezliğinin yaşamı tehdit eden olası komplikasyonlarıdır.
Aspirasyon pnömonisi, özellikle SSS disfonksiyonuyla birlikte GI hastalığın bir komplikasyonudur; bu nedenle kusma ve regürgitasyonun profilaktik tedavisi önemlidir.

Cycad (Sago Palm) Toxicosis (Sagı Palmiyesi Toksisitesi)