Hemofili A, Hemofili B ve Diğer Kalıtsal Faktör Eksiklikleri

Önemli Başlıklar

• Hemofili A ve hemofili B, sırasıyla koagülasyon proteinleri faktör VIII (FVIII) ve faktör IX (FIX) kodlayan genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanan kalıtsal kanama bozukluklarıdır. Veteriner hastalarda en sık görülen kalıtsal koagülasyon bozukluklarını temsil ederler ancak genel olarak nadirdir.
• Hemofili A ve hemofili B X'e bağlı resesif özelliklerdir; hastalık neredeyse yalnızca erkeklerde görülür. Çoğu hasta genç yaşta (<1 yıl) hemoraji klinik bulgularıyla başvurur. Bulgular hafif spontan kanamadan (örn. subkutan hematomlar, hemarthrosis) ve süt dişlerinin dökülmesi sırasında aşırı kanamadan travma veya cerrahiyle ilişkili şiddetli hemorajiye kadar değişebilir.
• FVIII veya FIX eksiklikleri sekonder hemostazı (fibrin pıhtı oluşumu) etkiler ve koagülasyonun intrinsik yolunda değişikliklere yol açar. Normal protrombin zamanı (PT) ile birlikte uzamış aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT), pıhtılaşma zamanı testlerinde hemofili A ve hemofili B'nin ayırt edici bulgusudur. Bu durumların kesin tanısı ve ayırt edilmesi spesifik faktör aktivite düzeylerinin ölçümünü gerektirir.
• Klinik tablo değişkenlik gösterir. Ağır etkilenen hastalar doğumda ölebilir veya kanama komplikasyonları nedeniyle <1 yaşında ötenazi edilebilir. Hayatta kalan hastalarda spontan kanama olayları yaygındır; çalışmalar ağır etkilenen araştırma köpeklerinde yılda 4-6 kanama olayı göstermiş ve bir retrospektif çalışma, hemofili A'lı çoğu klinik köpek hastanın uzun dönem yönetimde birkaç ayda bir kan ürünü transfüzyonu gerektirdiğini bulmuştur.
• Kanama olaylarının tedavisi eksik pıhtılaşma faktörlerinin yerine konmasını gerektirir; veteriner hastalarda bu genellikle plazma ürünleri transfüzyonuyla sağlanır. Hemofili hastaları invaziv cerrahi, dental veya tanısal işlemler öncesinde plazma ürünlerinin profilaktik transfüzyonunu gerektirir. Kan ürünleri bulunan ve hemofili hastalarını tedavi etme deneyimi olan uzman merkezlere sevk önerilir. Antifibrinolitik ajanlar gibi adjuvan tedavi, özellikle oral/gingival veya diğer mukozal kanama gösteren hastalarda yararlı olabilir.
• Hemofili hastalarının yönetimi, kanama olayı riskini azaltmak için yaşam tarzı değişikliklerinin yanı sıra gereksiz cerrahi ve travmadan kaçınmayı içerir.
• Yakın veteriner bakımı ve izlemle uzun dönem sağkalım mümkündür. Hemofili A'lı köpeklerde bir retrospektif çalışma, tanıdan sonra medyan 1,5 yıllık izlem süresinde %51'inin hayatta olduğunu bulmuştur; izlem süresi 1 ay ile 9 yıl arasında değişmiştir. Ancak izlem döneminde hastaların en az %34'ü hastalık komplikasyonları nedeniyle ölmüş veya ötenazi edilmiştir.
• Görece sık hospitalizasyon ve transfüzyon tedavisi gereksinimi pet sahipleri için önemli bir mali yük oluşturabilir. Bu durum, gerekli yaşam tarzı değişiklikleriyle birlikte, bazı sahiplerin ötenazi tercih etmesine yol açan yaşam kalitesi kaygıları doğurabilir.
• Hemofili saptanması, taşıyıcıların üreme hattından çıkarılabilmesi için soy ağacı analizini gerektirir.
• Diğer koagülasyon faktörlerindeki kalıtsal eksiklikler veteriner hastalarda yalnızca nadiren bildirilmiştir. Klinik tablo ve koagülasyon test sonuçları spesifik faktör eksikliğine göre değişir (bkz. Tablo 3). Bu bozukluklarla ilişkili hemorajik olayların tedavisi de plazma ürünlerinin uygulanmasını içerir.

Geçmiş

Koagülasyon Proteinleri ve Sekonder Hemostaz

• Koagülasyon proteinleri (“pıhtılaşma faktörleri”), kan pıhtısı oluşumu sürecinde enzim veya kofaktör olarak işlev gören proteinlerdir. Bu proteinler ağırlıklı olarak karaciğerde üretilir. İnaktif formda dolaşırlar ve aktif hale gelmek için bir enzim tarafından parçalanmayı gerektirirler.
• Hemostaz genel olarak 3 faza ayrılır.
  • Primer hemostaz: vasküler hasar bölgesinde trombosit tıkaç oluşumu
  • Sekonder hemostaz: fibrin pıhtı oluşumuna yol açan pıhtılaşma kaskadı
  • Tersiyer hemostaz: normal kan akışının restorasyonu için gerekli olan fibrinoliz veya normal pıhtı yıkımı süreci
• Koagülasyon proteinleri sekonder hemostaz için esastır.
• Önceki modeller koagülasyonu ekstrinsik, intrinsik ve ortak yollara ayırır (Şekil 1).
  • Hem intrinsik hem ekstrinsik yol, ortak yolda fibrin pıhtı oluşumu için gerekli olan aktive FX (FXa) üretir.
  • Bu ayrı ayrı bölümler in vivo gerçekleşmese de, koagülasyonun laboratuvar değerlendirmesi ve pıhtılaşma faktörü eksikliklerinin tanısı açısından yararlıdır ve bu nedenle burada gözden geçirilecektir.
• Daha yeni hücre temelli modeller, doku faktörü taşıyan hücreler ve trombositlerin önemli rollerini, nihayetinde trombin üretimine yol açan 3 örtüşen faza-başlatma, amplifikasyon ve propagasyon-dahil eder. Bu modelin ve fibrinoliz veya koagülasyon ve fibrinoliz inhibisyonunda yer alan çok sayıda molekülün gözden geçirilmesi bu monografinin kapsamı dışındadır; çeşitli dış incelemeler mevcuttur.
• İntrinsik Yol

İntrensek Yol

• İntrensek yol bu şekilde adlandırılır çünkü ekstravasküler tetikleyicilere gereksinim duymaz ve kana intrinsik görünür.
• Kontakt aktivasyon faktör XII'yi (FXII) aktive eder; ardından faktör XI (FXI), sonra FIX ve FVIII kademeli olarak aktive olur.
  • Kontakt yol, zimojenler FXII (Hageman faktörü) ve prekallikrein ile kofaktör yüksek molekül ağırlıklı kininojenden oluşur.
  • Bu zimojenlerin otoaktivasyonu, proteinlerin uygun şekilde negatif yüklü bir yüzeyde bir araya gelmesiyle kendiliğinden gerçekleşir.
    • Aktive faktör XII (FXIIa) aşağı akış pıhtılaşma faktörlerini aktive ederek trombin oluşumu ve fibrin pıhtısı oluşumuna yol açabilir. Bu süreç kalsiyuma bağımlı değildir.
    • Bu kontakt aktivasyon, kanın “intrinsik” pıhtılaşma potansiyelinin kaynağıdır ve antikoagülan olmadan şırınga veya tüpe alınan kanın pıhtılaşmasının nedenidir.
  • Dikkat edilmelidir ki kontakt aktivasyon yolu in vitro koagülasyonun önemli bir özelliği olsa da (bileşen eksiklikleri bazı laboratuvar koagülasyon testlerinde değişikliklere yol açar), in vivo hemostaz için önemsiz olduğu gösterilmiştir.
• FXI ayrıca trombin ve aktive FXI (FXIa) tarafından kalsiyuma bağımlı reaksiyonlarda aktive edilebilir. FXI platelet yüzeyindeki glikoprotein Ib/IX/V kompleksine bağlanır; burada trombin ile birlikte lokalize olur ve böylece trombin tarafından aktive edilir.
  • FXIa, FIX'i parçalayarak aktive FIX (FIXa) oluşturur.
• Primer hemostaz sırasında gerçekleşen platelet aktivasyonu, FIXa ve kofaktörü aktive FVIII (FVIIIa) için platelet yüzeyinde bağlanma bölgelerinin açığa çıkmasına yol açar; bunlar birlikte tenaz kompleksini oluşturur. Bu kompleksin substratı FX için bağlanma bölgeleri de açığa çıkar.
• FIXa, FVIIIa ve FX'in platelet yüzeyinde birlikte lokalizasyonu FXa oluşumunu büyük ölçüde artırır.
• Ekstrensek Yol

Ekstrensek Yol

• “Ekstrensek”, bu yolun pıhtılaşma tetikleyicisi olarak doku faktörüne (ekstravasküler bir protein) gereksinim duyduğunu ifade eder.
• Ekstrensek yolun başlıca bileşenleri şunlardır:
  • Doku faktörü (yani tromboplastin)
    • Farklı hastalık durumlarına göre değişken ekspresyon gösteren çeşitli hücrelerde bulunan integral membran proteini
    • Yaralanma sonucu kanın doku faktörüne maruz kalması, pıhtılaşma kaskadında temel bir adımdır.
  • Faktör VII (FVII)
    • Karaciğerde üretilen K vitamini bağımlı polipeptit
• FVII, doku faktörüne kalsiyuma bağımlı bir etkileşimle bağlanır. Bu bağlanma FVII aktivasyonuna yol açar; ancak aktive FVII (FVIIa) FIXa, FXa, FXIIa, FVII aktive edici proteaz, trombin ve plazmin gibi diğer moleküller tarafından da oluşturulabilir.
• Doku faktörü-FVIIa kompleksi, FIX ve FX dahil birincil substratların parçalanması yoluyla pıhtılaşma kaskadını tetikleyen güçlü bir enzimdir.
• Ortak Yol

Ortak Yol

• FXa, kalsiyum varlığında intrinsik ve ekstrinsik yollar aracılığıyla oluşur.
• FXa ve kofaktörü aktive faktör V (FVa) protrombinaz kompleksini oluşturur; protrombini (faktör II [FII]) trombine (aktive FII [FIIa]) dönüştürür, trombin ise fibrinojeni (faktör I [FI]) fibrine parçalar. Çok sayıda fibrin molekülü polimerize olarak çözünmeyen bir jel oluşturur.
  • Trombin (FIIa), koagülasyon ve fibrinolizde birçok ek rol oynar.
  • Fibrinojen (FI), plazmada en bol bulunan koagülasyon proteinidir ve trombosit alfa granüllerinde de boldur. Fibrin öncüsü olmanın yanı sıra, trombositler arasında hücreler arası etkileşimleri sağlar.
• Faktör XIII (FXIII) aktivasyonu trombin ve polimerize fibrinden kaynaklanır; birincil işlevi fibriler fibrinin kalsiyuma bağımlı çapraz bağlanmasıdır; bu, normal pıhtı gücü ve stabilitesi için kritiktir.
  • Aktive FXIII (FXIIIa) ayrıca pıhtının damar duvarına tutunması, hücre adezyonu, anjiyogenez ve doku onarımında önemli roller oynar.

Etyopatogenez

• Kalıtsal koagülopatiler, koagülasyon faktörlerinin sentezi veya işlenmesi için gerekli genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanır.
• X'e bağlı faktör eksiklikleri olan hemofili A ve hemofili B, küçük hayvan hastalarda en yaygındır ve bu monografinin odak noktasıdır.
• Diğer faktör eksikliklerine yol açan otozomal defektler köpek ve kedilerde daha az sıklıkta bildirilir; klinik belirtiler değişkendir (bkz. Benzer Tablolar ve Klinik Taklitler ile Tablo 3).

Hemofili A

• Hemofili A, FVIII eksikliği veya işlev bozukluğunu ifade eder; hem köpeklerde hem kedilerde belgelenmiştir. İnsanlarda ve hayvanlarda en yaygın kalıtsal koagülopatidir.
• Hemofili A, X'e bağlı resesif bir özelliktir; neredeyse yalnızca erkeklerde görülür ve ailesel kalıtım paterni kolayca belgelenebilir. Taşıyıcı (heterozigot) dişilerde kanama eğilimi yoktur.
  • Etkilenmiş dişi hastalar veteriner hekimlikte nadiren bildirilmiştir; olgular etkilenmiş bir erkeğin taşıyıcı dişiyle istemeden çiftleşmesi veya diğer özel durumlardan kaynaklanır (bkz. Dişi Hastada Şüpheli Hemofili A veya Hemofili B).
• Çeşitli nedensel mutasyonlar belgelenmiştir. Belirli ırklar için genetik test mevcuttur.
• De novo (yeni, kalıtsal olmayan) mutasyonlar ortaya çıkabilir ve sonraki yavrulara aktarılabilir; bu da tanımlanabilir ailesel öykü olmadan hastalığın “sporadik” görülmesine yol açar.

Hemofili B

• Hemofili B, FIX eksikliğini ifade eder; hem köpeklerde hem kedilerde belgelenmiştir.
• Hemofili B, X'e bağlı resesif bir özelliktir; başlıca erkekler etkilenir. Taşıyıcı (heterozigot) dişilerde kanama eğilimi yoktur. Hemofili B, hemofili A'dan daha az sıklıkta görülür; insanlarda sürveyans çalışmaları, ABD'de hemofili B olgu sayısının hemofili A olgu sayısının ≈%25'i olduğunu gösterir.
  • Etkilenmiş dişiler insan tıbbında nadiren bildirilir; olgular tipik olarak etkilenmiş bir erkeğin taşıyıcı dişiyle istemeden çiftleşmesi veya diğer özel durumlardan kaynaklanır (bkz. Dişi Hastada Şüpheli Hemofili A veya Hemofili B). Hemofili B, dişi veteriner hastalarda bildirilmemiştir.
• FIX geninin tamamen delesyonuna ek olarak çeşitli nedensel mutasyonlar belgelenmiştir.
• Hemofili B, FIX genindeki de novo mutasyonlardan da kaynaklanabilir. Bu, hemofili A'ya yol açan FVIII genindeki de novo mutasyonlardan daha az sıklıkta görülür.

Hemofili A ve B Patogenezi

• FIX bir serin proteaz enzimidir, FVIII ise koenzimidir.
• FVIII veya FIX eksikliği, trombin oluşumu ve fibrinojenin fibrin'e parçalanması için temel olan tenaz kompleksinin oluşumunu engeller; bu da sonuçta fibrin pıhtısı oluşumuna yol açar.
• Bu pıhtılaşma faktörlerindeki eksiklikler koagülasyonun intrinsik yolunu etkiler (Şekil 1) ve aPTT ile aktive pıhtılaşma zamanı gibi bu yola özgü in vitro pıhtılaşma zamanı testlerinde anormallikler olarak ortaya çıkar.
• Etkilenen hastalarda böylece spontan kanama (örn. hematomlar, hemartroz) ve hafif travmalardan aşırı kanama (örn. süt dişlerinin dökülmesi) ile cerrahi veya travmaya bağlı belirgin hemoraji arasında değişen bir kanama bozukluğu belirtileri görülür.
• İnsanlarda faktör eksikliğinin şiddetinin hemofili hastalarında klinik belirtilerle (spontan kanama riski) korele olduğu gösterilmiştir. Bu durum veteriner hastalarda aynı kesinlikte kanıtlanmamıştır.
  • Hemofili A'lı köpeklerde yapılan retrospektif bir çalışmada faktör eksikliğinin derecesi, spontan kanama öyküsü olan köpeklerin oranıyla ilişkili görünmemiş ve sağkalım olasılığıyla da ilişkili bulunmamıştır.

Epidemiyoloji

• Hemofili A tüm türlerde en yaygın kalıtsal faktör eksikliğidir ancak genel olarak hâlâ nadir kabul edilir.
  • Amerika Birleşik Devletleri'ndeki insan sürveyans çalışmalarında 100.000 erkek başına 10,5 olgu prevalansı bulunmuştur (erkek popülasyonunun %0,01'i).
• Hemofili B ikinci en yaygın kalıtsal faktör eksikliğidir. Amerika Birleşik Devletleri'nden sürveyans verileri 100.000 erkek başına 2,9 olgu prevalansı göstermiştir (%0,002).
• Veteriner hastalarda prevalans verileri mevcut değildir ancak muhtemelen benzerdir.

Klinik Değerlendirme

• Hemofili hastalarının çoğu erkektir ve genç yaşta (<1 yıl) kanama komplikasyonlarıyla getirilir. Hemofili dişilerde de bildirilmiş olmakla birlikte bu son derece nadirdir (bkz. Dişi Hastada Hemofili A veya Hemofili B Şüphesi). Benzer şekilde, önceden kanama eğilimi öyküsü olmaksızın hemoraji belirtileri olan yaşlı bir hastada edinilmiş koagülopati (örn. antikoagülan rodentisit toksikozu) veya trombositopeni gibi durumlar daha olası olabilir (bkz. Benzer Prezentasyonlar ve Klinik Taklitçiler).

Dişi Hastada Hemofili A veya Hemofili B Şüphesi

Benzer Prezentasyonlar ve Klinik Taklitçiler

• Klinik prezentasyon nispeten hafif spontan kanamadan (örn. subkutan hematomlar) ve süt dişlerinin dökülmesini izleyen inatçı kanamadan, hemoperitoneum gibi kavite kanamaları dahil cerrahi veya travmaya bağlı şiddetli kanamaya kadar değişebilir. Ağır etkilenen hastalar periparturient dönemde ölebilir ve böylece hiç veteriner bakımı veya tanı almayabilir. Bu durum, kalıtsal kanama bozukluğu şüphesiyle getirilen genç bir hastada kardeş kayıpları veya baba kanama eğilimleri hakkında ayrıntılı öykü almanın önemini vurgular. Benzer şekilde, hemoraji değerlendirmesi için getirilen herhangi bir hastanın sahibine geçmişte bir kanama eğilimi paterni olup olmadığı sorulmalıdır.

Sinyalment

• Başlıca erkekler etkilenir; bunun nedeni X'e bağlı resesif kalıtım paternidir.
  • Etkilenen dişi hastalar veteriner hekimlikte bildirilmiştir ancak son derece nadirdir (bkz. Dişi Hastada Hemofili A veya Hemofili B Şüphesi).
• Hemofili birçok köpek ırkında ve akraba olmayan melez köpeklerde, ayrıca evcil ve safkan kedilerde tanımlanmıştır.
  • Online Mendelian Inheritance in Animals web sitesi, olası nedensel mutasyonların tanımlandığı ırklar hakkında en kapsamlı ve güncel bilgiyi sağlar. Hemofiliye yol açtığı şüphelenilen mutasyonların bildirildiği köpek ırkları Tablo 1'de özetlenmiştir.
    • Hemofili A'lı köpeklerde yapılan retrospektif bir çalışmada German shepherd dog, Labrador retriever ve bu ırkların melezleri en yaygın ırklardı.
• Hastalar tipik olarak genç yaşta tanı alır; çoğunluğu tanı sırasında <1 yaşındadır.
• a En güncel bilgi için Online Mendelian Inheritance in Animals'a başvurulmalıdır.

Öykü

• Hasta öyküsü sıklıkla şunları içerir:
  • Travma veya cerrahi sonrası uzamış kanama
  • Süt dişlerinin dökülmesi sonrası uzamış kanama
  • Enjeksiyon veya mikroçip implantasyonu sonrası uzamış kanama veya hematomlar
  • Minör yaralar sonrası anormal kanama
  • Subkutan veya intramüsküler hematom veya şişlik öyküsü
  • Topallık
  • Aynı anne ve babadan önceki yavrularda kanamaya bağlı (veya belirsiz) ölümler

Klinik Belirtiler

• Klinik tablo hemofili A ve hemofili B ile bazı diğer kalıtsal faktör eksikliklerinde benzerdir (Tablo 3), ancak klinik belirtiler subklinikten şiddetli kanama eğilimine kadar değişebilir.
  • Ağır etkilenen hastalar doğumda ölebilir veya yaşamın ilk birkaç ayında klinik belirtiler geliştirebilir.
  • Daha hafif olgularda belirtiler yalnızca cerrahi veya travma sonrası gelişebilir.
• Subkutan dokular sıklıkla en yaygın kanama yeridir, ancak diğer yerler eklemler, kaslar, cerrahi alanlar, diş etleri, trakea, burun pasajları ve penil parankimi içerebilir.
• Klinik belirtiler tipik olarak şunları içerir:
  • Spontan morarma veya hematom oluşumu
    • Hemofili A'lı köpeklerde bir retrospektif çalışmada en yaygın başlangıç belirtisiydi.
    • İntramüsküler veya subkutan hematomlar sık görülür, sıklıkla fokal şişlikler veya ekstremitelerde yaygın şişlik olarak ortaya çıkar.
  • Süt dişlerinin dökülmesi sırasında gingival kanama
  • Elektif cerrahi girişimler sırasında aşırı veya beklenmeyen kanama
  • Minör yaralar veya travma sonrası aşırı kanama
  • Bir vücut boşluğuna veya organa spontan kanama
    • Omurilik veya vertebral kanala kanama ile parapleji ve spinal hiperestezi gibi nörolojik belirtiler ortaya çıkabilir.
  • Hemartroz nedeniyle topallık veya kas dokusuna kanamadan kaynaklanan şişlik

Fizik Muayene Bulguları

• Fizik muayene bulguları kanama epizodları arasında normal olabilir.
• En sık fizik muayene anormallikleri hemoraji ile ilişkilidir.
  • Subkutan dokular sıklıkla en yaygın kanama bölgesidir, ancak diğer bölgeler eklemler, kaslar, cerrahi bölgeler, diş etleri, trakea, nazal pasajlar ve penil parankimi içerebilir.
    • Subkutan veya intramüsküler hematomlar veya şişlikler görülebilir.
  • Hemartrozlu hastalarda eklem ağrısı, eklem şişliği veya sıcaklığı, azalmış hareket açıklığı ve topallama saptanabilir.
  • Aşırı diş eti kanaması, sıklıkla süt dişlerinin dökülmesiyle korele, yaygındır.
  • Yakın zamanda cerrahi geçirmiş hastalarda cerrahi bölgede aşırı veya uzamış “sızıntı” veya kanama, “ıslanmış” bandajlar veya benzeri bulgular görülebilir.
  • Vertebral kanal veya intraspinal hemorajiye bağlı spinal kord kompresyonu olan hastalarda nörolojik muayenede anormallikler ara sıra bildirilir:
    • Spinal/paraspinal hiperestezi
    • Parapareziden tetrapareziye
    • Pelvik ekstremite hiporefleksi
    • Ataksi
    • Proprioseptif defisitler
• Ağır hemoraji geçirmiş hastalarda anemiye yansıyan muayene anormallikleri görülebilir: mukozal solukluk, güçsüzlük, taşikardi ve taşipne.

Tanısal Yaklaşım

• Hemofili A ve hemofili B intrinsik yol tarama koagülasyon testlerinde (örn. aktive pıhtılaşma zamanı, aPTT) uzamaya yol açar ancak ekstrinsik yol testlerini (örn. PT) etkilemez; bu nedenle kanama eğilimi ve normal PT ile birlikte aPTT veya aktive pıhtılaşma zamanı uzaması gösteren hastalarda şüphelenilmelidir. Faktör eksikliğinin kesin tanısı ve hemofili A ile hemofili B ayırımı için spesifik faktör koagülan aktivite testi gereklidir; ancak veteriner hastalarda daha yaygın kanama nedenlerini, trombositopeni ve K vitamini bağımlı koagülopati (örn. antikoagülan rodentisid toksikozu) dahil olmak üzere dışlamak için kapsamlı tanısal tarama tipik olarak endikedir; sonuncusu PT ve aPTT uzamasına yol açması beklenir. Koagülasyon tarama test sonuçlarına dayalı ayırıcı tanılar Şekil 2'de özetlenmiştir.

Koagülasyon Testleri için Numune Alma ve İşleme Genel Notları

• Birçok laboratuvar koagülasyon testi preanalitik faktörlerden güçlü biçimde etkilenir: kan alma ve saklama yöntemi, kan-antikoagülan oranı ve numunenin lipemi ile hemoliz gibi durumları.
• Cornell Üniversitesi Veteriner Hekimliği Fakültesi Comparative Coagulation Laboratory gibi web sitelerinde uygun numune alma ve işleme kılavuzlarının gözden geçirilmesi önerilir.
• Bazı testler özel tüpler ve/veya numune işleme gerektirebilir. Özelleşmiş testler (örn. faktör aktivite testi, genetik test) gönderilirken numune alma ve gönderim öncesi koagülasyon laboratuvarıyla iletişime geçilmesi önerilir.
• Kanama bozukluğu şüphesi olan hastalarda kan alma için periferik venler (juguler ven yerine) kullanılmalıdır.

Önerilen tanısal testler:

• Tam kan sayımı
• Pıhtılaşma zamanı testleri
  • aPTT veya aktive pıhtılaşma zamanı
  • PT
• Faktör koagülan aktivite testi (örn. FVIII:C, FIX:C)

Dikkate alınan tanısal testler:

• Tam minimum veritabanı (yani serum biyokimya profili ve idrar tahlili eklenmesi)
• Ek koagülasyon testleri
  • Trombin zamanı/trombin pıhtılaşma zamanı
  • Fibrinojen testi
  • Viskoelastik testler
  • Fibrin yıkım ürünleri veya D-dimerler
• Moleküler tanı (örn. genetik test)

Tam Kan Sayımı

• Hemofili hastalarında tam kan sayımı normal olabilir ancak kanama nedeni olarak trombositopeniyi dışlamak için kritiktir.
  • Klinik kanama belirtileri genellikle şiddetli trombositopeni (yani trombositler <35 × 10³ /µL) yoksa gözlenmez.
• Anemi, belirgin kanaması olan hastalarda görülebilir ve rejeneratif olması beklenir; ancak nonrejeneratif anemi akut hemoraji olgularında (yani anemi “prerejeneratif”tir) veya kronik hemorajiden, özellikle kronik GI hemorajiden kaynaklanabilen nadir demir eksikliği anemisi olgularında görülebilir.
  • Demir eksikliği anemisi sıklıkla mikrositoz ve hipokromi ile karakterizedir.

Koagülasyon Testleri

Önerilen Pıhtılaşma Zamanı Testleri

Protrombin Zamanı ve Aktive Parsiyel Tromboplastin Zamanı

• PT ekstrensek ve ortak koagülasyon yolunu değerlendirir, özellikle FV, FVII, FX, protrombin (FII) ve fibrinojeni (FI).
• aPTT intrinsik koagülasyon yolunu (FVIII, FIX, FXI), kontakt faktörlerini (FXII, prekallikrein, yüksek molekül ağırlıklı kininojen) ve ortak koagülasyon yolunu (fibrinojen [FI], protrombin [FII], FV, FX) değerlendirir.
• Normal PT ile aPTT uzaması, hemofili A veya B (sırasıyla FVIII veya FIX eksikliği) hastalarında karakteristik koagülasyon anormalliğidir. aPTT uzaması FVIII ve FIX eksikliği için duyarlı bir tarama testidir, ancak bu bulgu hemofili A'yı hemofili B'den ayırt etmez; kesin tanı için spesifik koagülasyon faktör aktivite testi gereklidir.
  • Not: Normal PT ile uzamış aPTT, FXI (hemofili C) ve kontakt yolu faktörleri (FXII, prekallikrein, yüksek molekül ağırlıklı kininojen) eksikliklerinde de görülebilir; ancak kontakt yolu faktör eksiklikleri in vitro pıhtılaşma zamanı testlerinde uzamaya yol açmasına karşın klinik kanamaya neden olmaz.
• Diğer daha az yaygın kalıtsal faktör eksikliklerinde beklenen koagülasyon testi sonuçları için Tablo 3'e bakınız.
• Örnek alımına bağlı artefaktlar, PT ve aPTT gibi koagülasyon testlerinde anormalliklerin yaygın bir nedenidir. Zor venipuncture, örnek hemolizi veya kan-sitrat oranının uygunsuzluğu test sonuçlarını etkiler. Yüksek hematokrit gibi değişkenler de pıhtılaşma zamanı testi sonuçlarını etkileyebilir. Koagülasyon testi sonuçları hastanın klinik durumuna göre beklenmedikse, test taze alınmış bir örnekte tekrarlanmalıdır (bkz. Koagülasyon Testi için Örnek Alımı ve İşleme Genel Notları).
• Aktive Pıhtılaşma Zamanı

Aktive Pıhtılaşma Zamanı

• Aktive pıhtılaşma zamanı, tam kanda yapılan bir yatak başı assaydir.
• aPTT'ye benzer şekilde, aktive pıhtılaşma zamanı intrinsik koagülasyon yolunu (FVIII, FIX, FXI, FXII, prekallikrein, yüksek molekül ağırlıklı kininojen) ve ortak koagülasyon yolunu (fibrinojen, protrombin, FV, FX) değerlendirir ve bu nedenle aPTT testi mevcut değilse aPTT yerine düşünülebilir.
• Aktive pıhtılaşma zamanı sonuçları hemofili hastalarında uzamıştır. aPTT'ye benzer şekilde, bu sonuçlar hemofili A'yı hemofili B'den ayırt etmez ve kesin tanı için ek faktör aktivite testi gereklidir.
• Aktive pıhtılaşma zamanı assayi, aPTT assayine göre trombosit sayısı, hematokrit ve plazma proteaz aktivitesi gibi diğer faktörlerden etkilenmeye daha yatkındır.

Dikkate Alınan Ek Koagülasyon Testleri

• Bu ek testler hemofili A ve hemofili B tanısı için gerekli değildir ancak diğer kalıtsal faktör eksiklikleri veya edinsel koagülopatiler şüphelenildiğinde tanısal değerlendirmede yararlı olabilir.
  • Diğer kalıtsal faktör eksikliklerinde beklenen test sonuçlarının özeti için Tablo 3'e bakınız.
• Özellikle, tanımlanmamış bir kanama bozukluğu olan hastalarda, özellikle hem PT hem aPTT'nin uzadığı hastalarda, fibrinojen bozuklukları ayırıcı tanıda yer aldığından, trombin pıhtılaşma zamanı ve fibrinojen testi PT/aPTT testi ile eş zamanlı yapılmalı ve yorumlanmalıdır.
• Trombin Zamanı/Trombin Pıhtılaşma Zamanı

Trombin Zamanı/Trombin Pıhtılaşma Zamanı

• Bu assay, fibrinojeni parçalayan insan veya sığır trombin reaktifi eklenmesini içerir ve böylece fibrinojenin fonksiyonel bir testidir.
• Bu test fibrinojen eksikliği ve disfonksiyonu, fibrinojen inhibitörleri ile heparin ve doğrudan trombin inhibitör ilaçların varlığını saptamak için kullanılır. Hafif fibrinojen eksikliğinin saptanmasında en duyarlı testtir.
• Trombin pıhtılaşma zamanı testi sonuçları hemofili hastalarında normal olmalıdır, ancak kalıtsal fibrinojen bozuklukları şüphelenildiğinde bu test düşünülebilir.
• Fibrinojen Assayleri

Fibrinojen Assayleri

• Fibrinojen plazmada yüksek konsantrasyonda dolaşır; bu sayede saptama ve nicelendirme için fonksiyonel assayler gereken diğer pıhtılaşma faktörlerine kıyasla plazmada daha kolay saptanır ve nicelendirilir.
• Plazmada fibrinojen içeriğini nicelendirmek için çeşitli assayler mevcuttur; bazıları uç nokta olarak pıhtı oluşumunu kullanır ve bu nedenle fonksiyonel değerlendirme için de kullanılabilir.
• Fibrinojen assay sonuçları hemofili hastalarında normaldir, ancak bu assayler fibrinojen bozukluğu olan hastaların (örn. hipofibrinojenemi, disfibrinojenemi) saptanmasında yararlı olabilir.

Viskoelastik Testler

• Viskoelastik testler (ör. tromboelastografi, rotasyonel tromboelastometri) pıhtılaşma evrelerinde (pıhtı oluşumu, pıhtı stabilizasyonu ve pıhtı lizisi) kan viskozitesindeki değişiklikleri ölçer; böylece hiper- ve hipokoagülabilite ile artmış veya azalmış fibrinolizi de değerlendirmeye olanak tanıyan global bir pıhtılaşma değerlendirmesi sağlar.
• Viskoelastik testler tipik olarak uzman sevk hastanelerinde bulunur; köpeklerde ve kedilerde valide edilmiş taşınabilir el tipi analizörleri de kapsar.
• Bu test için antikoagüle (sodyum sitrat) kan örneği kalsiyum ve aktive edici ajan (ör. doku faktörü) ile cihaza yerleştirilir. Tromboelastografide torsiyon teline bağlı bir pin örneğe sokulur. Kan pıhtılaştıkça teldeki gerilim, tel salınım genliğinin y-ekseninde ve zamanın x-ekseninde gösterildiği grafik bir görüntü üreten elektrik sinyaline dönüştürülür. Genlik, pıhtı gücünü temsil eden fiziksel birimlere çevrilir.
• Raporlama terminolojisi yönteme göre değişir; ancak Tablo 2'deki parametreleri kapsar.
• Pıhtılaşma süresi; pıhtı başlangıcından ilk fibrin polimerlerinin oluşumuna ve genliğin 2 mm'ye ulaşmasına kadar dakika cinsinden süre
• Pıhtı oluşum süresi; R'nin bitişinden genliğin 20 mm'ye ulaşmasına kadar dakika cinsinden süre; pıhtı oluşum hızını temsil eder
• K'ye ulaşıldığında eğriye teğet açı (derece); fibrin oluşumu ve çapraz bağlanmanın ivme/kinetiğini temsil eder
• Maksimal pıhtı gücü; milimetre cinsinden maksimum genlik
• MA'nın fiziksel birimlere dönüştürülmesi
• LY30/60 veya CL30/60
• MA'ya ulaşıldıktan 30 ve 60 dakika sonra saptanan yüzde pıhtı lizisi
• Uzamış R değeri düşük pıhtılaşma faktör düzeylerinde (ör. hemofili) veya faktör inhibisyonunda görülebilir. Faktör eksiklikleri yavaşlamış pıhtı proliferasyonu nedeniyle K değerinde artış veya alfa açısında azalma ile birlikte azalmış MA'ya da yol açabilir.
• Viskoelastik test sonuçları hematokrit, trombosit sayısı, kan viskozitesi ve fibrinojen içeriğinden etkilenebilir; sonuçlar yorumlanırken bu parametreler dikkate alınmalıdır.
• İnsanlarda yapılan çalışmalar, hemofili hastalarında viskoelastik testlerin klinik fenotipi (yani kanama riski) aPTT veya spesifik faktör aktivite testlerinden (ör. FVIII:C) daha iyi öngörebildiğini göstermiştir. Ancak şiddetli hemofili A'lı pediatrik insan hastalarında daha yeni bir çalışmada tromboelastografi sonuçları FVIII replasman gereksinimleri dahil klinik parametrelerle korele değildi.
• Tromboelastografi ve rotasyonel tromboelastometri gibi viskoelastik testler, hemofili hastası insanlarda terapötik etkinliği ve bu hasta popülasyonunda yaygın bir komplikasyon olan faktör inhibitörlerinin varlığını izlemede yararlı bulunmuştur (bkz. Potansiyel Komplikasyonlar).

Fibrin Bozunma Ürünleri veya D-Dimerler

• Hem fibrin bozunma ürünleri hem de D-dimerler, pıhtı erimesi (fibrinolitik) sürecinde çapraz bağlı fibrinin plazmin tarafından bozunmasıyla oluşur ve böylece tersiyer hemostazı (fibrinoliz) değerlendirmek için kullanılabilir.
  • Fibrin bozunma ürünleri, pıhtı oluşumu olsun ya da olmasın dolaşımda bulunan bir protein olan fibrinojenin bozunmasıyla da oluşur. Bu nedenle fibrin bozunma ürünleri, pıhtı oluşumu ve lizisinin daha az spesifik bir belirtecidir.
• D-dimer veya fibrin bozunma ürünlerinin yükselmesi artmış fibrinolitik aktiviteyi gösterir, ancak artışlar patolojik hiperfibrinolize spesifik değildir.
  • Düzeyler hem fizyolojik fibrinolizde (örn. postoperatif iyileşme) hem de patolojik fibrinolizde artar.
  • Düzeyler dissemine intravasküler koagülasyon ve tromboembolik hastalıkta da artabilir; bu durumlarda başlangıçta uygun bir mekanizma olabilir.
• İnsan D-dimerine karşı antikor kullanan ticari D-dimer testleri değişken performans göstermiştir, özellikle kedilerde.
• Fibrin bozunma ürünleri ve D-dimer ölçümü hemofili tanısı için gerekli değildir, ancak dissemine intravasküler koagülasyon gibi diğer edinsel koagülopati nedenlerinin tanısında yararlı olabilir (bkz. Benzer Prezantasyonlar ve Klinik Taklitler).
• Özel örnek toplama ve işleme gerekebilir. Toplama önerileri gönderim öncesinde laboratuvar ile doğrulanmalıdır.

Koagülasyon Faktör Testleri

• Hemofilinin kesin tanısı için koagülasyon faktör aktivitesinin ölçümü gereklidir.
• Bu test genellikle yalnızca uzman veteriner koagülasyon laboratuvarlarında mevcuttur. Özel örnek işleme gerekebilir; örnek gönderimi öncesinde laboratuvar ile iletişime geçilmesi önerilir.
• Sonuçlar, kontrol örneklerine kıyasla faktör koagülan aktivitesinin yüzdesi olarak ifade edilir (örn. FVIII:C, FIX:C)
  • Anormal sonuçların yorumu aşağıdaki gibidir:
    • Faktör eksikliği genellikle ≤%20 faktör aktivite düzeyleri olarak tanımlanır.
      • Hafif hemofili: %6-%20
      • Orta hemofili: %2-%5
      • Ağır hemofili: <%2
• Azalmış faktör koagülan aktivitesi, etkilenen erkeklerde hemofili için tanı koydurucudur. Taşıyıcı dişilerdeki faktör koagülan aktivite düzeyleri normal dişilerle örtüşebilir; bu nedenle yalnızca faktör testine dayalı taşıyıcı tanısı zordur.
  • Taşıyıcı dişiler, belirli ırka özgü mutasyon testleri mevcut olduğunda soy ağacı analizi ve/veya spesifik moleküler testlerle (bkz. Moleküler Tanı) belirlenebilir.
• Hemofilili insanlarda faktör eksikliğinin şiddetinin klinik bulgularla (spontan kanama riski) ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte benzer faktör aktivite düzeylerine sahip hastalarda klinik fenotip geniş bir yelpazede görülebilir ve bazı çalışmalar, global hemostaz değerlendirmelerinin (örn. viskoelastik testler) hemofilili hastalarda kanama fenotipini daha iyi öngörebileceğini öne sürmüştür.
• Faktör aktivitesi ile klinik fenotip arasındaki korelasyon veteriner hastalarda aynı kesinlikte gösterilmemiştir.
  • Hemofili A'lı köpeklerde yapılan retrospektif bir çalışmada faktör eksikliğinin derecesi, spontan kanama öyküsü olan köpeklerin oranı ile ilişkili görünmemiş ve sağkalım olasılığı ile de ilişkilendirilmemiştir.

Moleküler Tanı

• Belirli ırklarda hemofili A ve hemofili B'ye neden olan bilinen mutasyonlar için genetik test, bazı veteriner genetik test laboratuvarlarından (örn. PennGen, UCDavis) sağlanabilir.
  • Online Mendelian Inheritance in Animals web sitesi, olası nedensel mutasyonların tanımlandığı ırklar hakkında en kapsamlı ve güncel bilgiyi sağlar. Hemofiliye neden olduğundan şüphelenilen mutasyonların bildirildiği köpek ırkları Tablo 1'de özetlenmiştir.
  • Bu kaynaklar, belirli bir hasta için moleküler testin mevcut olup olmadığını belirlemeye yardımcı olabilir. Dikkat edilmesi gereken nokta, Online Mendelian Inheritance in Animals web sitesinde listelenen tüm mutasyonlar için ticari olarak mevcut testlerin bulunmamasıdır.
• Mutasyon testi, bireysel faktör aktivitesi ölçümlerine tamamlayıcı olarak düşünülebilir. Moleküler test, faktör aktivitesi sonuçlarının normal hayvanlarla örtüşebildiği ve test yorumunu karmaşıklaştırdığı taşıyıcı dişilerin tanımlanmasına yardımcı olabilir.
• Moleküler heterojenite ve hemofiliye neden olan sık de novo mutasyonlar (testimiz olmayan mutasyonlar), bireysel bir hastada bu testin yararını sınırlayabilir.
• Mikrosatelit belirteç testi, üreme hatlarında taşıyıcıları tanımlamaya yardımcı olabilen dolaylı bir test yöntemidir.
  • Bu yöntem, hastaları FVIII veya FIX üzerindeki birkaç intragenik belirteç lokusunda anormallikler açısından tarar.

Tam Minimum Veri Tabanı

• CBC'ye ek olarak, koagülasyon anormalliğinin net olmadığı ve/veya sistemik hastalık belirtileri gösteren hastalarda tam minimum veri tabanı (yani serum biyokimya profili ve idrar tahlili eklenmesi) düşünülmelidir.
• Özellikle hastalar, hiperbilirubinemi, hipo- veya hiperkolesterolemi, düşük BUN, hipoalbuminemi ve hipoglisemi dahil koagülopatiye neden olabilecek hepatobiliyer hastalık belirtileri açısından değerlendirilmelidir.

Benzer Prezentasyonlar ve Klinik Taklitçiler

• Kanama ve tarama pıhtılaşma zamanı testlerinde (örn. PT/aPTT) anormallikleri olan hastalarda çok sayıda etiyoloji mümkündür. Ayırıcı tanı listesini daraltmaya çalışırken aşağıdakiler dikkate alınmalıdır:
  • Örnek alma artefaktları, PT/aPTT gibi koagülasyon testlerinde anormalliklerin yaygın bir nedenidir. Zor venipunktür veya kanın sitrata uygunsuz oranı test sonuçlarını etkiler. Koagülasyon test sonuçları hastanın klinik durumuna göre beklenmedikse, test taze alınmış bir örnekle tekrarlanmalıdır. Koagülasyon Testi için Örnek Alma ve İşleme Genel Notları'na bakınız.
  • Ayırıcı tanı listesi sıklıkla tarama pıhtılaşma zamanı testlerindeki anormallik paterniyle (yani aPTT, PT veya her ikisinin uzayıp uzamadığı; Şekil 2) daraltılabilir.
    • Trombin pıhtılaşma zamanı, fibrinojen testi, viskoelastik test, fibrin yıkım ürünleri veya D-dimer ölçümü ve spesifik faktör aktivite testleri gibi ek koagülasyon testleri, belirli bozuklukları dışlamaya veya doğrulamaya yardımcı olabilir.
• Kazanılmış koagülopatiler veteriner hastalarda kalıtsal faktör eksikliklerinden çok daha yaygındır.
• Klinik kanama kanıtı ve normal PT/aPTT testi olan hastalar primer hemostaz (örn. trombositopeni, trombositopati) veya tersiyer hemostaz (örn. hiperfibrinoliz) defektleri açısından değerlendirilmelidir; Kanayan Hastaya Genel Yaklaşım'a bakınız.
  • Bunun bir istisnası, PT/aPTT testinde anormalliklere neden olmayan kalıtsal FXIII eksikliğidir (Diğer Kalıtsal Faktör Eksiklikleri'ne bakınız); ancak bu durum son derece nadirdir.
• Kazanılmış Koagülopatiler

Edinsel Koagülopatiler

• Vitamin K'ya bağımlı koagülopati
  • Vitamin K'ya bağımlı koagülopati FII, FVII, FIX ve FX eksikliğine yol açar ve tipik olarak hem PT hem aPTT uzamasına neden olur; ancak FVII'nin yarı ömrü en kısa olduğundan erken evrede hastalar normal aPTT ile uzamış PT gösterebilir. Hasta hemoraji bulguları gösterdiğinde hem PT hem aPTT uzaması beklenir.
  • Vitamin K'ya bağımlı koagülopati nedenleri şunları içerebilir:
    • Antikoagülan rodentisit toksikozu
    • Kolestatik karaciğer hastalığı
    • Malabsorptif intestinal hastalık
• Sentetik karaciğer yetmezliği
  • Karaciğer FII, FV, FVII, FIX, FX, FXI, FXII, FXIII ile diğer antikoagülan faktörleri (örn. protein C) ve kritik hemostatik proteinleri (örn. antitrombin) sentezler.
  • Sentetik karaciğer yetmezliği tipik olarak hem PT hem aPTT uzamasına neden olur ancak izole PT veya aPTT uzaması da görülebilir. Hipofibrinojenemi veya disfibrinojenemi varsa trombin pıhtılaşma zamanı uzar. Hastalar hiperbilirubinemi, düşük BUN, hipokolesterolemi, hipoalbuminemi, yükselmiş safra asitleri, asit ve hepatik ensefalopati dahil diğer klinik veya laboratuvar hepatik disfonksiyon bulguları gösterebilir.
  • Bazı hastalarda eşzamanlı dissemine intravasküler koagülasyon bulunabilir.
• Dissemine intravasküler koagülasyon
  • Dissemine intravasküler koagülasyonlu hastalarda faktör tükenmesi hepatik sentezi aşabilir.
  • Dissemine intravasküler koagülasyon tipik olarak PT ve aPTT uzamasına neden olur; ancak erken evrelerde değerler normal olabilir ve/veya izole PT veya aPTT uzaması görülebilir. Dissemine intravasküler koagülasyonun diğer belirteçleri düşük fibrinojen, yükselmiş D-dimer veya fibrin yıkım ürünleri, trombositopeni ve periferik yaymada şistositleri içerebilir.
• Tüketimsel veya dilüsyonel koagülopati
  • Bu koagülopati aşağıdakilerden kaynaklanabilir:
    • Yılan envenomasyonu
    • Şiddetli akut hemoraji
    • Agresif sıvı resüsitasyonu veya masif transfüzyon
• Akut travmatik koagülopati
  • Akut travmatik koagülopati, travma hastalarında şok ve hipoperfüzyona sekonder gelişen multifaktöriyel bir süreçtir. Mekanizma protein C aktivasyonunu içerir; bu FV ve FVIII inaktivasyonuna ve artmış fibrinolize yol açar.
• Faktör inhibitörleri
  • Faktör inhibitörlerinin gelişimi, hemofili hastalarında tedavi komplikasyonu olup transfüze edilen faktörlere karşı antikorlarla sonuçlanır (bkz. Potansiyel Komplikasyonlar).
  • Normal PT ile aPTT'nin kalıcı uzaması beklenir.
• Lupus antikoagülanı
  • Lupuslu hastalarda antifosfolipid-protein antikorları koagülasyon faktörleri ile fosfolipid ajanlar arasındaki etkileşimi bloke ederek in vitro pıhtılaşma sürelerini uzatır. Klinik olarak ise hastalarda hemorajiden ziyade tromboza yatkınlık vardır.
• Antikoagülan (örn. fraksiyone edilmemiş heparin, düşük molekül ağırlıklı heparin, doğrudan oral antikoagülanlar [örn. rivaroxaban, apixaban]) aşırı dozu

Diğer Kalıtsal Faktör Eksiklikleri

• Kalıtsal faktör eksiklikleri genel olarak nadirdir ancak özellikle kanama diyatezi bulguları gösteren (özellikle geçmişte kanama epizodları varsa) ve PT ve/veya aPTT uzaması olan genç hastalarda akla getirilmelidir.
• Hemofili A ve hemofili B, veteriner hastalarda en sık görülen kalıtsal faktör eksiklikleridir. Diğer kalıtsal faktör eksiklikleri genellikle oldukça nadirdir. Bu eksiklikler ve koagülasyon testlerindeki ilişkili anormallikler Tablo 3'te özetlenmiştir.
  • Belirgin bir istisna, evcil kedilerde oldukça yaygın bir kalıtsal özellik olan FXII (Hageman faktörü) eksikliğidir. Bu eksiklik aPTT ve aktive pıhtılaşma süresi testlerinde uzamaya yol açar ancak klinik kanama bulgusu oluşturmaz.
  • FXIII eksikliği (oldukça nadir) standart koagülasyon testlerinde (yani PT, aPTT, aktive pıhtılaşma süresi) saptanabilir anormallik oluşturmaz; tanı için spesifik FXIII fonksiyonel analizi gerekir.
  • Vitamin K döngüsündeki kalıtsal defektler Devon rex ve Labrador retriever'da gösterilmiştir.
    • Bu defektler FII, FVII, FIX ve FX'in kombine eksikliğine yol açar. Sonuç olarak hastalarda vitamin K bağımlı koagülopatiye tipik PT ve aPTT uzaması görülür; trombin pıhtılaşma süresi ve fibrinojen testleri etkilenmez.
    • Edinsel vitamin K bağımlı koagülopati (örn. antikoagülan rodentisit toksikozu) çok daha yaygındır ve bu defektlere yönelik spesifik testlerden önce dışlanmalıdır.

Tedavi ve Vaka Yönetimi

• Eksik pıhtılaşma faktörlerini sağlamak amacıyla tipik olarak plazma ürünleriyle yapılan transfüzyon, kanama bulguları gösteren hemofili hastalarında veteriner tedavinin temelini oluşturur. Hemofili hastasında cerrahi gerekirse pıhtılaşma faktörlerini sağlamak için plazma ürünlerinin profilaktik perioperatif uygulanması da önerilir (bkz. Hemofili Hastalarında Perioperatif Tedavi). Gen tedavisi ve rekombinant pıhtılaşma faktörü konsantrelerinin uygulanması, insanlarda bu tedavilerin uygulanmasını incelemek için kullanılan köpek deneysel hemofili modellerinde umut vermiştir; ancak maliyet ve immünolojik reaksiyon potansiyeli veteriner hekimlikte bu tedavilerin klinik kullanımını sınırlar.

Hemofili Hastalarında Perioperatif Tedavi

• Şiddetli hemoraji ve anemi veya hipovolemisi olan hastalarda eritrosit (örn. taze tam kan, paketlenmiş eritrosit) uygulaması da gerekebilir. Taze tam kan da fonksiyonel pıhtılaşma faktörleri sağlar; ancak plazma ürünlerine göre daha büyük hacimde/daha az konsantre formülasyondadır. Adjuvan tedavi (örn. antifibrinolitik ajanlar) aktif hemoraji tedavisinde yardımcı olabilir.
• Hemofili hastalarının uzun dönem yönetimi, kaba oyun ve gereksiz travma veya cerrahi dahil hemoraji riskini artırabilecek olaylardan kaçınmaya odaklanır. Dental hijyen ve düzenli koruyucu bakıma vurgu, hemorajiye yatkınlaştırabilecek hastalık riskini azaltmaya yardımcı olabilir. Hemostazı etkileyebilecek ilaçlardan bu hasta popülasyonunda kaçınılmalıdır. İnsanlarda hemofili standart bakımı olan konsantre rekombinant faktörlerin veya diğer faktör dışı tedavilerin düzenli uygulanmasıyla profilaksi, maliyet ve veteriner spesifik ürünlerin bulunmaması nedeniyle veteriner hekimlikte şu anda kullanılmamaktadır.

Dikkate Alınması Gerekenler

• Aktif kanama tedavisi veya cerrahi profilaksi, taze tam kan veya plazma ürünleri kullanılarak pıhtılaşma faktörlerinin uygulanmasını gerektirir. Ürün seçimi mevcudiyete, hastanın klinik durumuna (yani eşzamanlı anemi veya hipovolemi varlığına) ve spesifik faktör eksikliklerine bağlı olabilir. Mümkün olduğunda plazma ürünleri tercih edilen kaynaktır; daha küçük hacimde konsantre pıhtılaşma faktörleri sağlarlar. Anemik olmayan hastada pıhtılaşma faktörü kaynağı olarak taze tam kan kullanımı volüm yüklenmesi riski oluşturabilir.
  • Yalnızca taze tam kanın fonksiyonel pıhtılaşma faktörleri sağladığına dikkat etmek önemlidir. Saklanmış tam kan ve paketlenmiş eritrositler fonksiyonel pıhtılaşma faktörü kaynağı değildir.
• Uzun dönem transfüzyon aralığı, rezidüel faktör aktivitesine ve klinik özelliklere (örn. hasta boyutu, hasta aktivitesi, hemostazı daha da bozan durumlar) göre değişir.
  • Hemofili A'lı 39 köpeğin retrospektif bir çalışmasında çoğu köpekte yalnızca tek bir transfüzyon veya birkaç ayda bir transfüzyon gerekmiştir. Hastaların %10'undan azında aylık veya daha sık transfüzyon gerekmiştir.
• Şiddetli hastalığı ve tekrarlayan hemorajisi olan hastaların bakımı zor olabilir. Yaşam kalitesi kaygıları ve ölümcül kanama, şiddetli etkilenen hastalarda 1 yaşından önce ölüm veya ötenaziye yol açabilir.
• Transfüzyon reaksiyonları herhangi bir kan ürününün uygulanmasında bir risktir.
  • Köpeklerde büyük, çok merkezli prospektif bir çalışma, paketlenmiş eritrosit alan köpeklerde %8,9 akut transfüzyon reaksiyonu insidansı ve plazma ürünleri alan köpeklerde %4,5 insidans saptamıştır. Febril, nonhemolitik reaksiyonlar özellikle >28 gün saklanmış ürünlerle paketlenmiş eritrosit uygulamasında en sık bildirilmiştir. Alerjik reaksiyonlar plazma ürünleri uygulamasında en yaygındı.
• Tekrarlayan transfüzyonlar faktör inhibitörlerinin (antikorların) gelişmesine yol açabilir; bu da sonraki tedavileri komplike edebilir (bkz. Potansiyel Komplikasyonlar).

Medikal

Plazma Ürünleri

• Plazma hemostatik proteinler, albumin ve immünoglobulin kaynağıdır ve böylece hemofili gibi kalıtsal faktör eksikliklerine ikincil kanaması olan hastalar için ideal bir tedavi oluşturur, özellikle hasta anemik değilse ve dolayısıyla eritrosit gerektirmiyorsa.
• Plazma ürünleri, hemofilili bir hasta cerrahi veya ekstraksiyonlu diş prosedürü gibi invaziv bir işleme girmek zorundaysa kanamayı önlemek için profilaktik olarak da uygulanmalıdır (bkz. Hemofilili Hastaların Perioperatif Tedavisi).
• Aşağıda özetlendiği gibi çeşitli ürünler mevcuttur; ürün seçimi bulunabilirliğe ve tedavi edilen spesifik faktör eksikliğine göre değişebilir.
• Genel olarak, ticari veteriner kan bankalarında yaygın bulunabilirlik ve saklanabilirlik nedeniyle taze donmuş plazma (hemofili A veya B) ya da kriyopresipitat (hemofili A) ve kriyosüpernatant (hemofili B) tercih edilir.
• Aktif kanayan hastalar ve perioperatif tedavi için hastanede tekrarlayan transfüzyonlar gerekebilir.
  • Tekrarlayan transfüzyonlar, volüm yüklenmesini önlemek için dozlar arasında tipik olarak 6 ile 8 saat aralıkla verilir.
  • Ağır faktör eksikliği olan hastalarda hemostazı geri kazanmak için yüksek dozlu, kısa aralıklı transfüzyonlar tercih edilir.
  • Tekrarlayan transfüzyon gereksinimi hasta durumunun değerlendirilmesine ve pıhtılaşma zamanı testlerine dayanır (bkz. İzlem Önerileri).
• Hemofilili hastalarda plazma transfüzyonlarının gerektiği kısa ve uzun dönem aralıklar, yerine konan faktörün dolaşımdaki yarı ömrüne ve hasta boyutu, hasta aktivite düzeyi ve hemostazı bozabilecek eşzamanlı durumlar gibi klinik özelliklere göre değişir.
• FVIII özellikle kısa yarı ömre sahiptir; böylece kanaması olan veya perioperatif dönemdeki hemofili A hastaları günde 2 ile 4 kez tedavi gerektirebilir.
  • FVIII'in dolaşımdaki yarı ömrü 10 saattir.
  • FIX'in dolaşımdaki yarı ömrü 20 saattir.
• Hemofili A'lı 39 köpekte yapılan retrospektif bir çalışmada, çoğu köpek uzun dönem yönetim için yalnızca tek bir transfüzyon veya birkaç ayda bir transfüzyon gerektirmiştir. Hastaların %10'undan azı aylık veya daha sık transfüzyon gerektirmiştir.

Genel Plazma Transfüzyon Kılavuzu

• Plazma ürünleriyle transfüzyon reaksiyonları mümkündür. Köpeklerde yapılan geniş, çok merkezli prospektif bir çalışma plazma ürünü alan köpeklerde %4,5 transfüzyon reaksiyonu insidansı saptamıştır; alerjik tip reaksiyonlar en yaygındı.
• Plazma ürünleri ilk 15 ile 20 dakika yavaş infüze edilmelidir (0,1 mL/kg/dakika), transfüzyon reaksiyonu belirtileri için yakın hasta izlemiyle (bkz. İzlem Önerileri). Hasta stabil kalırsa, 0,2-0,3 mL/kg/dakika transfüzyon hızları (toplam transfüzyon süresi, 1,5-2 saat) genellikle iyi tolere edilir.
  • Volüm yüklenmesi riski olan hastalarda (örn. yenidoğanlar, küçük köpekler veya kediler, kardiyak durumu olan hastalar) 0,1 mL/kg/dakika hızı sürdürülmelidir.
  • Daha düşük hacimli kriyopresipitat ürünleri 10 ile 20 dakikada yavaş IV bolus olarak transfüze edilebilir.
• Taze Plazma

Taze Plazma

• Taze plazma, tam kandan ayrılan ve toplanmadan sonraki 8 saat içinde transfüze edilen plazmayı ifade eder; böylece plazma proteinlerinin nicel ve işlevsel özelliklerini korur.
• Taze plazmanın bir dezavantajı donör gereksinimidir. Bu, ticari kan bankalarından taze donmuş plazma gibi eşdeğer alternatiflerin hazır bulunabilirliğiyle birlikte, veteriner hastalarda taze plazmanın seyrek kullanımına yol açar.
• Taze Donmuş Plazma

Taze Donmuş Plazma

• Taze donmuş plazma, toplanmasından sonraki 8 saat içinde tam kandan ayrılan (plazma proteinlerinin kantitatif ve fonksiyonel özelliklerinin korunması için optimal), ayrılmadan sonra 1 saat içinde hızlı dondurulan ve ≤-18°C (-0,4°F) sıcaklıklarda 1 yıla kadar saklanan plazmayı ifade eder.
• Taze donmuş plazma esasen tüm hemostatik proteinleri (FVIII ve FIX dahil) içerir; böylece pıhtılaşma faktörlerinin yerine konması ve hemofili hastalarında kısa süreli kanamanın hafifletilmesi için kullanılabilir.
• Hemofili için uygulama kılavuzu: 6-20 mL/kg, her 6-8 saatte bir
• Donmuş Plazma

Donmuş Plazma

• Donmuş plazma, >1 yıl saklanan taze donmuş plazma ünitelerini veya transfüzyondan önce çözülüp buzdolabında >24 saat saklanan üniteleri ifade eder.
• Hemostatik proteinler değişken aktivite korur ve bu ürün FV ile FVIII'in yerine koyma düzeylerini sağlamaz. Bu nedenle hemofili tedavisinde, özellikle hemofili A'da tercih edilen ürün değildir.
• Kriyopresipitat

Kriyopresipitat

• Kriyopresipitat, taze donmuş plazmanın 1°C ile 6°C (33,8-42,8°F) arasında yavaşça çözülmesi ve ardından büyük, soğukta çözünmeyen proteinlerin çöktürülmesi için santrifüj uygulanmasıyla hazırlanır. Kriyopresipitat ayrılmadan sonraki 1 saat içinde yeniden dondurulur ve 1 yıla kadar saklanabilir.
• Kriyopresipitat fibrinojen, von Willebrand faktörü-FVIII kompleksi, FXIII ve fibronektin içerir. Kriyopresipitat diğer plazma ürünlerine kıyasla belirgin olarak daha yüksek fibrinojen konsantrasyonları ile daha yüksek FVIII ve von Willebrand faktörü aktivitelerine sahiptir ve bu nedenle hemofili A, von Willebrand hastalığı veya fibrinojen bozuklukları olan hastalarda hemoraji veya perioperatif profilaksi için tercih edilen tedavidir. Hemofili B tedavisinde yararlı değildir.
• Kriyopresipitatın bir avantajı faktörlerin daha küçük bir hacimde yoğunlaşmış olmasıdır; tek bir bolus infüzyon sırasında dakikalar içinde terapötik faktör düzeylerine ulaşılabilir. Ayrıca kriyopresipitat, taze donmuş plazmaya göre daha az sıklıkla transfüzyon reaksiyonlarına yol açabilir.
  • Kriyopresipitat transfüzyonu alan 21 köpeğin retrospektif çalışmasında hiçbir köpekte transfüzyona ciddi advers reaksiyon gelişmedi.
• Hemofili A için uygulama kılavuzu: her 10 kg için 1 ünite (tipik olarak 200 mL taze donmuş plazmadan hazırlanır), her 4-12 saatte bir
• Kriyosupernatant veya Kriyopoor Plazma

Kriyosupernatant veya Kriyopoor Plazma

• Kriyosupernatant, kriyopresipitat hazırlandıktan sonra kalan plazma bileşenini ifade eder.
• Ürün von Willebrand faktörü, FVIII ve diğer soğukta çözünmeyen proteinler açısından eksiktir ve bu nedenle hemofili A tedavisi için uygun değildir; ancak FIX dahil diğer çoğu hemostatik proteini korur ve bu nedenle hemofili B tedavisinde yararlı olabilir.
• Kriyosupernatant, K vitamini bağımlı pıhtılaşma faktörleri (örn. FII, FVII, FIX, FX) kaynağı sağlar ve bu faktörleri taze donmuş plazmaya göre daha maliyet etkin biçimde sağlar.
• Hemofili B için uygulama kılavuzu: 6-20 mL/kg, her 6-8 saatte bir

Eritrositler ve Demir

• Belirgin hemorajisi olan hastalar anemik olabilir ve eritrosit uygulaması gerektirebilir.
• Seçenekler arasında taze tam kan ve paketlenmiş eritrositler yer alır.
• Eritrosit transfüzyonları aynı zamanda demir kaynağı da sağlar; ancak kronik düşük dereceli hemorajisi olan hastalar, özellikle GI hemoraji durumunda, demir eksikliği geliştirebilir ve uzun süreli demir suplementasyonu gerektirebilir.

Genel Kan Transfüzyon Kılavuzu

• Transfüzyon reaksiyonları olasıdır.
  • Eritrosit süspansiyonu alan köpeklerde yapılan geniş, çok merkezli prospektif bir çalışmada akut transfüzyon reaksiyonu insidansı %8,9 bulunmuştur. Febril, non-hemolitik reaksiyonlar en sık eritrosit süspansiyonlarında, özellikle >28 gün saklanan ürünlerde bildirilmiştir.
• Başlangıçta transfüzyon hızı yavaş olmalı, hasta transfüzyon reaksiyonu belirtileri açısından yakından izlenmelidir (bkz. İzlem Önerileri).
• Hasta stabil kalırsa, transfüzyon hızı kademeli artırılabilir; hedef 4 saat içinde tamamlamaktır.
  • Normovolemik hastalarda dolaşım yüklenmesini önlemek için maksimum transfüzyon hızı 10-20 mL/kg/saat'tir. Hipovolemik anemik hastalar daha hızlı infüzyonu tolere edebilir.
  • İleri kardiyak hastalığı olanlarda infüzyon hızı 2-4 mL/kg/saat'i aşmamalıdır. Packed cell volume (PCV) artışı için daha düşük hacim gerektiğinden bu hastalarda eritrosit süspansiyonu genellikle tercih edilir; ancak eritrosit süspansiyonu pıhtılaşma faktörlerini yerine koymaz.

Taze Tam Kan

• Taze tam kan eritrosit, trombosit, plazma ve pıhtılaşma faktörleri sağlar; bu nedenle anemi ve/veya hipovolemi dahil hemorajik komplikasyonlu hastaların tedavisinde tercih edilebilir.
• Dikkat: Non-anemik hastada pıhtılaşma faktörü kaynağı olarak taze tam kan transfüzyonu polisitemi ve volüm yüklenmesine yol açabilir. Hasta anemi değilse ve volüm yüklenmesi endişesi varsa, daha küçük hacimler için taze dondurulmuş plazma veya kriyopresipitat ya da kriyosüpernatant gibi ürünler (spesifik faktör eksikliğine göre) tercih edilebilir.
• Taze tam kandaki pıhtılaşma faktörü konsantrasyonu ağır hemorajiyi durdurmak için yetersiz olabilir. Ek plazma ürünü transfüzyonu gerekebilir.
• Normovolemik köpekte önerilen başlangıç transfüzyon dozu 20 mL/kg'dır. Kedilerde genellikle kedi başına 1 ünite (40-50 mL) verilir. Hasta yeniden değerlendirilmesine göre ek hacim gerekebilir.

Eritrosit Süspansiyonu

• Hemorajiye bağlı belirgin anemisi olan hastalarda eritrosit süspansiyonu düşünülebilir; ancak taze tam kandan farklı olarak eritrosit süspansiyonu pıhtılaşma faktörü sağlamaz. Hemofilili hastada kanamayı durdurmak için plazma ürünü de gerekir.
• Normovolemik köpekte önerilen başlangıç transfüzyon dozu 10-15 mL/kg'dır. Kedilerde genellikle kedi başına 1 ünite (20-25 mL) verilir. Hasta yeniden değerlendirilmesine göre ek eritrosit süspansiyonu gerekebilir.

Demir Takviyesi

• Hemofilili hastalarda sık bildirilmese de, kronik kan kaybı, özellikle GI kan kaybı, demir takviyesi gerektiren demir eksikliği anemisine yol açabilir.
• Tam kan veya eritrosit süspansiyonu transfüzyonu geçici demir kaynağı sağlar. Devam eden kayıp (örn. düşük dereceli GI hemoraji) bekleniyorsa, hasta transfüzyondan 1 ay sonra düzenli demir takviyesine devam etmelidir.
• Demir, demir dekstran enjeksiyonu veya oral demir sülfat ile verilebilir.

Diğer Hemostatik Tedaviler

Topikal veya Lokal Hemostatik Ajanlar

• Lokalize hemoraji tedavisinde topikal tedavi kullanılabilir:
  • Lokal vazokonstriksiyonu uyarmak için soğuk kompresler (örn. buz paketleri)
  • Cerrahi hemostaz için fibrin yapıştırıcı, okside selüloz veya jelatin süngerler
  • Antifibrinolitiklerin topikal uygulanması (aşağıya bakınız)

Sentetik Amino Asit Türevleri (Antifibrinolitik Ajanlar)

• Aminokaproik asit ve traneksamik asit, antifibrinolitik ajanlar olarak bilinen sentetik amino asit türevleridir. Bunlar, plazminojenin lizin bağlanma bölgesini kompetitif olarak bloke eden lizin analoglarıdır; böylece fibrin bağlanmasını ve plazminojenin plazmine dönüşümünü engelleyerek fibrinolizi (pıhtı yıkımını) inhibe ederler.
• Aminokaproik asit ve traneksamik asit insan hekimliğinde postoperatif kanama, üst GI kanama ve aşırı postpartum veya menstrüel kanamayı azaltmak için kullanılır. Veteriner hastalarda en sık postoperatif, travmaya bağlı ve neoplazi ilişkili (ör. hemanjiyosarkom) kanamada uygulanmıştır.
• Traneksamik asit, hemofilili insanlarda yüzeysel yumuşak doku ve mukozal kanamaların (ör. oral kanama, epistaksis, menstrüel kanama) adjuvan tedavisinde önerilir ve özellikle diş cerrahisinde yararlıdır; insan diş hekimliğinde diş çekimlerinden sonra genellikle 7 gün reçete edilir.
• Ağız çalkalama solüsyonu veya pasta formundaki oral veya topikal antifibrinolitikler, hemofilili insanlarda oral/dental kanama yönetiminde sıklıkla kullanılır.
  • Hemofilili insanlarda yapılan çalışmalar, diş taşları temizliğini takiben traneksamik asit ağız çalkalama solüsyonu kullanımının, diş işlemi öncesi faktör replasman tedavisi kadar dişeti kanamasını kontrol etmede etkili olduğunu göstermiştir.

Desmopressin

• Enjekte edilebilir desmopressin, insan erişkinlerinde dolaşımdaki FVIII ve von Willebrand faktör düzeylerini geçici olarak artırdığı gösterilmiştir ve bu nedenle insanlarda hafif-orta hemofili A tedavisinde kullanılır.
• SC uygulama köpeklerde plazma FVIII aktivitesinde anlamlı değişikliklere yol açmamıştır.

Yunnan Baiyao

• Yunnan Baiyao, iddia edilen prokoagülan özellikleri nedeniyle travmatik yaralanma kanamalarını durdurmak için kullanılan Çin bitkisel tıbbi tozudur. Hem oral (kapsül) hem topikal uygulanır.
• Oral Yunnan Baiyao, köpeklerde tromboelastografi, PT/aPTT, fibrinojen ve D-dimerleri ölçen çalışmalarda veya kedilerde tromboelastografi ölçümlerinde hemostatik parametrelerde anlamlı iyileşme sağlamamıştır. Ancak sağlıklı köpeklerde yapılan başka bir çalışmada oral Yunnan Baiyao'nun tromboelastografi ile ölçülen pıhtı gücünü artırdığı bulunmuştur.

Faktör Replasman Tedavileri (Veteriner Hastalarda Yalnızca Araştırma)

• Eksik pıhtılaşma faktörleri, kanama epizodlarının tedavisinde ihtiyaç halinde veya düzenli profilaksi olarak uygulanabilir. Faktör profilaksisi, hemofilili insanlarda standart bakım haline gelmiştir; çünkü kanama epizodu sıklığını ve ilişkili komplikasyonları, özellikle jüvenil hastalarda başlandığında hemartröza bağlı eklem komplikasyonlarını azalttığı gösterilmiştir.
• İnsan hekimliğinde uygulanan pıhtılaşma faktör konsantreleri, yüksek oranda saflaştırılmış plazma kaynaklı faktörler veya rekombinant insan faktörlerinden (ör. rekombinant insan FIX, rekombinant insan FVIII) oluşur. Rekombinant faktör konsantreleri altın standart kabul edilir.
  • Rekombinant insan faktör ürünleri, faktör inhibitörü (transfüze faktörlere alloantikorlar) geliştirmiş hastalarda kullanılabilir; bu komplikasyon sık transfüzyon gerektiren ağır hemofili hastalarının %10-%30'unda görülür (bkz. Potansiyel Komplikasyonlar).
  • Rekombinant faktör ürünleri, plazma konsantrelerine göre birim hacimde daha yüksek faktör konsantrasyonu sağlar. İnsanlarda kullanıma lisanslı daha yeni uzatılmış yarı ömürlü rekombinant faktörler, dolaşımdaki faktörlerin yarı ömrünü artıran modifikasyonlara sahiptir ve daha seyrek enjeksiyonlara olanak tanır. Tarihsel olarak saflaştırılmış plazma faktör konsantreleri profilaksi için haftada 2-3 kez IV enjeksiyon gerektirirdi; uzatılmış yarı ömürlü rekombinant ürünler haftada iki kez (FVIII) ile her 10-15 günde bir (FIX) uygulanır.
• Köpeklerde faktör replasmanı çalışmaları büyük ölçüde insan hemofilisini incelemek için kullanılan köpek araştırma modelleriyle sınırlı kalmıştır (aşağıda özetlenmiştir). Faktör replasmanı uygulanan köpeklerde insanlarda gözlenene benzer kanama epizodu azalması kaydedilmiştir.
  • Köpekler, insan kaynaklı faktörlerin uygulanmasını takiben inhibitör antikorlar geliştirir; bu nedenle bu insan faktörleri köpeklerde çalışılmadan önce immün tolerans indüklemek için kapsamlı tedavi gerekir. Bu durum, insan kaynaklı faktör ürünlerini hemofilili veteriner hastaların klinik tedavisi için uygunsuz kılar. Spesifik köpek kaynaklı faktörler bazı araştırma çalışmalarında umut vaat etmiştir, ancak bu ürünlerin kullanımı şu anda araştırma ortamlarıyla sınırlıdır.

Hemofili A için Rekombinant Köpek Faktör VIII Replasman Tedavisi

• Bir köpek hemofili A araştırma modelinde, rekombinant B-domaini silinmiş köpek FVIII infüzyonu, insan eşdeğerine (B-domaini silinmiş insan FVIII) benzer farmakokinetik profille hastalık fenotipinin düzelmesini sağlamış ve köpek FVIII'e karşı antikor oluşumunu indüklememiştir.

Hemofili B için Rekombinant İnsan Faktör IX Replasman Tedavisi

• Köpeklerin hemofilili insanlarda rekombinant insan FIX uygulaması için model olarak kullanılıp kullanılamayacağını belirlemek üzere tasarlanan bir çalışmada, hemofili B'li araştırma köpekleri rekombinant insan FIX'e immünolojik olarak tolerize edilmiş, ardından ≈%1 çukur düzeyleri ve kısalmış tam kan pıhtılaşma süresini korumak üzere tasarlanmış protokollerle profilaktik tedavi edilmiştir. Bu köpekler, ihtiyaç halinde kanama tedavisi alan tolerize edilmemiş köpeklere kıyasla spontan kanama olaylarında azalma göstermiştir.
  • Dikkat çekici olarak, ön çalışmalar köpeklerin %100'ünün rekombinant insan FIX'e (ksenoprotein) karşı inhibitör antikor geliştirdiğini belirlemiş; bu da ürünün yukarıda anılan köpek araştırma modelinde çalışılabilmesi için köpeklerde tolerans indükleme protokollerinin geliştirilmesine yol açmıştır. Protokoller genellikle neonatal yavrularda (48-72 saatlik) başlayıp, incelenen profilaksi tedavi protokolünün başlatılmasından önce 60 gün süren, haftada 3-7 gün rekombinant insan FIX enjeksiyonlarından oluşmuştur.
  • Neonatal dönemde (yani çoğu klinik olgunun tanı almasından önce) başlayan rekombinant insan FIX'e tolerans indüksiyonu için gereken yoğun protokoller ve maliyet, rekombinant insan FIX'in hemofilili veteriner klinik hastaların tedavisi için uygun olmadığını gösterir.

Rekombinant Aktive Faktör VII

• Rekombinant insan FVIIa uygulamasının insanlarda hemofili A, hemofili B ve FVII eksikliğinde koagülopatiyi düzelttiği gösterilmiştir. Bu tedavi başlangıçta faktör inhibitörü olan ve olmayan hemofili hastalarında kullanılmış; ancak meta-analizlerde etkinliği henüz tam kanıtlanmamış olsa da global hemostatik ajan olarak endikasyon dışı kullanımı da giderek artmaktadır.
  • Hemofili A veya hemofili B hastalarında farmakolojik olarak uygulanan FVII, aktive trombositlere doğrudan bağlanarak ve aktive trombosit yüzeyinde FX'i aktive ederek bypass ajanı olarak etki edebilir; bu da trombin üretimine ve stabil hemostatik tıkaç oluşumuna yol açar.
  • Rekombinant insan ürünleri köpeklerde hemofili tedavisi için uzun dönem seçenek değildir. Rekombinant insan FVIIa uygulanan hemofilili araştırma köpeklerinde hemostaz iyileşmiş olsa da ≈2 hafta içinde kanin anti-insan FVIIa antikorları gelişmiştir.
    • Rekombinant insan FVIIa veteriner hastalarda akut hemoraji için yararlı olabilir. Bir olgu sunumunda 2 veteriner hastada (1 köpek, 1 kedi) akut postoperatif abdominal hemoraji tedavisi için uygulaması tanımlanmıştır; bu, insanlarda global hemostatik ajan olarak endikasyon dışı kullanıma benzerdir.
  • Anti-insan FVIIa antikorlarının gelişimi, bu ajanların insanlarda uygulama için farmakokinetik ve farmakodinamik çalışmalarında kanin modellerin uygunluğunu da sınırlar; bu durum köpeğe özgü ürünlerin araştırılmasına yol açmıştır.
• Bir çalışmada hemofilili araştırma köpeklerine rekombinant kanin FVIIa uygulamasının iyi tolere edildiği ve tromboelastografi sonuçlarının normale yakınlaştığı gösterilmiştir. Bu çalışma uygun bir kanin araştırma modeli belirlemek için yapılmıştır; klinik uygulanabilirliği değerlendirmek için ileri prospektif veteriner çalışmalar gerekir.

Gen Transfer Tedavisi (Veteriner Hastalarda Ağırlıklı Olarak Yalnızca Araştırma)

• Saflaştırılmış faktör konsantreleri veya rekombinant faktör uygulamasına benzer şekilde, gen transfer tedavisi büyük ölçüde insan hemofilisi modeli olarak kullanılan kanin araştırma kolonilerinde incelenmiştir; yine de 2 özel sahipli köpeğin tedavisi bildirilmiştir. Sınırlı erişilebilirlik ve maliyet, bu teknolojinin veteriner hastalarda yaygın kullanımını engeller.
• Gen transfer tedavisinde adeno-ilişkili virüs, hepatositleri enfekte etmek ve ilgilenilen protein-mühendisliği yapılmış bir transgeni (ör. hemofili B hastasına fonksiyonel FIX gen kopyaları) sokmak için vektör olarak kullanılır; amaç hastada eksik protein ekspresyonunu uyarmaktır.
  • Genin sürekli ekspresyonu ve böylece proteinin sürekli üretimi, plazma ürünlerinin transfüzyonu veya pıhtılaşma faktörlerinin doğrudan uygulamasında karşılaşılan kısa yarı ömür sınırlamasını aşar.
• Kanin araştırma modellerindeki erken çalışmalar, başarılı gen transferini takiben kanin FVIII, FIX ve FVIIa'nın sürekli ekspresyonunu göstermiştir.
  • Adeno-ilişkili virüs vektöründe kanin FVII uygulamasının hemofili A veya hemofili B hastalarında spontan kanama ataklarının çözülmesine yol açtığı gösterilmiştir; bu, FVII'nin başarılı hemostatik tıkaç oluşturabilen ve FVIII veya FIX'in tekrarlayan infüzyonlarıyla ilişkili olabilen bir komplikasyon olan faktör inhibitörü (antikor) oluşumu riskini azaltabilen bir bypass ajanı olarak etkinliğini düşündürür (bkz. Potansiyel Komplikasyonlar).
• Bu ön kanin çalışmalar gen tedavisinin insan çalışmalarına ilerlemesini sağlamış; insan hemofili A ve hemofili B tedavisi için onaylı gen tedavi ilaçlarının geliştirilmesine yol açmıştır. Bu ilaçlar hemofili hastalarında uzun dönem tedavi sağlama ile kanama olaylarını ve faktör gereksinimlerini azaltma konusunda umut vermektedir.
• Gen tedavisi, 2 klinik kanin hemofili olgusunda başarıyla kullanılmıştır.
  • Ağır hemofili A'lı 2 özel sahipli köpek, adeno-ilişkili virüs-FVIII ile gen tedavisini takiben >1 yıl boyunca normal FVIII düzeylerinin %1-%2'sinin sürekli ekspresyonunu ve kanama ataklarının %90'ının önlenmesini göstermiştir.

Faktör Dışı Tedaviler (İnsanlar veya Yalnızca Araştırma)

• Faktör dışı tedaviler, FVIII veya FIX'e karşı inhibitör alloantikor geliştirmiş hastalarda yararlı olabilir; bu komplikasyon ağır hemofili B'li insan hastaların %10'unda ve ağır hemofili A'lı hastaların ≈%30'unda gelişir (bkz. Potansiyel Komplikasyonlar).
• Bu tedavilerin kullanımı yalnızca insanlarda bildirilmiştir.
• Emicizumab
  • İnsanlarda hemofili A tedavisi için ruhsatlı bispesifik monoklonal antikor
  • SC enjeksiyon yoluyla uygulanır
  • Uzun yarılanma ömrü sayesinde 1-2 haftada bir uygulama olanağı sağlar; böylece profilaksi protokollerine uyumu artırır
  • FVIII'in kofaktör aktivitesini taklit ederek FIXa ve FX'i hizalar; böylece trombin oluşumunu teşvik eder
  • Yan etkiler enjeksiyon yeri reaksiyonları, tromboembolik komplikasyonlar, ilaç karşıtı antikor gelişimi ve breakthrough kanamayı içerebilir.
• Klinik çalışmalarda araştırılan diğer ürünler, doğal antikoagülan yolakları inhibe eden ilaçları içerir.
  • Fitusiran
    • Antitrombin üretimini azaltmak için kullanılan küçük interferans RNA
  • Concizumab ve marstacimab
    • Anti-doku faktörü yolu inhibitörü monoklonal antikorlar

Cerrahi/Prosedürel Girişim

• Ağır veya refrakter kanama ya da epistaksis, hemartroz ve psödotümör gibi ilişkili komplikasyonların tedavisinde nadiren cerrahi veya prosedürel girişim gerekir (bkz. Fokal Hemoraji İçin Spesifik Tedavi Önerileri).

Beslenme

• Sağlıklı kiloyu korumaya yönelik beslenme yönetimi eklem stresini ve olasılıkla hemartroz insidansını azaltmaya yardımcı olabilir.

Monitorizasyon Önerileri

Hastane İçi Monitorizasyon

• Hemoraj veya perioperatif kanama gösteren hastalarda plazma (±RBC) ürünlerinin çoklu transfüzyonu gerekebilir. Ağır faktör eksikliklerinde hemostazı sağlamak için plazma ürünlerinin yüksek doz, kısa aralıklı transfüzyonları tercih edilir.
  • Tekrar transfüzyon kararı aşağıdaki parametrelerin monitorizasyonuna dayanmalıdır:
    • Hasta durumu
      • Hasta devam eden kanama bulguları açısından değerlendirilmelidir. Bu, fokal hematomların veya kas ya da eklem şişliklerinin boyut artışının değerlendirilmesini ve cerrahi sonrası intra-abdominal kanamanın kötüleşmesini değerlendirmek için abdominal yatakbaşı ultrason veya abdominal çevre monitorizasyonunu içerebilir.
    • PCV
      • Hastanın PCV'si stabil ve devam eden hemoraji bulgusu yoksa devamlı monitorizasyon makuldür. Devam eden hemoraji bulguları varsa ve PCV azalıyorsa, plazma ürününün ek transfüzyonu (±RBC, anemi belirginse veya hasta anemi klinik bulguları gösteriyorsa [örn. taşikardi, takipne, güçsüzlük, mukoza membran solukluğu]) muhtemelen endikedir.
    • aPTT
      • aPTT monitorizasyonu hemofili A veya hemofili B hastasında yararlı olabilir. Diğer kalıtsal faktör eksikliklerinin monitorizasyonu için ek testler endike olabilir.
      • Transfüzyon tamamlandıktan 1-4 saat sonra aPTT yeniden kontrol edilebilir.
      • Devam eden kanama bulgularıyla birlikte aPTT'nin süregelen uzaması, plazma ürünlerinin tekrar transfüzyonu için endikasyondur.
      • Çoklu transfüzyonlara rağmen aPTT'nin ve kanamanın kalıcı uzaması, faktör inhibitörlerinin varlığı endişesini artırır.
• Kan ürünü transfüzyonu alan hastalar, transfüzyon reaksiyonları açısından yakından izlenmelidir. Hastaneler, personele rehberlik etmek için standart bir monitorizasyon protokolü (ilgili monografide belirtildiği gibi) kullanmalıdır.
  • Genel olarak, transfüzyonun ilk 15-20 dakikasında hastalar temel vital parametrelerin (kalp hızı, solunum hızı, sıcaklık, mukoza membran rengi, kapiller dolum süresi, kan basıncı, mental durum) yakın monitorizasyonunu almalı, transfüze ürün daha yavaş hızda uygulanmalı ve hastalar kusma, ishal, anjiyoödem, eritem ve kaşıntı gibi komplikasyonların gelişimi açısından yakından izlenmelidir.
  • Bu başlangıç döneminden sonra, stabil hastalarda monitorizasyon sıklığı azaltılabilir.
  • Ek monitorizasyon, hasta durumuna veya komplikasyon gelişimi endişesine bağlı olarak daha sık kan basıncı ölçümü, PCV ve abdominal yatakbaşı ultrasonu içerebilir.
  • Transfüzyon reaksiyonları akut veya kronik olabilir.
    • Akut transfüzyon reaksiyonları, transfüzyon sırasında veya transfüzyondan sonraki 24 saat içinde meydana gelenler olarak tanımlanır.
    • Gecikmiş transfüzyon reaksiyonları, transfüzyon tamamlandıktan >24 saat sonra meydana gelenler olarak tanımlanır ve günler ile haftalar arasında gecikebilir.
  • Transfüzyon reaksiyonları şunları içerebilir:
    • Febril non-hemolitik transfüzyon reaksiyonları
      • Bu reaksiyonlar veteriner hekimlikte en yaygın olanlardır ve tipik olarak hafif ve kendini sınırlayıcıdır.
      • Bu reaksiyonlar, transfüzyon sırasında veya tamamlanmasından sonraki 4 saat içinde pretransfüzyon sıcaklıktan >1°C (1,8°F) sıcaklık artışı olarak tanımlanır.
      • Akut hemolitik transfüzyon reaksiyonları dahil hipertermiye yol açan diğer nedenler dışlanmalıdır.
    • Hemolitik transfüzyon reaksiyonları
      • Bu reaksiyonlar hipotansiyon, hemodinamik bozulma ve ölüme yol açacak kadar şiddetli olabilen ağır akut intravasküler hemolizden gecikmiş hemolitik transfüzyon reaksiyonlarına kadar değişebilir.
      • Klinikopatolojik anormallikler tipik olarak anemi, hiperbilirubinemi ve bilirubinüriyi içerir.
      • İntravasküler hemolizi olan hastalarda hemoglobinemi ve hemoglobinüri görülebilir. Ağır akut olgularda tipik olarak ateş, taşikardi, takipne, huzursuzluk, kusma ve defekasyon gibi klinik belirtiler de görülür.
    • Alerjik reaksiyonlar
      • Bu reaksiyonlar tipik olarak transfüzyon başlangıcından sonraki 1 saat içinde ortaya çıkar ancak transfüzyon tamamlandıktan sonra 4 saate kadar da görülebilir.
      • Şiddet hafiften yaşamı tehdit ediciye (anafilaksi) kadar değişebilir.
      • Belirtiler kutanöz bulguları (anjiyoödem, eritem, ürtiker, kaşıntı), GI belirtileri (kusma, ishal) ve yüz ödemini içerebilir. Anafilaksili hastalarda solunum belirtileri ve hemodinamik instabilite (taşikardi, hipotansiyon, kollaps) görülebilir.
      • Hafif reaksiyonlar tipik olarak transfüzyonun tamamlanması ve destekleyici bakım (örn. antihistaminikler, antiemetikler) ile düzelir. Anafilaktik şok olguları daha yoğun bakım gerektirir (örn. sıvılar, epinefrin, oksijen tedavisi).
    • Transfüzyonla ilişkili akut akciğer hasarı
      • Transfüzyon sırasında veya sonraki 6 saat içinde ortaya çıkan hipoksemi ve nonkardiyojenik pulmoner ödemle seyreden akut solunum distresini ifade eder.
    • Transfüzyon ilişkili dolaşım yüklenmesi
      • Transfüzyona bağlı artmış dolaşım hacmi ve pulmoner ödem ikincil gelişen akut solunum distresini ifade eder.

Evde Monitorizasyon

• Hastaneden taburcu sonrası hayvan sahiplerine epistaksis, diş eti kanaması, hematomlar, kas veya eklemlerde şiş görünüm ve cerrahi bölgelerden aşırı kanama veya sızıntı gibi kanama komplikasyonu belirtilerini izlemeleri önerilmelidir.
• Hayvan sahipleri letarji, güçsüzlük, egzersiz intoleransı veya senkop ve mukoza zarında solukluk dahil anemiyle uyumlu belirtileri izlemelidir.

Prognoz ve İzlem

Prognoz

• Prognoz değişkenlik gösterir. Ağır etkilenen hastalar doğumda ölebilir veya kanama komplikasyonları nedeniyle genç yaşta (<1 yıl) ötenazi edilebilir.
  • Hemofili A'lı 39 köpeğin retrospektif bir çalışmasında, evcil hayvan sahiplerinin %90'ı tanıdan sonra tedaviye başlamayı tercih etmiş, sahiplerin ≈%10'u ise ötenaziyi tercih etmiştir. Ötenazi edilen tüm köpeklerde FVIII:C ≈%2 idi.
• Hemofilili insanlarda faktör eksikliğinin şiddetinin klinik bulgularla (spontan kanama riski) ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bu ilişki veteriner hastalarda aynı netlikle kanıtlanmamıştır.
  • Hemofili A'lı köpeklerde yapılan bir çalışmada faktör eksikliğinin derecesi, spontan kanama öyküsü olan köpeklerin oranı ile ilişkili görünmemiş ve sağkalım olasılığı ile de bağlantılı bulunmamıştır.
• Tedavi gören hemofili A'lı köpeklerin retrospektif bir çalışmasında takip anketinde köpeklerin ≈%50'si hayattaydı (medyan, 1,5 yıl; aralık, 1 ay-9 yıl), takip döneminde 35 köpeğin 7'si (%20) FVIII eksikliği nedeniyle ötenazi edilmiş, 35 köpeğin 5'i (%14) hastalığın kanama sonuçları nedeniyle ölmüştür.
• Hemofilili hastalarda yaşam boyu süregelen kanama epizodları görülür; genellikle tekrarlayan transfüzyonlar gerekir.
  • Hemofili araştırma kolonilerindeki çalışmalar, ağır hemofili A veya hemofili B'li (<%1 faktör aktivitesi) köpeklerde yılda 4-6 spontan kanama görüldüğünü göstermiştir.
  • Özel sahipli hemofili A'lı köpeklerin retrospektif bir çalışmasında, orta-uzun süreli tedavi alan köpeklerin çoğunun birkaç ayda bir kan ürünü transfüzyonu aldığı bulunmuştur.
  • Transfüzyon tedavisi için tekrarlayan hastaneye yatışlar maliyetli olabilir ve hasta yaşam kalitesi konusunda endişe doğurabilir.

Potansiyel Komplikasyonlar

Faktör İnhibitörlerinin Gelişimi

• Hemofili hastalarında tekrarlayan transfüzyonları takiben faktör inhibitörleri (alloantikorlar) gelişebilir.
  • Hemofili hastalarında pıhtılaşma faktörü proteinlerinde tam eksiklik veya değişikliklere yol açan mutasyonlar vardır; bu durum geniş bir fenotip çeşitliliği oluşturur. Eksik faktörün transfüzyonu böylece “yabancı” proteine maruziyeti temsil eder. Hasta, gelecekteki faktör transfüzyonlarının etkinliğini etkileyebilecek (inhibe edebilecek) faktör karşıtı antikorlar geliştirebilir.
    • İnsanlarda farklı mutasyonların inhibitör antikor gelişimi olasılığını etkilediği gösterilmiştir.
    • Alloantikor gelişiminin ayrı bir genetik bileşeni olabilir; bazı insan çalışmalarında ailesel yatkınlıklar gösterilmiştir.
  • Faktör inhibitörlerinin gelişimi, hemofili hastası insanlarda faktör replasmanının en ağır komplikasyonudur; transfüzyona bağımlı ağır hemofili A hastalarının ≈%20-%35’inde ve hemofili B hastalarının %10’unda görülür.
    • Bu durum, bu hastaların sık transfüzyon almasıyla ilişkili olabilir. Ayrıca, daha ağır etkilenen hastalarda faktör proteinlerinde tam eksikliğe yol açan mutasyonlar daha olasıdır.
  • İnhibitör antikor oluşumu hemofili A’lı köpeklerde ve hemofili B’li köpeklerde nadiren tanımlanmıştır.
  • Plazma ürünü uygulamasını takiben kanamada beklenen iyileşmeyi göstermeyen hastalarda ve/veya profilaktik perioperatif transfüzyonlara rağmen cerrahi veya diş işlemleri sırasında aşırı kanama gösteren hastalarda faktör inhibitörleri (alloantikorlar) şüphelenilmelidir.
  • Hastalar, hasta plazması ile havuzlanmış köpek kontrol plazması karışımında faktör aktivite düzeyinin ölçülmesiyle inhibitör antikorlar açısından taranabilir. Ardından inhibitör aktivite düzeyini (titresini) nicelleştirmek için özel testler yapılabilir.
    • Bu test yalnızca akademik koagülasyon araştırma laboratuvarlarında mevcuttur.
• Faktör inhibitörlerinin varlığı tedaviyi etkiler.
  • Faktör inhibitörlü hastalarda transfüzyon gereksinimleri genellikle daha yüksektir.
    • Daha sonra yüksek titrede faktör inhibitörü olduğu gösterilen hemofili A’lı bir köpekte, işlem günü profilaktik kriyopresipitat uygulamasına rağmen ekstraksiyonlu diş işlemi sonrası 48 saat içinde başlayan aşırı hemoraji tedavisi için 2 ünite taze donmuş plazma (toplam 65 mL/kg), ek 3 ünite kriyopresipitat (toplam 40 mL/kg) ve packed RBC transfüzyonları gerekmiştir.
  • Faktör inhibitörlü hastalarda, taze donmuş plazmaya göre daha düşük hacimde daha yüksek faktör konsantrasyonu sağlamak ve sıvı yüklenmesi riskini azaltmak amacıyla kriyopresipitat tercih edilebilir. Ayrıca kriyopresipitata karşı advers reaksiyonlar taze donmuş plazmaya göre daha az yaygın olabilir.
  • Ek tedavi seçenekleri arasında yüksek hacimli rekombinant faktör konsantreleri, domuz faktörleri veya baypas ajanları (örn. rekombinant FVIIa) -hepsi veteriner hastalar için sınırlı erişilebilirliktedir-, lokal veya sistemik antifibrinolitikler, lokal hemostatik ajanlar (örn. emilebilir jelatin süngerler veya oral kanama bölgelerine topikal uygulanan epinefrin) ve soğuk kompresler yer alır (bkz. Tedavi ve Olgu Yönetimi).
  • Uzun süreli hastalık yönetimi için sürekli transfüzyon gerektiren insanlarda ek immünomodülatör yaklaşımlar kullanılır.
    • İmmün tolerans indüksiyon protokollerinde, yerleşik immün yanıtı baskılamak için değişken dozlarda faktör uygulanır. Bazı protokoller immünosupresif ajanların eklenmesiyle değiştirilir.
  • Köpek ve fare çalışmalarına dayalı olarak gen transfer tedavisi, faktör inhibitörlü hastalarda immün tolerans indükleyebilir.
  • Daha yeni faktör dışı tedaviler (örn. emicizumab), faktör inhibitörlü insanlar için uygun bir alternatif tedavidir. Bu tedavilerin kullanımı veteriner hastalarda bildirilmemiştir.
• Faktör inhibitörlerinin bazı hastalarda zamanla kendiliğinden kaybolduğu gösterilmiştir.

Kas-İskelet Komplikasyonları

• Hemofilili insanlarda en yaygın kanama yeri eklemlerdir; eklem kanamaları spontan kanamaların ≈%70 ila %80'ini oluşturur. Kanamanın menteşe eklemlerinde (örn. ayak bilekleri, dizler, dirsekler) daha yaygın, çok eksenli eklemlerde (örn. omuzlar, bilekler, kalçalar) daha az yaygın olduğu gösterilmiştir. Kaslara kanama spontan kanamaların ≈%10 ila %20'sini oluşturur ve derin kompartmanlarda (örn. iliopsoas, baldır, önkol kasları) daha yaygındır.
  • Hemartroz, hemofilili veteriner hastalarda da bildirilmiştir.
• Akut kas-iskelet kanamalarının tedavisi şunları içerir:
  • İnsanlarda pıhtılaşma faktörü konsantrelerinin zamanında uygulanması önerilir. Bunun, sonraki fizik tedavi ile birlikte, tam fonksiyonel iyileşme için kritik olduğu gösterilmiştir.
    • Veteriner hastalarda eksik faktörü sağlamak ve kanamayı durdurmak için plazma ürününün zamanında uygulanması önerilir.
  • Kanama epizodları sırasında ağrı yönetimi de gerekebilir. İnsanlarda birinci basamak tedavi olarak asetaminofen, ardından COX-2 inhibitörleri veya asetaminofen artı kodein, ardından morfin önerilir.
    • Asetaminofen veya asetaminofen artı kodein köpeklerde düşünülebilir ancak kedilerde asla kullanılmamalıdır. NSAİİ'ler (trombosit fonksiyonu üzerindeki in vitro etkiler nedeniyle kanayan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır), gabapentin, tramadol veya diğer opioidler gibi alternatifler ağrı derecesi, hasta türü ve eşlik eden sağlık sorunlarına göre değerlendirilebilir.
  • Artrosentez insanlarda nadiren uygulanır ve yalnızca inatçı ağrı ile gergin, ağrılı hemartroz veya septik artrit şüphesi varsa yapılır.
• Tekrarlayan spontan kanama epizodlarının hemofilili insanlarda yumuşak dokular, eklemler ve kaslarda kronik hasara yol açtığı gösterilmiştir.
  • Eklem ve kas kanamaları için yeterli tedavi ve fizik tedavi almamış insanlarda kronik sinovit ve hemofilik artropati gelişebilir.
    • Akut eklem kanamalarını takiben sinovyum enflame, hiperemik ve friabl hale gelir (akut sinovit).
      • Akut sinovitin yönetilememesi tekrarlayan subklinik kanama ve hemartroza yol açarak sinovyumda kronik inflamasyon ve hipertrofi ile sonuçlanır. Bu, eklemi kanamaya daha yatkın hale getirerek kısır döngü oluşturabilir.
      • Bu nihayetinde geri dönüşsüz kıkırdak ve kemik hasarına ve bozulmuş eklem fonksiyonuna yol açabilir.
    • Profilaksi (kanama sırasında talep üzerine tedaviler yerine rekombinant faktörlerin veya faktör dışı tedavilerin düzenli uygulanması) insan hekimliğinde önerilen standart bakımdır. Profilaksinin kanama insidansını azalttığı gösterilmiştir ve özellikle genç hastalarda başlandığında kas-iskelet komplikasyonlarında azalmaya yol açabilir.
      • Ürün bulunabilirliği ve uygulanabilirlik eksikliği nedeniyle veteriner hastalarda profilaksi kullanılmaz. Tedavi, faktör replasmanı ile hemartrozun hızlı tedavisini (yani plazma ürünleri transfüzyonu), ağrı yönetimini ve eklem hareketliliğini iyileştirmek için gerektiğinde fizik tedaviyi içermelidir.
  • İntramüsküler kanamaların yetersiz tedavisi kas kontraktürlerine veya kompartman sendromu ve psödotümörler gibi daha ciddi komplikasyonlara yol açabilir.
    • Kompartman sendromu, kapalı bir boşluk içinde derin kas kanamasını ifade eder; nörovasküler ve tendon hasarı, kas kontraktürü ve nekroz gibi sonuçlara yol açabilir. Bu acil bir durumdur.
    • Psödotümör, genellikle kemiğe komşu kasta olan yetersiz tedavi edilmiş yumuşak doku kanamasını ifade eder. Psödotümörler masif hale gelebilir ve komşu nörovasküler yapılara baskı veya patolojik kırıklara yol açabilir. Ağır olgularda cerrahi girişim gerekebilir.

Yaşamı Tehdit Eden Hemoraji

• İntrakraniyal, SSS, boğaz ve boyun hemorajileri yaşamı tehdit edebilir ve hemofilili insanlarda daha agresif tedavi edilir. Veteriner hastalarda benzer protokol izlenmelidir (bkz. Fokal Hemoraji için Spesifik Tedavi Önerileri).

Transfüzyonla Bulaşan Enfeksiyona İlişkin Komplikasyonlar

• İnsanlarda hemofili tedavisi için yaygın kullanılan pıhtılaşma faktörü konsantreleri işleme sırasında viral inaktivasyon prosedürlerinden (örn. ısı veya çözücü-deterjan tedavisi) geçirilerek artmış güvenlik sağlar. Bu ürünler bu nedenle hemofilili insanlarda kanama olaylarının tedavisinde tercih edilir.
• Kriyopresipitat ve taze donmuş plazma gibi ürünler genellikle viral inaktivasyon prosedürlerine tabi tutulmaz ve bu nedenle viral patojenlerin bulaşması açısından artmış risk taşıyabilir. Bu, tekrarlayan transfüzyonlarda önemli bir risk oluşturabilir. İnsanlarda endişe duyulan virüsler arasında insan immün yetmezlik virüsü, hepatit B ve hepatit C yer alır.
• Ticari veteriner kan bankaları donör hayvanları enfeksiyöz hastalık açısından kapsamlı tarar; ancak sık transfüzyon alan hastalarda transfüzyona bağlı enfeksiyonlar olasıdır.

Devam Eden Veteriner Bakım

• Hemofilili hastalarda yaşam boyu yakın veteriner bakım ve izlem gereklidir.
• İdeal olarak hastalar, bakımın denetimi ve hemoraji ataklarında plazma ürünü transfüzyonlarına erişimin kolaylaştırılması için bir sevk hastanesinde veteriner iç hastalıkları uzmanı ile takip altına alınmalıdır.

Hasta Sahibi Monitorizasyonu ve Eğitimi

• Hasta sahiplerine, hemofilinin yaşam boyu bir durum olduğu ve hastanın yaşam kalitesi ile veteriner bakım maliyetini etkilemesinin olası olduğu konusunda danışmanlık verilmelidir.
  • Hemofili A'lı özel sahipli köpeklerde yapılan retrospektif bir çalışmada, orta-uzun süreli tedavi alan köpeklerin çoğunun birkaç ayda bir kan ürünü transfüzyonu aldığı bulunmuştur.
    • Transfüzyon tedavisi için tekrarlayan hospitalizasyon maliyetli olabilir ve hasta yaşam kalitesi konusunda endişe doğurabilir.
    • Çalışmada bazı hastalarda ötenazi nedeni olarak sahip mali kısıtlılıkları belirtilmiştir.
  • Hemofilili hastalar diğer köpekler, kediler ve insanlarla sert oyun ile kanama riskini artırabilecek diğer yüksek etkili aktivitelerden (ör. koşu, yürüyüş, agility) kaçınmalıdır. Bu aktivitelerin kısıtlanması evcil hayvanlar ve sahipleri için yaşam kalitesi endişeleri oluşturabilir.
• Hasta sahipleri, petlerinin tanısını anlamaları ve gelecekte başka bir veterinerden tedavi veya cerrahi gerektiğinde tanıyı ve uzmanlaşmış bakım ihtiyacını doğru şekilde iletebilmeleri için eğitilmelidir.
• Hasta sahipleri, hemoraji belirtilerini izleme konusunda bilgilendirilmeli, böylece oluşursa hızlı veteriner müdahalesi arayabilmelidir. Bu belirtiler şunlardır:
  • Hematoma, kas veya eklem şişliği, topallık
  • Diş eti kanaması
  • Anemi belirtileri: mukoza solukluğu, letarji ve senkop
• Zorunlu olmayan cerrahi ve dental işlemlerden kaçınılmalıdır. Sahipler, dental hastalığı (kanama olaylarına yatkınlık oluşturabilir) ve dental işlem ihtiyacını azaltmak için hastada ağız hijyenine önem vermelidir.

Bir Üreme Hattında Hemofili Saptanması

• Hemofili tanısı konduğunda mümkün olduğunda hastanın yetiştiricisi bilgilendirilmelidir. Pedigri analizi yapılmalı; hastanın doğrudan kardeşleri, anne ve baba aPTT testi ve faktör aktivite düzeyleri ile taranmalıdır.
  • Taşıyıcı dişilerin faktör düzeyleri normal dişilerinki ile örtüşebilir; yalnızca faktör testine dayalı taşıyıcı tanısını zorlaştırır.
  • Bilinen mutasyonlar için testin mevcut olduğu ırklarda pedigri analizi ve moleküler test (bkz. Moleküler Tanı) taşıyıcı dişilerin belirlenmesine ve üreme hattından çıkarılmasına yardımcı olabilir.
    • Mikrosatelit belirteç testi, üreme hatlarında taşıyıcıların belirlenmesine yardımcı olabilen dolaylı bir test yöntemidir.

Hemofili Hastaları için Genel Koruyucu Bakım Kılavuzu

• Belirli enfeksiyon hastalıkları (örn. Ehrlichia canis enfeksiyonu gibi vektör kaynaklı hastalıklar) kanama riskini artırabilir; dental veya periodontal hastalık da aynı etkiyi gösterebilir.
• Ektoparaziter ve endoparaziter ilaçların düzenli uygulanması ile oral hijyeni kapsayan koruyucu bakım uygun bir yaklaşımdır.
  • Evcil hayvan sahipleri diş tartarı birikimini azaltmak için nazik diş fırçalama, dental mendiller veya su katkıları düşünebilir.
  • Risk-fayda analizine göre bazı hastalarda rutin diş temizliği gerekli bir seçenek olabilir. Dental profilaksi, şiddetli gingivostomatit veya periodontal hastalığa kıyasla anlamlı kanama açısından muhtemelen daha düşük risk taşır.
    • Hemofili hastası insanlarda yapılan çalışmalar, gerekli önlemlerle rutin dental bakım işlemlerinin (örn. diş taşı temizliği) güvenle yapılabildiğini göstermiştir.
  • Hemofili hastalarında zorunlu olmayan dental işlemler ve cerrahilerden genellikle kaçınılır.
• Hemofili hastası insanlarda rutin aşılar önerilir. Bu nedenle veteriner hastalarda da temel aşılar önerilir. Aşılar mümkün olduğunda IM yerine SC uygulanmalıdır.
• Mikroçip implantasyonu önerilmez; hemofili hastası köpeklerde hematom oluşumuyla ilişkilendirilmiştir.
• Uzun dönem sağlık yararları sağlamak ve üreme ile özelliğin aktarılmasını önlemek için kastreasyon veya overiyohisterektomi düşünülmelidir. Ancak bu hastaların özgün perioperatif gereksinimleri vardır (bkz. Hemofili Hastalarının Perioperatif Tedavisi) ve uzman merkezine sevk düşünülmelidir.

Hemorajik Olayların Önlenmesi

• Hemofili hastalarında spontan hemoraji kaçınılmaz olabilse de belirli önlemler ve yaşam tarzı değişiklikleri kanama olayları riskini azaltmaya yardımcı olabilir.
  • IM enjeksiyonlardan kaçınılmalıdır; hemofili hastalarında intramüsküler hemorajiye yol açabilir.
  • Düşük etkili egzersiz tercih edilir. Egzersiz, hemofili hastası insanlarda kemik yoğunluğu ve eklem hareketliliğinin korunması için kritiktir ve veteriner hastalarda da benzer şekilde önemli olması olasıdır. İnsanlarda düşük etkili, temassız egzersiz önerilir ve veteriner hastalarda da göz önünde bulundurulmalıdır. Nazik yürüyüş ve yüzme idealdir. Hemofili hastaları, özellikle şiddetli etkilenenler, kuvvetli koşu veya özellikle diğer hayvanlarla sert oyundan uzak tutulmalıdır.
  • Hemostazı etkileyebilecek ilaçlardan kaçınılmalı veya aşırı dikkatle kullanılmalıdır. Buna NSAİİ'ler, spesifik trombosit inhibitörleri (örn. aspirin, klopidogrel) ve antikoagülanlar (örn. heparin, düşük molekül ağırlıklı heparinler, oral antikoagülanlar [örn. rivaroksaban]) dahildir.

Klinik Prezentasyonlara Uzman Rehberliği

Kanayan Hastaya Genel Yaklaşım

• Hasta hemoraji klinik bulgularıyla getirildiğinde ilk değerlendirme, hemorajinin lokalize mi yoksa yaygın mı göründüğüne odaklanmalıdır; bu ayırıcı tanı listesini daraltmaya yardımcı olabilir.
• Lokalize hemoraji tipik olarak yara, neoplazi veya anatomik bir bölge (örn. epistaksis, hematüri [üriner sistem]) gibi 1 kanama bölgesini ifade eder. Bazı olgularda (örn. yara, lokalize travma) hastalık açıkça lokal olabilir. Diğer olgularda (örn. epistaksis) hemoraji lokal veya sistemik hastalıktan kaynaklanabilir ve klinik tabloyu karmaşıklaştırabilir.
• Yaygın hemoraji genellikle >1 bölgede hemoraji bulgularını ifade eder; örneğin ekimozlarla eşzamanlı gingival hemoraji, çoklu hematomlar veya birden fazla vücut boşluğuna kanama.
• Kanama lokalize görünüyorsa tanısal inceleme lokal kanama kaynağını belirlemeye odaklanmalıdır. Bu tipik olarak görüntülemeyi içerir; örneğin tümör açısından burun boşluğunun BT'si veya tümör, ürolit ya da diğer anormallikler açısından idrar kesesinin ultrasonografisi. Hastalık lokalize görünse bile yaygın sistemik kanama nedenlerini dışlamak için minimum veritabanı yapılmalıdır. CBC yeterli trombosit sayısını doğrulamak ve anemi gibi komplikasyonları değerlendirmek için yararlıdır. Serum biyokimya profili hiperglobulinemiyi -şiddetliyse hiperviskozite ve kanama diyatezine yol açabilir- ve sistemik hastalığın diğer bulgularını değerlendirmek için kullanılabilir. Kanayan hastalarda minimum veritabanının parçası olarak PT/aPTT testinin eklenmesi de düşünülmelidir; ancak bu klinik prezentasyona bağlı olabilir (aşağıya bakınız).
• Hasta yaygın kanama bulguları gösteriyorsa bulguların primer, sekonder veya tersiyer hemostaz defektleriyle en tutarlı olup olmadığını değerlendirmek, aşağıda özetlendiği gibi ileri tanısal testleri yönlendirmeye yardımcı olabilir. Aspirin veya diğer NSAİİ'ler, klopidogrel, rivaroksaban gibi ilaçlara; antikoagülan rodentisitler gibi toksinlere veya vektör kaynaklı hastalık gibi enfeksiyonlara maruziyet dahil olmak üzere artmış kanama eğilimine yol açabilecek ayrıntılı hasta öyküsü alınmalıdır. Kanama öyküsü özellikle önemlidir; özellikle travma veya cerrahiyle ilişkili kanama öyküsü olan genç hastada kalıtsal kanama bozukluğu şüphesini artırabilir.

Primer Hemostaz

• Primer hemostaz, trombosit tıkacı oluşumunun başlangıcını ifade eder; bu, trombositler, von Willebrand faktörü, integrinler ve damar duvarındaki hücre dışı matriks proteinleri arasındaki etkileşimi gerektirir. Trombositopeni, trombositopati (trombosit disfonksiyonu) ve von Willebrand hastalığı gibi bozukluklar bu nedenle primer hemostatik defektlere en sık yol açar. Bu defektlerin klinik bulguları mukozal hemoraji (örn. hematüri, melena, hematokezya, gingival hemoraji, epistaksis) ve kutanöz hemorajiyi (örn. peteşi, ekimoz, venipunktür bölgelerinde aşırı kanama) içerir.
• Primer hemostatik bozukluk şüphesi olan hastalarda tanısal inceleme trombosit sayısı, trombosit fonksiyonu (örn. yatak başı trombosit fonksiyon testi, trombosit agregometrisi, akış sitometrisi; ayrıntılı inceleme için bkz. trombositopati) ve özellikle von Willebrand hastalığına yatkın ırklarda -Doberman pinscher, Pembroke Welsh corgi, Scottish terrier, Shetland sheepdog, Chesapeake Bay retriever ve pointer dahil- von Willebrand faktör antijen aktivitesi değerlendirmesini içerebilir. Trombositopeni ve/veya trombositopati nedeni olabilen vektör kaynaklı hastalıklar için test, risk altındaki hastalarda düşünülmelidir. Aşağıda tersiyer hemostazda açıklandığı gibi viskoelastik test de primer hemostaz dahil olmak üzere hemostazın global değerlendirmesi için kullanılabilir.

Sekonder Hemostaz

• Sekonder hemostaz, pıhtılaşma faktör kaskadı yoluyla fibrin pıhtısı oluşumunu ifade eder. Pıhtılaşma faktör eksiklikleri olan hastalarda kanama en sık kavite kanamasını (örn. hemotoraks, hemoperitoneum, hemarthroz) ve/veya hematomları içerir. Konjenital faktör eksiklikleri (örn. hemofili) veya edinilmiş faktör eksiklikleri (örn. antikoagülan rodentisit toksikozu, dissemine intravasküler koagülasyon [çoğunlukla neoplazi gibi altta yatan hastalığa sekonder]) kavite kanaması olan hastalarda ayırıcı tanı listesine dahil edilebilir.
• Sekonder hemostatik defektlerin değerlendirilmesi pıhtılaşma zamanı testlerini (örn. PT/aPTT) içerir ve hemofili gibi konjenital durumlar şüphelenildiğinde spesifik faktör eksiklikleri için testi de içerebilir. Aşağıda tersiyer hemostazda açıklandığı gibi viskoelastik test de sekonder hemostaz dahil olmak üzere hemostazın global değerlendirmesi için kullanılabilir.

Tersiyer Hemostaz (Fibrinoliz)

• Fibrinoliz, fibrin pıhtısının çözünmesini (pıhtı yıkımı) ifade eder; normal hemostazın sürdürülmesi için de önemlidir. Doku plazminojen aktivatörü, FXIIa ve kallikrein, plazminojeni güçlü bir litik enzim olan plazmine aktive eder; plazmin fibrin lizisine yol açar. Hiperfibrinolizi olan hastalarda hızlanmış pıhtı yıkımı nedeniyle kanama eğilimi görülür. Hiperfibrinoliz konjenital durumlardan (örn. hemofili, fibrinojen bozuklukları, FXIII eksikliği, postoperatif kanaması olan greyhound'larda şüphelenilen durum) ve edinsel durumlardan (örn. DIC, kavite efüzyonları, hepatik yetmezlik, Angiostrongylus vasorum enfeksiyonu, akut travmatik koagülopati) kaynaklanabilir. Hiperfibrinoliz kararsız kan pıhtılarına yol açar ve greyhound'larda görülen şiddetli postcerrahi kanama gibi gecikmiş hemorajiye neden olabilir.
• Hastalar fibrin yıkım ürünleri veya D-dimer ölçümü ya da tromboelastografi ile hiperfibrinoliz açısından değerlendirilebilir. Fibrin yıkım ürünleri ve D-dimerler özgüllükten yoksun olabilir; bu nedenle hiperfibrinoliz saptanmasında viskoelastik testler tercih edilir, ancak bunların da görünürde sağlıklı hastalarda fibrinoliz saptanması gibi sınırlılıkları vardır.

Dişi Hastada Hemofili A veya Hemofili B Şüphesi

• Hemofili A ve hemofili B X'e bağlı resesif özelliklerdir; yani erkekler baskın olarak etkilenir ve heterozigot taşıyıcı dişiler tipik olarak klinik bulgu göstermez. Klinik hemofili A dişi köpeklerde bildirilmiştir; ancak bu oldukça nadirdir ve tüm olgular ek faktör veya moleküler testlerle doğrulanamamıştır. İnsan dişilerinde orta-şiddetli hemofili nadiren bildirilirken, hafif hemofili A'lı insan hastaların ≈%16'sı ve hafif hemofili B'li hastaların %25'i dişidir.
• Hemofili dişilerde şu senaryolarda ortaya çıkabilir:
• Mutasyona uğramış alleller için homozigotluk; şu yollarla oluşabilir:
  • Akrabalı yetiştirme (etkilenen bir erkek, taşıyıcı bir dişi ile çiftleştirilir; homozigot dişi oluşur)
    • Bu, araştırma kolonileri oluşturmak için bazı çalışmalarda kullanılır; ancak belirli topluluklarda akraba evliliklerinin yaygın olduğu ülkelerde insan dişilerinde de görülür.
  • Taşıyıcı dişinin hafif (ve dolayısıyla tanı konmamış) hemofilili bir erkekle çiftleşmesi
• Hemizigotluk (yani dişi 1 mutasyona uğramış allele sahiptir ve normal allelden yoksundur)
  • Bu, kromozomal anomalilerle (örn. XO; dişinin yalnızca bir X kromozomu vardır) veya erkek psödohermaphroditizm (XY) ile ortaya çıkabilir.
• Mutasyon taşıyıcılarında X-kromozomu inaktivasyonu
• FVIII veya FIX üretimini kodlayan genlerde mutasyonlar
• Edinsel faktör inhibitörlerinin varlığı
• Hemofili dişi veteriner hastalarda oldukça nadir olduğundan, hastada daha yaygın diğer kanama nedenleri (örn. trombositopeni, trombositopati, edinsel koagülasyon faktör bozuklukları) dışlanmalıdır. Bu nedenler dışlandıktan sonra tanı için yukarıda açıklandığı üzere spesifik faktör ve/veya moleküler testler gerekir. Dişi hastada hemofili belgelenirse, üreme hattındaki dişi taşıyıcıları veya hafif etkilenmiş (tanı konmamış) erkekleri belirlemek ve istenmeden akrabalı yetiştirme olasılığını değerlendirmek için soy analizi yapılmalıdır.

Hemofili Hastalarında Perioperatif Tedavi

Tesis Değerlendirmeleri

• Cerrahi veya invaziv dental işlemler (örn. çekim içerenler) gerektiren hemofili hastaları özel ileri planlama ile yoğun perioperatif tedavi ve izlem gerektirir. Şiddetli etkilenen hastalar ayrıca lombar ponksiyon, arteriyel kan gazı örneklemesi veya biyopsili endoskopi gibi invaziv tanısal işlemlerden önce hemostatik ajanlarla tedavi gerektirebilir. Mümkün olduğunda hemofili hastaları için kan ürünleri bulunan ve kanama bozukluklarını tedavi etme deneyimi olan klinisyenlerin çalıştığı bir uzman hastaneye sevk önerilir.

Hasta ve Preoperatif Tedavi Değerlendirmeleri

• Kan grubu tiplendirmesi yapılmalı ve hastayla çapraz uyumlu kan ürünlerinin mevcudiyeti cerrahi öncesinde doğrulanmalıdır.
• Artmış kanama riski nedeniyle perioperatif dönemde önlemler gereklidir. IM enjeksiyonlardan kaçınılmalı veya yalnızca yeterli faktör replasmanı sonrası uygulanmalıdır. Sinir blokları veya epiduraller hemoraji riski taşır ve yalnızca yeterli faktör replasmanı sonrası uygulanmalıdır. IV veya arteriyel kateter yerleştirmede aşırı kanama olasıdır. Dikkat önerilir ve/veya kateterizasyon yalnızca yeterli faktör replasmanı sonrası yapılmalıdır.
• Hemofili hastaları için preoperatif tedavi kılavuzları insan tıbbında iyi yerleşmiştir ve pre- ve postoperatif dönemde faktör düzeyleri için hedef kılavuzlar sağlar (örn. normalin %80-%100'ü). Test dozajı sıklıkla preoperatif olarak hastanın faktör uygulamasına farmakokinetik yanıtını ve desteklenen faktörlerin yarı ömrünü belirlemek ile faktör inhibitörlerinin varlığını dışlamak için yapılır. Perioperatif tedavide en sık, tipik olarak rekombinant faktörler kullanılarak, pıhtılaşma faktörü konsantreleri kullanılır.
• Veteriner hekimlikte pıhtılaşma faktörü konsantreleri ve/veya rekombinant (veteriner-spesifik) faktörlerin mevcudiyeti araştırma ortamları dışında sınırlıdır. Bu nedenle veteriner hastalarda perioperatif olarak plazma ürünleri (örn. spesifik faktör eksikliğine bağlı olarak taze donmuş plazma, kriyopresipitat, kriyosupernatant) transfüze edilir. Hemofili hastalarının preoperatif tedavisinde yüksek doz uygulama önerilir. İdeal olarak, insan tıbbındaki altın standartta olduğu gibi, cerrahi öncesi yeterli düzeyleri sağlamak için faktör aktivite düzeyleri preoperatif transfüzyon sonrası yeniden değerlendirilirdi; ancak bu test yalnızca akademik koagülasyon araştırma laboratuvarlarında yapıldığından ve transfüze edilen faktörlerin yarı ömrü 8-12 saat (FVIII) ile 18-24 saat (FIX) arasında değiştiğinden, akademik kurumlar dışındaki çoğu hasta için preoperatif değerlendirmede pratik değildir. Pıhtılaşma süresi testleri (örn. aPTT) transfüzyon sonrası ve cerrahi öncesi faktör aktivitesinin vekili olarak değerlendirilebilir. Tromboelastografi gibi ek testler de transfüzyon tedavisine yanıt değerlendirmesinde yararlı olabilir. Dikkat edilmelidir ki aPTT sonuçları faktör düzeyleriyle doğrusal orantılı değildir ve faktör aktivitesi normalin %30-%50'sine ulaştığında aPTT sonuçları normale dönebilir veya normale yakınlaşabilir; dolayısıyla normal aPTT yeterli intraoperatif hemostazı garanti etmez. Şiddetli faktör eksikliği olan hastalar >1 preoperatif transfüzyon gerektirebilir.

Dikkate Alınan Preoperatif Transfüzyon Protokolü

• Başlangıç aPTT (± tromboelastografi) alınır.
• Cerrahi sırasında maksimum faktör aktivitesi sağlamak için plazma ürünü transfüzyonuna cerrahiden 6-12 saat önce başlanır.
  • Dolaşımdaki FVIII yarı ömrü ≈10 saat, dolaşımdaki FIX yarı ömrü ≈20 saattir.
• Transfüzyon tamamlandıktan sonra 1-2 saat içinde aPTT (± tromboelastografi) yeniden kontrol edilir.
  • aPTT'nin normale dönmesi cerrahiye devam etmenin makul olduğunu düşündürür; ancak yeterli hemostaz garantisi değildir.
  • aPTT'de düzelme ancak referans aralığının üst sınırının <1,5x-2x'i düzeyinde süregelen uzama minör cerrahi işlemler için yeterli olabilir.
  • Referans aralığının üst sınırının >1,5x-2x'i düzeyinde süregelen aPTT uzaması, özellikle majör cerrahi planlanan hastalarda, cerrahi öncesi ek plazma ürünü transfüzyonunu gerektirir. Bu durum cerrahi işlemin ertelenmesini gerektirebilir.
  • Birden fazla transfüzyon sonrası süregelen aPTT uzaması faktör inhibitörleri kaygısını gösterir (bkz. Potansiyel Komplikasyonlar).

İntraoperatif Değerlendirmeler

• İntraoperatif dönemde titiz hemostaz vurgulanmalı ve doku travması mümkün olduğunca en aza indirilmelidir. Fibrin yapıştırıcı ve jelatin süngerler gibi topikal hemostatik ajanlar veya vazokonstriksiyonu uyarmak için epinefrinin topikal uygulanması hemorajinin kontrolüne yardımcı olabilir. Çekim içeren dental işlemlerde, çekim bölgelerinin nemli gazlı bezle 15-30 dakika kompresyonu, sütür yerleştirilmesi ve antifibrinolitiklerin topikal uygulanması (örn. pastalar, gargaralar) hemoraji kontrolüne yardımcı olabilir.

Postoperatif Değerlendirmeler

• Faktör replasmanı postoperatif dönemde sürdürülmelidir. İnsanlarda, pıhtılaşma faktörü konsantrelerinin önerilen dozajı ve süresi yapılan cerrahi tipine göre değişir. Genel olarak, faktör replasman tedavisi minör cerrahi işlemler için en az 3 gün, majör cerrahi işlemler için en az 7-10 gün önerilir. Veteriner hastalarda, plazma ürününün ikinci postoperatif transfüzyonu preoperatif transfüzyondan 6-8 saat sonra rutin olarak verilmeli, ardından postoperatif dönemde hasta değerlendirmesi ve/veya laboratuvar monitorizasyonuna (örn. aPTT, PCV) dayalı olarak her 6-12 saatte bir ek plazma ürünü uygulanmalıdır (bkz. Monitorizasyon Önerileri). Hastaların çoğunda postoperatif hemostaz ve yara iyileşmesi için 2-3 gün hastane içi monitorizasyon ve transfüzyon genellikle yeterlidir.

Monitorizasyon Önerileri

• NSAID'ler trombosit fonksiyonunu bozabildiği ve kanama riskini artırabileceği için kaçınılmalı veya aşırı dikkatle kullanılmalıdır.
• Antifibrinolitikler yardımcı tedavi olarak düşünülebilir. Traneksamik asit insan hekimliğinde tercih edilir ve özellikle mukozal kanama kontrolünde yararlıdır. Dental işlemler sonrası oral kanaması olan hastalar için topikal gargaralar ve pastalar mevcuttur. Diğer bölgelerde postoperatif kanama bulgusu olan hastalarda oral (sistemik) uygulama düşünülebilir.

Fokal Hemoraji için Spesifik Tedavi Önerileri

• İnsan hekimliğinde kullanılan aşağıdaki kanıta dayalı öneriler, fokal ve ağır kanama olaylarının tedavisi için hemofilili veteriner hastalara uyarlanabilir. İnsan hastalarında kanama olayları için pıhtılaşma faktörü konsantreleri standart bakım olarak önerilir; bu ürünler veteriner hastalarda mevcut olmadığından, uygun plazma ürünlerinin (örn. taze donmuş plazma, kriyopresipitat, kriyosupernatant) transfüzyonu endikedir.

MSS veya İntrakranial Hemoraji

• İntrakranial veya MSS hemorajileri yaşamı tehdit eden durumlar olabilir ve hemofilili insan hastalarda daha agresif tedavi edilir.
• Baş travması doğrulanmış veya şüpheleniliyorsa ya da hasta uzamış baş ağrıları veya somnolans gibi semptomlar gösteriyorsa, hasta belirgin klinik olmasa bile laboratuvar veya görüntüleme sonuçları beklenmeden pıhtılaşma faktörü konsantreleriyle tedavi önerilir. Veteriner hekimlikte, bilinen veya şüphelenilen baş travmalı hemofilili hastada plazma ürünü transfüzyonunun düşünülmesi uygunsuz değildir, özellikle hasta değişmiş mental durum sergiliyorsa.
• Ani şiddetli sırt ağrısı insanlarda spinal kord çevresinde kanamanın bir semptomu olabilir ve pıhtılaşma faktörü konsantrelerinin uygulanmasını da gerektirir. Benzer şekilde, spinal kord veya vertebral kanala hemoraji olan veteriner hastalarda parapleji ve spinal hiperestezi gibi klinik belirtiler gösterilmiştir. Hemofilili bir hastada bu belirtilerin gözlenmesi plazma ürünü ile tedaviyi gerektirmelidir.

Boğaz ve Boyun Hemorajisi

• Boğaz veya boyuna şiddetli kanama da hava yolu obstrüksiyonuna yol açabileceğinden yaşamı tehdit eden bir durum olabilir. Boğaz veya boyuna kanama, lokal patoloji, travma veya hatta şiddetli öksürük ile hemofilili insanlarda bildirilmiştir. Hastalar tipik olarak şişlik veya ağrı ile başvurur; bu, pıhtılaşma faktörü konsantrelerinin (veya veteriner hastalarda uygun plazma ürünlerinin) zamanında uygulanmasını gerektiren bir tıbbi acil durum olarak kabul edilir.

Kas-İskelet Hemorajisi

• Hemartrozlu insanlarda pıhtılaşma faktörü konsantrelerinin zamanında uygulanması önerilir. Bu, sonraki fizik tedavi ile birlikte, tam fonksiyonel iyileşme için anahtar olarak gösterilmiştir. Veteriner hastalarda, eksik faktörü sağlamak ve kanamayı durdurmak için plazma ürününün zamanında uygulanması önerilir.
• Kanama epizodları sırasında ağrı yönetimi de gerekebilir. İnsanlarda asetaminofen birinci basamak tedavi olarak önerilir, ardından COX-2 inhibitörleri veya asetaminofen artı kodein, ardından morfin gelir. Asetaminofen veya asetaminofen artı kodein köpeklerde düşünülebilir ancak kedilerde asla kullanılmamalıdır. NSAID'ler (trombosit fonksiyonu üzerindeki in vitro etkileri nedeniyle kanayan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır), gabapentin, tramadol veya diğer opioidler gibi alternatifler ağrı derecesi, hasta türü ve eşlik eden sağlık sorunlarına göre düşünülebilir.
• Artrosentez insanlarda nadiren ve yalnızca süregelen ağrı ile gergin, ağrılı hemartroz veya septik artrit şüphesi varsa yapılır.
• İntramusküler kanamaların yetersiz tedavisi kas kontraktürlerine veya kompartman sendromu ve psödotümörler gibi daha ciddi komplikasyonlara yol açabilir. Kompartman sendromu, nörovasküler ve tendon hasarı, kas kontraktürü ve nekroz gibi sonuçlara yol açabilen kapalı bir alan içindeki derin kas kanamasını ifade eder. Bu, cerrahi girişim (fasyotomi) gerektirebilen acil bir durumdur. Psödotümör, genellikle kemiğe komşu kasta olan yetersiz tedavi edilmiş yumuşak doku kanamasını ifade eder. Psödotümörler masif hale gelebilir ve komşu nörovasküler yapılara baskı veya patolojik kırıklara yol açabilir. Ağır olgularda cerrahi girişim gerekebilir.

GI Hemoraji

• Hemofilili insanlarda hematemez, hematokezya veya melena gibi bulgularla ortaya çıkan akut GI hemoraji, acil tıbbi değerlendirme ve hospitalizasyon endikasyonudur.
• Öneriler, faktör düzeylerini yükseltmek için pıhtılaşma faktörü konsantreleri (veya plazma ürünleri) uygulamasını ve kanama kaynağını belirlemek için kapsamlı araştırmayı içerir. Pıhtılaşma faktörü düzeyleri kanama durana ve etiyoloji tanımlanana kadar sürdürülmelidir; tekrarlayan plazma ürünü transfüzyonları gerekebilir. Tercih edilen araştırma yöntemi endoskopidir. Hedefe yönelik tedaviler kanamanın etiyolojisine göre belirlenir (örn. ülserler, neoplazi).
• GI kanaması olan hastalarda antifibrinolitikler (örn. traneksamik asit) de önerilir. Bazı hastalarda anemi ve şoku tedavi etmek için ek adjuvan tedavi gerekebilir (örn. eritrosit transfüzyonları, IV sıvılar).
• GI kanama geçirmiş hemofilili insanlarda hemoglobin düzeylerinin düzenli izlenmesi önerilir. Veteriner hastalarda, kötüleşen anemi ve demir eksikliği bulgularını (örn. mikrositoz, hipokromi) değerlendirmek için CBC'nin düzenli (her 1-3 ayda bir) izlenmesi düşünülmelidir.

Renal veya Üriner Sistem Hemorajisi

• Renal hemoraji spontan olabilir veya yaralanma sonrası ortaya çıkabilir. Üriner sistem hemorajisi mesane malignitesinin veya diğer altta yatan ürogenital hastalığın erken bulgusu olabilir (bkz. Hematüri). Klinik bulgular abdominal veya flank/sırt ağrısı ve hematüriyi içerebilir.
• Renal kanama acil olarak tedavi edilmeli, kaynak belirlenmeye çalışılmalı ve pıhtılaşma faktörü replasman tedavisi başlatılıp kanama çözülene kadar sürdürülmelidir. Hafif ve ağrısız hematürisi olan insanlar, eşzamanlı renal veya kardiyak bozukluk yoksa 48 saat boyunca tam yatak istirahati ve yoğun hidrasyon ile, pıhtılaşma faktörü replasmanı ile veya olmadan sıklıkla tedavi edilir. Aynı tedavi veteriner hastalar için de makul görünmektedir. Hastalar kan pıhtıları ve ardından üriner sistem obstrüksiyonu açısından izlenmelidir. Üreteral pıhtı oluşumu riski nedeniyle antifibrinolitiklerden kaçınılmalıdır.

Oftalmik Hemoraji

• Oftalmik hemoraji travma veya enfeksiyonla ilişkili değilse nadirdir. Faktör düzeylerini yükseltmek için acil tedavi (yani plazma ürünleri uygulaması) endikedir. Faktör düzeyleri, kanama etiyolojisi belirlenene (sıklıkla oftalmoloji sevki ile) ve uygun tedavi başlatılana kadar sürdürülmelidir.

Oral Hemoraji

• Oral hemoraji hemofilili hastalarda oldukça sık görülebilir ve diş prosedürleri ve çekimleri, dişeti kanaması (periodontal hastalık veya yetersiz diş hijyenine bağlı), travma veya yaralanma ve süt dişlerinin dökülmesi ile ilişkili olabilir. Hemofilili hastalarda aşırı oral hemorajinin önlenmesi için düzenli koruyucu diş hijyeni ve bakımı esastır. Diş prosedürleri geçirecek hemofilili hastalarda dikkatle planlanmış preoperatif hemostatik bakım planı olmalıdır.
• Süt dişlerinin dökülmesi veya diş çekimleri ile ilişkili hafif kanamada 15-30 dakika nemli gazlı bez ile doğrudan baskı ve/veya sütür yerleştirme endikedir. Oral kanaması olan hemofilili hastalarda antifibrinolitikler önerilir ve topikal (gargara veya pastalar) veya sistemik uygulanabilir. Oral kanama devam ederse, pıhtılaşma faktörü replasman tedavisi (yani veteriner hastalarda plazma ürünü transfüzyonu) başlatılmalı ve sütür yerleştirme veya topikal epinefrin uygulaması gibi lokal prosedürlerle birleştirilmelidir. Diğer lokal hemostatik ajanlar (örn. okside selüloz, trombin, fibrin yapıştırıcı veya benzeri) kullanılabilir. Yeniden kanama riskini azaltmak için sıkı postoperatif yönetim, 5-7 gün sistemik ve/veya topikal antifibrinolitik ajan kullanımı, 3-5 gün yoğun aktivite veya egzersizden kaçınma ve 3-5 gün yumuşak diyet beslemeyi içerir.

Epistaksis

• Epistaksis nazal mukoza yaralanması veya irritasyonu ile ortaya çıkabilir. Hemofilili hastalar, hafif olaylardan tıbbi tedavi gerektiren şiddetli olaylara kadar değişen sık epistaksis yaşayabilir.
• Pıhtılaşma faktörü replasmanı tipik olarak kanama şiddetli veya tekrarlayan değilse gerekmez. Hemofilili hastalarda nazal tampon, tampon çıkarılırken yeniden kanama riski nedeniyle kontrendikedir. Antifibrinolitik ajanlarla ıslatılmış gazlı bez gibi diğer adjuvan tedaviler kanamayı kontrol etmeye yardımcı olabilir ve şiddetli veya tekrarlayan olgularda arter oklüzyonu gibi girişimsel prosedürler gerekebilir (bkz. Epistaksis).
• Koruyucu önlemler altta yatan alerjik veya enfeksiyöz riniti ele almayı ve ortamı nemlendirmeyi içerir.

Yumuşak Doku Hemorajisi

• Hematoma kaslarda, ligamanlarda, tendonlarda ve subkutan boşluklarda oluşabilir. Hafif olgularda sıkı baskı ve buz uygulaması yeterli olabilir. Açık kompartmanlara (örn. retroperitoneal boşluk, skrotum, uyluklar) hemoraji, yaygın kan kaybına yol açabilir. Bu durumdan şüphelenilirse pıhtılaşma faktörleri uygulaması (yani plazma ürünü transfüzyonu) önerilir.