Hiperadrenokortisizm (Cushing Hastalığı)

Önemli Başlıklar

• Hiperadrenokortisizm (HAC), hiperkortizolemi olarak da bilinir, köpeklerde en yaygın endokrinopatilerden biri olup kedilerde son derece nadirdir.
• Olguların çoğu hipofiz adenomlarından kaynaklanır (ACTH bağımlı hastalık); daha az olgu adrenokortikal tümörlerden kaynaklanır (ACTH bağımsız hastalık).
• HAC klinik şüphesi öykü, fizik muayene ve klinikopatolojik bulgulara dayalı olarak oldukça doğrudan olsa da kesin tanı elde etmek zor olabilir ve genellikle birden fazla tanı testi gerektirir.
• Önemli olarak, destekleyici klinik belirtiler yoksa klinikopatolojik bulgulardan (örn. ALP yüksekliği) bağımsız olarak HAC testi önerilmez.
• Tarama ve ayırıcı testler dahil olmak üzere çeşitli adrenal eksen test seçenekleri mevcuttur; ancak test sonuçları klinik belirtiler ışığında yorumlanmalıdır.
• Tedavi seçenekleri altta yatan etyolojiye göre değişir ve medikal yönetim, cerrahi ile radyasyon tedavisinden oluşur.
• Klinik kontrol için prognoz genellikle iyidir; ancak tromboembolik hastalık gibi komplikasyonlar ortaya çıkabilir ve yaşamı tehdit edebilir.

Geçmiş

• Adrenal bezler, morfoloji ve işlev açısından farklılık gösteren dış korteks ve iç medulladan oluşan, retroperitoneal boşluktaki endokrin organlardır.
  • Dış adrenal korteks, farklı hormonlar salgılayan histolojik olarak ayrı üç zon içerir. Tüm zonlar glukokortikoid kortikosteron salgılayabilir; ancak diğer zonlar arasında enzim farklılıkları vardır ve bu durum hormon salgısında zonal varyasyonlara yol açar.
    • Zona glomerulosa: mineralokortikoid salgısı
      • Bu zon, glukokortikoid ve seks hormonu üretimi için kritik enzim olan 17 alfa-hidroksilaz açısından yetersizdir.
    • Zona fasciculata: baskın glukokortikoid salgısı
    • Zona reticularis: baskın seks hormonu salgısı
  • Adrenal medulla, katekolamin salgılayan kromaffin hücrelerden oluşur.
• Klinik hastalık en sık adrenal kortikal hormonların fazlalığı veya eksikliğinden kaynaklanır; izole medüller neoplastik hastalık (ör. feokromositomalar) daha az sıklıkla görülür.
• Glukokortikoidler, hipotalamus-hipofiz-adrenal (HPA) eksenine yanıt olarak sentezlenir ve salgılanır (Şekil 1).
  • Hipotalamustan salınan kortikotropin salıcı hormon ( CRH ), ön hipofizden adrenokortikotropik hormon ( ACTH ) salınımını uyarır; bu da adrenal korteks zona fasciculata'dan glukokortikoid sentezi ve salınımına yol açar.
    • CRH salgısı hem sağlıklı köpeklerde hem HAC'li köpeklerde epizodiktir; bu da pulsatil kortizol salgısına yol açar.
    • Birçok stres tipi ACTH salgısını uyarır.
  • Salındıktan sonra glukokortikoidler, negatif geri bildirim mekanizmasıyla hipotalamus ve hipofizden CRH ve ACTH'nin daha fazla salınımını inhibe eder.
  • Kortizol, köpek ve kedilerde adrenal bezler tarafından üretilen ana glukokortikoiddir ve önemli biyolojik potense sahiptir.
  • Steroidogenez:
    • Tüm steroid hormonların öncülü, büyük ölçüde diyetten sağlanan kolesteroldür.
    • Steroid sentezi süreklidir ve biyosentetik yolun uyarılmasına bağlıdır; çünkü adrenal bezlerde hemen hemen hiç steroid depolanmaz.
    • ACTH'nin adrenal kortekse ulaşması, hızlı kortizol sentezi ve salgısına yol açar; plazma konsantrasyonları ACTH uyarısından dakikalar içinde yükselir.
    • ACTH aynı zamanda hem zona fasciculata hem zona reticularis için trofik bir hormondur.
    • ACTH ile kronik kortikal uyarım, adrenal bezlerde hiperplazi ve hipertrofiye yol açar.
• Glukokortikoidler çok çeşitli normal hücresel süreçleri etkiler ve vücudun neredeyse her organ sisteminde çeşitli etkiler gösterir. Kortizol; açlık, inflamasyon ve enfeksiyon gibi stresörlere fizyolojik yanıtta temel bir rol oynar.
• Glukokortikoid aktivitesinin başlıca hedefleri şunlardır:
  • Karbonhidrat, protein ve lipid metabolizması (etkiler açlık durumunda baskındır)
    • Glikojen depolanması ve glukoneogenezin uyarılması, kas ve yağ dokularında glukoz alımı ve kullanımının azalması
      • Kan glukozundaki genel artış artmış endojen insülin salgısıyla dengelenir; ancak hiperglisemi karşısında sonunda insülin direnci gelişir.
    • Protein sentezinin azalması ve protein yıkımının artması, glukoneogenez için kullanılan amino asitlerin salınımının artması
    • Lipolizin uyarılması, glukoneogenezi desteklemek üzere serbest yağ asitleri ve gliserol oluşumu
    • Kas üzerinde katabolik etkiler (glukoz alımı ve metabolizmasının azalması)
  • Bağışıklık sistemi
    • WBC göçünün azalması, patojen ve hücresel fagositozun azalması ile doğal ve kazanılmış bağışıklık hücreleri üzerindeki ek etkiler; sonuçta bağışıklık işlevinde baskılanma
  • Kardiyovasküler sistem
    • Kalp üzerinde pozitif inotropik ve kronotropik etkiler
    • Damar tonusunun sürdürülmesi ve kapiller geçirgenliğin azalması
  • Solunum sistemi
    • Bronşlarda beta-2 reseptör sayısı ve afinitesinin artması, bronkodilatasyonu destekler
• Aşırı kortizol salgısının genel sonucu protein ve yağ depolarının azalmasıdır; bu durum kas erimesine ve insülinin karşıt etkileri nedeniyle yağın karına yeniden dağılmasına yol açar.
• Kronik kortizol salgısı ayrıca kronik enflamasyonun zararlı etkilerine karşı korumaya çalışır; bu nedenle aşırı kortizol varlığında anti-enflamatuar ve immünosupresif etkiler baskınlaşır.
• Hiperadrenokortisizm (HAC), dolaşımdaki aşırı glukokortikoidlerden (kortizol ve kortikosteron) kaynaklanır; en sık hipofiz veya adrenal tümörlere bağlıdır. Steroid ilaçların (oral, parenteral, topikal) uygulanmasına bağlı iyatrojenik olarak da ortaya çıkabilir.
  • Hiperkortizolemi HAC ile eş anlamlıdır ve bazı klinisyenler için tercih edilen terimdir; çünkü kortizol fazlalığından kaynaklanan hastalık sendromunu daha spesifik tanımlar.
• Atipik HAC, HAC düşündüren klinik bulguları olan ancak rutin adrenal işlev test sonuçları referans aralığında kalan köpekleri tanımlayan tartışmalı bir durumdur. Bu hastalarda klinik belirtiler seks hormonları veya kortizol prekürsörlerindeki artışlardan (ör. 17-HO-progesteron, androstenedion) kaynaklanabilir.
  • Bu olgular, adrenal işlev testleri için revize edilmiş referans aralıklarıyla tipik HAC tanısı alacak köpekleri veya kortizole daha yüksek duyarlılığı olan köpekleri temsil edebilir.

Etiyoloji ve Kalıtılabilirlik

• Endojen HAC, hipofiz bezi veya adrenal bezdeki patolojinin sonucudur. Hipofiz bağımlı hiperadrenokortisizm (PDH) en yaygın nedendir ve köpeklerin yaklaşık %85'inde görülür. Hipofiz bezinden aşırı ACTH salgılanması, aşırı adrenal bez uyarımı ve sonucunda glukokortikoidlerin aşırı salgılanmasına yol açar. Bu durum bu nedenle ACTH-bağımlı hiperkortizolizm olarak da adlandırılır. Daha az sıklıkta (köpeklerin ≈%15'i), HAC glukokortikoidlerin aşırı salgılanmasına yol açan fonksiyonel adrenal tümör (FAT) nedeniyle oluşur. Bu durum ACTH-bağımsız hiperkortizolizm olarak da adlandırılır.
  • Son derece nadir nedenler:
    • Hipofiz dışı tümörlerden ektopik ACTH salgılanması üç olgu sunumunda bildirilmiştir; bunlar arasında mezenterik tümör, hepatik karsinoid ve pankreas lenf nodu ile karaciğer nodüllerinde metastaz yapmış nöroendokrin doku yer alır.
      • Ne yazık ki, fonksiyonel hipofiz tümörünün kesin yokluğunu kanıtlamak oldukça zordur; bu da olgu sunumlarının nedensel mekanizmayı kesin olarak sonuçlandırma yeteneğini sınırlar.
    • Besin bağımlı hiperkortizolemi, bir köpekte yemeğe yanıt olarak idrar kortizol:kreatinin oranının (UCCR) iki katına çıkması, oktreotid uygulandığında yemek sonrası kortizol konsantrasyonu artışının önlenmesi ve düşük endojen ACTH konsantrasyonu temelinde şüphelenilmiştir.
• İyatrojenik HAC, herhangi bir formda (sistemik, topikal, enjektabl) ekzojen glukokortikoid uygulanmasının sonucudur. Sahibinin topikal glukokortikoid ürününe tekrarlayan maruziyet sonrasında da oluştuğu bildirilmiştir.

Patofizyoloji

Hipofiz bağımlı hiperadrenokortisizm (PDH)

• PDH en sık, aşırı ACTH salgılanmasına yol açan pars distalis (%70) veya pars intermedia (%30) tümöründen kaynaklanır.
  • PDH'li köpeklerin %90'ından fazlasında tanımlanabilir bir hipofiz tümörü vardır.
• Bir poodle'da CRHR1 geninde genetik mutasyon bildirilmiş; bu reseptörün sürekli aktivasyonuna ve artmış ACTH salgılanmasına yol açarak PDH ile sonuçlanmıştır.
  • Bu mutasyon yalnızca PDH'li 50 poodle'dan 1'inde saptanmıştır, ancak bu ırkta patolojinin genetik bir bileşenine işaret edebilir.
• Köpeklerde hipofiz tümörleri en sık benign adenomlardır; çevredeki beyin parankimine lokal invazyon görülebilir. Karsinomlar nadiren oluşur.
  • Bir köpekte HAC'ye yol açan hipofiz gangliogliomuna ait tek bir olgu sunumu vardır.
  • Köpeklerde invaziv adenomlar non-invaziv adenomlara göre daha az sıklıkta görülür, ancak önceki bir çalışmaya göre yüksekliği >1,9 cm olan kitleye sahip <7,7 yaşındaki köpeklerde şüphelenilebilir. Tümör mineralizasyonu da invaziv adenomu güçlü biçimde destekler.
    • Benign adenomlar köpeklerin %61'inde, invaziv adenomlar (lokal doku invazyonu kanıtı) %33'ünde ve adenokarsinomlar %6'sında bildirilmiştir; ancak histopatoloji nadiren yapıldığı için benign ve malign hastalığın gerçek sıklığını belirlemek zordur.
• Yüksekliği <10 mm olan tümörler mikroadenom, >10 mm olanlar makroadenom olarak sınıflandırılır.
  • Irklar arasında hipofiz boyutundaki belirgin değişkenlik nedeniyle, kitleleri mikro- (<0,40 × 10 -2 mm -1 ) veya makrotümör (≥0,40 × 10 -2 mm -1 ) olarak sınıflandırmak için tümör yüksekliği-beyin alanı oranı da önerilmiştir.
  • Tanı sırasında PDH'li köpeklerin çoğunda çapı <3 mm olan mikroadenomlar bulunur.
  • Eşzamanlı nörolojik bulgularla (ör. depresyon, donuk bilinç durumu, dönme, HAC ile ilişkili diğer bulgulara rağmen nedeni bilinmeyen anoreksi) başvuran köpeklerde hastalığa yol açan makroadenom klinik şüphesi artmalıdır; ancak nörolojik bulgular mikroadenomlarda da nadiren bildirilmiştir.
• Normal hastalarda ACTH salgılanması pulsatil biçimde gerçekleşir; ancak fonksiyonel hipofiz tümörleri varlığında ACTH salgılanmasının hem sıklığı hem büyüklüğü artar.
• Kronik ACTH salgılanması aşırı kortizol salgılanması ve adrenokortikal hiperplazi ile sonuçlanır.
• Kortizolün ACTH salgılanması üzerindeki negatif geri bildiriminin eşzamanlı kaybı, aşırı kortizol düzeylerine katkıda bulunur.

• Adrenal bağımlı hiperadrenokortisizm (ADH) fonksiyonel adrenokortikal tümöre (FAT) bağlıdır.
  • FAT'ler adenom veya karsinom olabilir; benzer sıklıkta görülür.
    • Çapı >2 cm olan veya damar invazyonu gösteren tümörler daha çok karsinom olma eğilimindedir.
    • Bir çalışmada karsinomlarla anlamlı ilişkili kriterler çap >2 cm, periferik fibrozis, kapsül invazyonu, hemoraji ve nekroz iken fibrin trombüsleri, hematopoez ve sitoplazmik vakuolizasyon adenomlarla anlamlı ilişkili bulunmuştur.
  • FAT'ler hipofiz kontrolünden bağımsız, epizodik şekilde aşırı kortizol ve diğer steroid hormonları salgılar.
  • Kortizolün hipotalamusa negatif geri bildirimi korunur; bu CRH konsantrasyonlarında azalma ve sonuçta ACTH konsantrasyonunun baskılanmasına yol açar.
    • Bu, kontralateral adrenokortikal atrofiye (normal, tümör dışı hücreler) ve etkilenen adrenal bezdeki non-neoplastik kortizol salgılayan hücrelerde atrofiye yol açar.
  • Unilateral tümörler en yaygındır; ancak bilateral FAT bildirileri de vardır.
• PDH ve FAT birlikteliği nadiren bildirilmiştir; ancak adrenal tümör fonksiyonelliğinin kesin tanısı eksikliğine dayalı olarak bu tanının konulması tartışmalıdır.

Epidemiyoloji ve Risk Faktörleri

• Birinci basamak kliniklerde HAC prevalansı %0,17-%0,28 olarak tahmin edilmiştir; yaygın tarama eksikliği ve kesin tanı elde etmenin zorluğu nedeniyle bu değer düşük tahmin olabilir. Sevk popülasyonlarında %1,2-%1,5 gibi daha yüksek prevalanslar bildirilmiştir.

Risk faktörleri:

• Irk
  • Bichon frise
    • Melez köpeklere kıyasla HAC gelişme olasılığı 6 kat daha yüksek
  • Standard schnauzer
  • Fox terrier
  • Border terrier
  • Lhasa apso
  • Staffordshire bull terrier
  • Miniature schnauzer
  • Miniature poodle
  • Dachshund
  • İlginç olarak border collie ırkı birkaç çalışmada tutarlı biçimde HAC için azalmış risk ile ilişkilendirilmiştir.

Yaş

• ≥12 yaşındaki köpeklerin HAC'ye yakalanma olasılığı 6-8,9 yaşındaki köpeklere kıyasla 5,7 kat daha yüksek bulunmuştur.

• Dişi cinsiyet (tutarsız bildirilmiştir)
• Kısırlaştırılmış durum
• Irka göre daha yüksek vücut ağırlığı (yüksek vücut kondisyon skoru)
• Önceki steroid uygulaması (iyatrojenik)

Klinik Değerlendirme

• HAC'li köpeklerin klinik prezentasyonu, aşırı kortizol salgısının geniş sistemik etkileri nedeniyle değişkenlik gösterir. Çoğu köpek klasik klinik belirtilerin bir kombinasyonunu gösterir; ancak bazı köpeklerde hastalığın daha az karakteristik belirtileri görülebilir. Kronik steroid fazlalığı tipik olarak sinsi başlangıçlı ve yavaş ilerleyişlidir; bu nedenle birçok sahip klinik belirtileri normal yaşlanma olarak yorumlar. Bu klasik prezentasyonun istisnaları tromboembolik hastalık veya hipofiz makroadenomlarından kaynaklanan komplikasyonlar (MSS belirtileri) ya da adrenal kitle rüptürü ve/veya hemorajidir. Herhangi bir ırk ve cinsiyet etkilenebilmekle birlikte, birkaç ırk artmış hastalık riski ile ilişkilendirilmiştir. Uygun klinik belirtilerin ve fizik muayene bulgularının tanımlanması tanının kritik bir bileşenidir; çünkü uygun klinik değerlendirme olmaksızın laboratuvar testleri sinir bozucu derecede belirsiz sonuçlar verebilir.

Sinyalment

• Endojen HAC en sık orta yaşlı-yaşlı köpeklerde görülür.
  • Bildirilen yaş aralığı 6 ay-20 yıl olsa da HAC'li köpeklerin neredeyse tamamı 6 yaşından büyüktür (her yaşta ortaya çıkabilen iyatrojenik olgular hariç).
  • HAC'li 21.000'den fazla köpeği kapsayan geniş bir epidemiyolojik çalışmada ortalama yaş 9,8 (± 2,5) yıl bulunmuştur.
• Hem erkek hem dişi köpeklerde HAC gelişebilir; dişilerde artmış prevalans yönünde çelişkili bildirimler vardır.
  • Dişi köpeklerde ADH riski artmış olabilir.
• Küçük ırk köpekler en sık etkileniyor gibi görünmekle birlikte HAC her ırkta görülebilir.
• Genel olarak daha küçük ırklar PDH açısından daha yüksek risk altında görünür; FAT daha büyük ırklarda daha sık görülür.
  • Standard schnauzer
  • Miniature schnauzer
  • Fox terrier
  • Cavalier king Charles spaniel
  • Boxer
  • Shih tzu
  • Bolognese
  • Pit bull terrier
  • Jack Russell terrier
  • Maltese
  • Bichon Frise
  • Border terrier
  • Miniature dachshund
  • Miniature/toy poodle
  • Yorkshire terrier
  • Irish Setter
  • Bassett Hound
• Küçük ırk köpekler, özellikle Maltese ırkı, Avustralya köpeklerinin genel popülasyonuna göre aşırı temsil edilmiştir.
  • Bir çalışmada Maltese köpeklerinin diğer köpek ırklarına kıyasla yaşamın daha erken döneminde HAC geliştirdiği de bulunmuştur.
• Border collie, golden retriever, Labrador retriever, rottweiler, Great Dane ve Doberman pinscher'larda HAC sıklığının daha düşük olduğu bildirilmiştir.

Öykü

• Sık yakınmalar:
  • Poliüri (PU) ve polidipsi (PD) (≈%90)
  • Polifaji, kilo artışı ve panting (%50-%90)
  • Alopesi (≈%60-%75)
  • Kas güçsüzlüğü
  • İdrar kaçırma, üriner inkontinans, uygunsuz idrar yapma
• Ek pet sahibi gözlemleri:
  • Letarji not edilebilir; kas güçsüzlüğü ve/veya ayağa kalkamama ile ilişkili olabilir.
  • Hipofiz makroadenomu olan köpeklerde sahipler davranış değişiklikleri (örn. küntlük, dezoryantasyon, gezinme, anoreksi) veya körlük (nadir) fark edebilir.
    • Letarji ve aktivitelere ilgi kaybı gibi erken nörolojik belirtiler genel “yaşlanma” belirtilerine atfedilebilir ve sahipler tarafından fark edilmeyebilir.
• Kusma ve/veya ishalin HAC ile gözlenen klinik belirtiler olmadığını; mevcutsa komorbid hastalık açısından değerlendirme endikasyonu olduğunu bilmek önemlidir.
  • İştahsızlık (klasik polifaji prezentasyonunun aksine) nadiren bildirilir; mevcutsa büyük olasılıkla hipofiz makroadenomu varlığına bağlıdır.

Klinik Belirtiler ve Fizik Muayene Bulguları

• Çoğu klinik belirti PDH ve FAT'li köpeklerde benzerdir; ancak nörolojik belirti gelişimi PDH'li köpeklerde bir özellik olabilir ve FAT'li köpeklerde beklenmez. Tersine, tümör rüptürü ve hemoraji ile ilişkili akut klinik belirtiler (örn. soluk mukoz membranlar, kollaps, akut güçsüzlük) FAT ile gözlenebilir ancak PDH'li köpeklerde beklenmez.

PU/PD

• HAC'li hastaların neredeyse tamamında PU/PD vardır; bu bozuklukta en sık not edilen klinik belirtidir.
• PD, PU'ya sekonder ortaya çıkar; su tüketimi 100 mL/kg/gün'ün üzerinde olduğunda en belirgindir.
• PU'nun kesin nedeni kısmen belirsizdir ve büyük olasılıkla multifaktöriyeldir. Glukokortikoidlerin ADH salgısının azalması üzerindeki doğrudan etkisi ile ADH'ye renal yanıtın azalması aracılığıyla gerçekleştiği; distal tübülde su emiliminin azalmasına yol açtığı düşünülmektedir.
• Kısmen, PU/PD mevcutsa eşzamanlı diabetes mellitus'a sekonder de ortaya çıkabilir.

Polifaji

• Artmış iştahın, CNS üzerinde aşırı glukokortikoid uyarımının doğrudan etkisiyle ortaya çıktığı düşünülür; bu durum köpeklere özgüdür ve insanlarda veya kedilerde görülmez.
• Birçok sahip, polifajiyi iyi sağlık belirtisi olarak göz ardı eder.

Solunum güçlüğü ve/veya dispne, yorgunluk

• Kronik kortizol salgısının solunum kaslarında güçsüzlüğe yanı sıra distrofik pulmoner mineralizasyon ve fibroza yol açtığı, sonuçta taşipne, dispne ve egzersiz intoleransı gibi çok sayıda klinik bulguya neden olduğu düşünülür.
• Ayrıca abdominal yağ yeniden dağılımı ve hepatomegaliye bağlı diyafragmatik bası da klinik bulgulara katkıda bulunabilir.
• HAC'li köpeklerde daha yüksek vücut kondisyon skoru, siyanoz ve taşipne klinik bulgularının alevlenmesiyle ilişkilendirilmiştir.
• Nadiren hastalar tromboembolik hastalık nedeniyle akut solunum sıkıntısıyla başvurabilir.

Abdominal büyüme

• Gergin veya sarkık karın (yani fıçı karın görünümü) sıklıkla fark edilir.
• Nedenler arasında abdominal kas erimesi, hepatomegali (glikojen birikimine bağlı), yağın yeniden dağılımı ve idrar kesesi distansiyonu yer alır.

Dermatolojik anormallikler

• HAC'nin kutanöz bulguları, eşzamanlı sistemik bulgular olmaksızın izole olarak görülebilir. Glukokortikoid fazlalığı, fibroblastlar üzerindeki antiproliferatif etkiler ve kollajen sentezi inhibisyonu yoluyla foliküler atrofi yanı sıra epidermal atrofiye yol açar. Ayrıca piyoderma, kutanöz değişikliklere ve eşzamanlı glukokortikoid kaynaklı immünosupresyona sekonder olarak sıklıkla tanı alır.
• Yara iyileşmesi de gecikir; muhtemelen hem fibroblast proliferasyonu hem kollajen sentezinin inhibisyonu yanı sıra iyileşmeyi destekleyen inflamasyonun azalmasına bağlıdır.
  • Bu durum cerrahi düşünülürken özellikle önemlidir; çünkü dehissans riski daha yüksek olabilir.
• Diğer yaygın dermatolojik bulgular şunlardır:
  • Alopesi
  • Kalsinozis kutis ve/veya sirkumskripta
  • Komedonlar
  • Hiperpigmentasyon
  • Piyoderma
  • Deri incelmesi
  • İşlemler sonrası zayıf kıl yeniden büyümesi (IV kateter yerleştirme, ultrasonografi)

Kas-iskelet sistemi

• HAC'li köpeklerde kas atrofisi tipiktir.
• Miyotoni/psödomiyotoni HAC'nin nadir bir sekeli olup ortalama prevalansı %0,71'dir.
  • HAC'li köpeklerin bir alt grubunda tutarlı elektrofizyolojik deşarjlarla birlikte kas sertliği ve artmış kas tonusu bildirilmiş olup sert, dorsal ekstremite yürüyüşü ve düz bacaklı görünüm ortaya çıkar.
  • Bu klinik belirti FAT'li köpeklere kıyasla PDH'li köpeklerde daha yaygın görünmektedir. Ne yazık ki tedaviyle düzelmez.
  • Miyotoni/psödomiyotoni iyatrojenik HAC'ye sekonder olarak da bildirilmiştir; spesifik olarak hipoadrenokortisizm tedavisi gören ve hem prednizon hem fludrokortizon alan bir köpekte.
• Topallığı olan köpeklerde kraniyal çapraz bağ rüptürü (nadir) bulunabilir. HAC bağ laksitesine ve yırtılmaya yol açabilir; bu klinik olarak kraniyal çapraz bağda görülebilir.

SSS

• Hipofiz makroadenomlu köpeklerde stupor veya mental küntlük kaydedilebilir; PDH'li köpeklerin %10-30'unda nörolojik belirtiler bildirilmiştir. Nöbetler, körlük, dönme ve yürüyüş anormallikleri de gözlenebilir.
• Bu klinik belirtiler beyin dokularının doğrudan basısı veya invazyonundan kaynaklanabilir; ancak yer kaplayan kitle etkisine sekonder artmış kafa içi basınca da bağlı olabilir.
• Hipofiz tümörünün boyutu nörolojik belirtilerin varlığıyla doğrudan ilişkili görünmemektedir; çünkü klinik belirti yokluğunda da büyük tümörler bulunabilir.
  • Bir çalışmada CT veya MRI'da hipofiz tümörü saptanan, nörolojik belirtileri olan ve olmayan köpeklerde benzer oran bulunmuştur; nörolojik belirtileri olan köpeklerin %56'sında ileri görüntülemede saptanabilir hipofiz tümörü yoktu.
• Bir çalışmada hipofiz makroadenomlarına bağlı HAC'li köpeklerde mikroadenomlu köpeklere kıyasla daha düşük kalp hızı ve vücut sıcaklığı bulunmuştur. Hem kalp hızı <84 bpm hem sıcaklık <100,9°F olan köpeklerde makroadenomatöz hastalık olasılığı yüksekti.
• SSS belirtilerinin akut başlangıcı hipertansiyon, tromboembolik olaylar veya hipofiz apopleksisine de bağlanabilir.

Üreme sistemi

• Üreme değişiklikleri, kısırlaştırılmamış köpeklerde testis atrofisi veya kalıcı anöstrusu içerebilir.

Nadir klinik belirtiler/prezentasyon

• Tümör rüptürüne ve/veya tromboembolik hastalığa sekonder retroperitoneal hemoraji, kan kaybı anemisi, abdominal ağrı, asit veya pelvik ekstremite parezisi ortaya çıkabilir.

Tanısal Yaklaşım

• Potansiyel HAC için tanısal inceleme yalnızca destekleyici klinik belirtileri ve fizik muayene bulguları olan köpeklerde yapılmalıdır. Kaydedilen klinik ve fizik muayene anormallikleri ne kadar fazlaysa tanısal test endikasyonu o kadar güçlenir. Rutin klinikopatolojik testlerde patognomonik anormallik yoktur; ancak HAC şüphesi olan köpeklerde ilk basamak tanısal testler olarak CBC, serum biyokimya profili ve idrar analizi yapılmalıdır; çünkü bu testler klinik hastada adrenal eksen testini destekleyen anormallikler gösterebilir. Bulgular komorbid durumlara da ışık tutabilir. İdeal olarak ciddi hastalığı olan hastalarda adrenal eksen testinden kaçınılmalıdır; çünkü birçok hastalık tarama testlerinin sonuçlarını etkiler. Eşlik eden hastalık nedeniyle hospitalize edilen, altında yatan HAC şüphesi olan hastalarda adrenal eksen testi hastalık stabilize olduktan sonra sonraki yeniden değerlendirmede yapılmalıdır.
• Ne yazık ki tek bir adrenal eksen testinin %100 tanısal doğruluğu yoktur ve veteriner hekimler arasında HAC araştırmasında tanısal yaklaşımda heterojenite vardır. Ayrıca test için uygunsuz olgu seçimi yaygındır; birçok veteriner hekim destekleyici klinik belirti yokluğuna rağmen klinikopatolojik anormalliklere dayalı endokrin test yapmaktadır. Bu nihayetinde tarama yöntemlerinin duyarlılığında azalmaya yol açar; bu nedenle kaçınılması yerindedir.

Adrenal eksen testi endikasyonları:

• HAC ile uyumlu klinik belirtiler
• Abdominal görüntülemede adrenal kitle saptanması
• Hipofiz makrotümör saptanması
• İnsülin direnci şüphesi olan kötü regüle diyabetik hasta
• İzole bulunduğunda adrenal eksen testi endikasyonu olmayanlar:
• CBC, serum biyokimya profili, idrar analizi veya idrar protein:kreatinin oranı (UPC) anormallikleri

Önerilen tanısal testler:

• CBC, serum biyokimya profili, idrar analizi ve UPC (havuzlanmış, serbest yakalama)
• Noninvaziv kan basıncı ölçümü
• Adrenal eksen testleri

Düşünülen tanısal testler:

• Abdominal ultrasonografi ± kontrastlı ultrasonografi
• Toraks radyografisi
• CT + anjiyografi
• MRI
• Viskoelastik test veya tromboelastografi

Tanısal Testler

Tam Kan Sayımı (CBC)

• Stres lökogramı, HAC'li köpeklerde en sık hematolojik bulgudur.
  • Aşırı kortizol salgısının kapiller marjinasyonu ve diyapedezi azaltarak nötrofili ve monositoza yol açtığı düşünülür.
• Trombositoz ve daha az sıklıkla hafif eritrositoz görülebilir; bu muhtemelen glukokortikoidlerin kemik iliği üzerindeki uyarıcı etkisine sekonderdir.

Serum Biyokimya Profili

• Artmış ALP aktivitesi (köpeklerin ≈%75-%90'ı)
  • ALP yükselmeleri en sık steroid-indüklü ALP izoenziminin artmış sentezine ve vakuoler hepatopatiye sekonder oluşur. Ayrıca safra kanaliküllerinin kompresyonu da görülebilir.
  • Yükselmeler belirgin olabilir; ancak yükselme derecesi ile hastalık şiddeti veya prognoz arasında korelasyon yoktur.
  • Yüksek ALP ve vakuoler hepatopatinin çeşitli hastalık süreçleri olan yaşlı köpeklerde yaygın görüldüğünü not etmek önemlidir; bir çalışmada yüksek ALP'li tüm köpeklerin yalnızca %55'inde HAC vardı.
    • Stres-indüklü kortizol fazlalığı HAC'ye özgü değildir ve hem akut hem kronik çeşitli hastalıklarla ilişkili olabilir; sonuçta vakuoler hepatopati ve yüksek ALP oluşur.
  • ALP yükselmesinin yokluğu HAC tanısını dışlamaz.
• ALT aktivitesi eşzamanlı artmış olabilir, klasik olarak ALP'den daha az ölçüde.
  • Genel olarak, ALT'deki herhangi bir yükselmenin vakuoler hepatopatiye sekonder oluştuğu düşünülür.
• Gama-glutamil transferaz (GGT) aktiviteleri hafif yükselmiş olabilir.
• Açlık hiperglisemisi veya normalin üst sınırında açlık glukoz düzeyi yaygın olarak not edilir (köpeklerin ≈%30'u).
  • Eşzamanlı diabetes mellitus olan köpeklerde belirgin hiperglisemi oluşur.
• Hiperlipidemi (hiperkolesterolemi ve hipertrigliseridemi) aşırı kortizolün lipolizi stimüle etmesi nedeniyle yaygın olarak not edilir (köpeklerin >%60'ı).
• Azalmış BUN, PU/PD sonrası diürez ve renal medüller yıkamaya sekonder olarak da not edilebilir.
• Hiperfosfatemi not edilebilir (hemen aşağıda Paratiroid Hormon (PTH) ve Adrenal Sekonder Hiperparatiroidizm'e bakınız).
• Hiperkalemi, trombositoza sekonder yanıltıcı bir bulgu olabilir.

Paratiroid Hormonu (PTH) ve Adrenal Sekonder Hiperparatiroidizm

• HAC'li köpeklerde PTH konsantrasyonları kontrollere kıyasla anlamlı derecede yüksek bulunmuştur; bu durum birkaç mekanizmaya bağlı olabilir:
  • Genel negatif kalsiyum dengesi
    • Aşırı kortizol nedeniyle hiperkalsiürez ve azalmış intestinal kalsiyum emilimi görülür; ancak HAC'li köpeklerde hipokalsemi nadirdir.
  • Artmış fosfor düzeyleri
    • HAC'li köpeklerde hiperfosfatemi bildirilmiştir; bir çalışmada fosfat düzeyleri ile PTH konsantrasyonları arasında doğrudan korelasyon saptanmamıştır.
  • D vitamini metabolizmasındaki değişiklikler
    • Kortizol, paratiroid bezlerinin D vitamininin negatif geri bildirimine duyarlılığını azaltır; bu da PTH'de sonraki yükselmeye yol açabilir.
  • Kortizolün doğrudan uyarıcı etkisi
    • Glukokortikoidlerin PTH sekresyonunun pulsatil patlamalarını artırdığı, bu hormonun tonik salınımını ise azalttığı gösterilmiştir.
• Hiperfosfatemi ile birlikte artmış PTH düzeyleri kalsiyum-fosfat ürünündeki artışlara katkıda bulunabilir ve yumuşak doku kalsifikasyonuna yol açabilir. Bu durum HAC'li köpeklerde ara sıra görülür; ancak doku kalsifikasyonuna katkıda bulunan başka faktörler de muhtemelen rol oynamaktadır.
• Neyse ki, HAC'li insanlardan farklı olarak, HAC'li köpeklerde PTH ve fosfor düzeylerindeki artışlar azalmış kemik oluşumu veya artmış kemik rezorpsiyonu ile ilişkili görünmemektedir.
• Önemli olarak, bir köpekte yükselmiş PTH konsantrasyonu bulgusu adrenal bez işlev durumu ile birlikte değerlendirilmelidir.
  • Adrenal sekonder hiperparatiroidizm büyük olasılıkla hiperkortizoleminin bir sonucu olup primer bir etiyoloji değildir; bu nedenle HAC'de PTH düzeylerinin rutin ölçümü önerilmez.
  • Ayrıca, adrenal sekonder hiperparatiroidizmin sonuçları büyük ölçüde bilinmemektedir.

Serum Safra Asitleri

• HAC'li köpeklerde yükselmiş pre- ve postprandiyal serum safra asitleri belgelenmiştir; ancak bu artışların altında yatan neden bilinmemektedir.
  • Bu bulgunun klinik önemi muhtemelen minimaldir; safra asidi elevasyonu büyük olasılıkla kolestaza sekonder ortaya çıkar.
    • Kolestaz sırasında hepatositler, safra tuzlarının toksik etkilerinden kaçınmak için safra asitlerini kanalikül yerine dolaşıma geri pompalamak üzere sinüzoidal transporterleri tersine çevirir.
  • Bu hastalarda yükselmiş safra asitlerinin nedeni hepatik disfonksiyon gibi görünmemektedir; çünkü diğer karaciğer fonksiyon parametreleri çoğu zaman normal sınırlar içindedir.
• Serum safra asitlerinin ölçümü, HAC'yi primer hepatopatiden ayırt etmede yararlı değildir.

İdrar Analizi ± UPC

• İdrar analizi, HAC şüphesini desteklemede yararlı bir araç olabilir ve benzer şekilde ortaya çıkabilen diğer hastalıkların dışlanmasına yardımcı olabilir.
• HAC'li köpeklerde idrar özgül ağırlığı (USG) genellikle <1,020'dir; ancak dehidratasyon geliştiğinde idrarı konsantre etme yeteneğini tipik olarak korurlar. Bu nedenle USG, hastanın suya erişimi olduğu sırada, rastgele bir öğle örneğinde yorumlanmalıdır.
  • USG >1,030 olan köpeklerde adrenal dışı hastalık daha olasıdır.
• Proteinüri sık bir bulgudur; PDH'li köpeklerin %44-46'sında görülür, ancak proteinüri derecesi tipik olarak hafiftir ve serum albumin düzeyleri normaldir.
  • Proteinüri büyük olasılıkla hipertansiyondan ve aşırı glukokortikoidlerin yol açtığı hemodinamik değişikliklerden kaynaklanır; bunlar artmış renal plazma akımı, GFR ve glomerüloskleroza yol açar.
  • Sık proteinüriye rağmen HAC'li hastalarda uzun dönem böbrek işlevi azalmış görünmez ve yüksek UPC ölüm için bir risk faktörü olarak tanımlanmamıştır.
  • Belirgin hipoalbuminemi (≤2,0 mg/dL) ve proteinüri (UPC >3,5) gözlenirse diğer ayırıcı tanılar düşünülmelidir.
  • Proteinüri varsa nicelleştirmek için UPC testi önerilir. Hastanede yatış sırasındaki stres etkisini azaltmak amacıyla, evde alınan serbest idrarın sabah ilk örneklerinden oluşan havuzlanmış bir örnekle (2-3 örnek, aralarında buzdolabında saklanarak) yorumlanması en uygundur.
• Aşırı kortizolün yol açtığı hiperkalsiüriye ikincil olarak kalsiyum oksalat kristalleri görülebilir.
• İlk tanı anında HAC'li köpeklerin %40-50'sinde pozitif idrar kültürü ± bakteriyel sistit bulunabilir.
  • Yeni tanı almış 161 HAC'li köpeğin incelendiği bir çalışmada köpeklerin %18'inde pozitif idrar kültürü sonuçları vardı. Bu hastaların %83'ü alt üriner sistem bulguları açısından subklinikti.
  • Güncel öneriler, alt üriner sistem hastalığının klinik bulguları olmayan hastalarda (subklinik bakteriüri) idrar kültürü ve duyarlılık testi ve/veya antimikrobiyal tedavi reçete edilmesine karşıdır.

Kan Basıncı Ölçümü

• Mineralokortikoidlerin renal reseptörü kortizole de afinite gösterir ve aşırı durumda kortizol mineralokortikoid etkisi gösterebilir.
• Hipertansiyon (sistolik değer ≥150 mm Hg olarak tanımlanır) HAC'li köpeklerin %82'sinde belgelenmiştir; köpeklerin %46'sında ağır hipertansiyon (sistolik ≥180 mm Hg) vardır.
  • Sistemik hipertansiyon prevalansı gruplar arasında benzer olsa da FAT'li köpeklerde medyan sistolik kan basıncı PDH'li köpeklerden daha yüksektir.
• Hipertansiyon HAC tedavisiyle düzelmezse veya başlangıç kan basıncı >180 mm Hg ise spesifik tedavi gerekebilir.
• Bir çalışmada trombositoz, proteinüri ve hipokaleminin HAC'li köpeklerde sistemik hipertansiyonla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle HAC tanısı konmuş bir köpekte bu klinikopatolojik anormalliklerin varlığı, rutin yapılmıyorsa klinisyeni kan basıncını izlemeye yönlendirmelidir.
  • Ayrıca bu çalışma, eşzamanlı diabetes mellitus olan HAC'li köpeklerde sistemik hipertansiyon riskinin azalmış olabileceğini göstermiştir.

Tromboelastografi (TEG)

• HAC'li köpeklerde muhtemelen eşzamanlı trombosit işlev bozukluğuyla birlikte hiperkoagülabilite ile karakterize karmaşık bir koagülopati vardır.
  • Bir çalışmada TEG okumalarının iyi kontrol edilen köpeklerde bile normale dönmediği bulunmuştur; bu da artmış glukokortikoid düzeylerinin bu hastalardaki koagülopatilerden tek başına sorumlu olmadığını ve çoğu hastanın tedaviye rağmen hiperkoagülabl kaldığını düşündürür.
• Neoplastik adrenal hastalık nedeniyle adrenektomi uygulanan köpeklerin %50'den fazlası TEG sonuçlarına göre hiperkoagülabldır.
• HAC yönetiminde rutin TEG ölçümü endike değildir; ancak invaziv işlem uygulanan ve/veya etkinliği izlemek için antikoagülan alan hastalarda düşünülebilir.

Tanısal Görüntüleme

• Tanısal görüntülemenin erişilebilirliğindeki ilerlemeler HAC etiyolojisinin belirlenmesini sağlamış ve daha hedefli tedaviye olanak tanımıştır. Ancak adrenal veya hipofiz kitlesinin görüntülenmesi fonksiyonel hastalık tanısına eşdeğer değildir ve her zaman eşzamanlı endokrin testlerle birlikte yorumlanmalıdır. Hipofizektomi veya radyasyon düşünülüyorsa ileri görüntüleme (CT, MRI) yapılmalıdır. Ayrıca diğer testler PDH ile ADH'yi ayırt edemediğinde veya makroadenoma ait nörolojik bulgular varsa hipofiz bezinin CT veya MRI'sı düşünülebilir. Bildirimler nadir olsa da endokrin test sırasında tanısal görüntüleme, stres kaynaklı yanlış yüksek kortizol sonuçlarına yol açma potansiyeli nedeniyle genellikle önerilmez.

Toraks Radyografisi

• Trakea veya bronş mineralizasyonu sık görülür.
• İyatrojenik HAC sonrasında alveolar mikrolitiyazis ve pulmoner ossifikasyon bildirilmiştir.
• FAT'li köpeklerde radyografi (veya artmış duyarlılık için alternatif olarak toraks CT) metastaz bulguları açısından değerlendirilmelidir.
• Solunum sıkıntısı olan köpeklerde toraks radyografisi pulmoner tromboembolizm bulguları gösterebilir (örn. hipovasküler veya alveolar patern, pulmoner damar değişiklikleri); ancak tromboembolik hastalık şüphesinde radyografi daha sık normaldir.

Abdominal Radyografi

• Normal adrenal bezler abdominal radyografide görünmez ve adrenomegali nadiren radyografik olarak fark edilecek kadar büyüktür. Bu nedenle ultrasonografi ve abdominal CT tercih edilen abdominal görüntüleme yöntemleridir.
  • FAT'li köpeklerin yaklaşık %50'sinde mineralizasyon olabilir; ancak mineralizasyon varlığı adenom ile karsinomu ayırt edemez.
• Hepatomegali çoğu köpekte görülür ve belirgin intraabdominal yağ nedeniyle kolayca görünür.
• Kalsiyum oksalat ürolitiyazisi görülebilir.
• Abdominal organlarda ve aortta distrofik mineralizasyon da görülebilir.

Abdominal Ultrasonografi

• Ultrasonografi HAC tanısında kullanılmaz ancak adrenal bez değerlendirmesi (Şekil 2) ve eşzamanlı komorbiditelerin (ör. safra kesesi mukoseli, pankreatit) değerlendirilmesi için önemlidir.
• Adrenal boyut, sağlıklı köpeklerde geniş bir boyut aralığı bildirildiğinden, hasta vücut ağırlığı ve ırk bağlamında yorumlanmalıdır.
  • Adrenal boyutu değerlendirmek için en rutin olarak dorsoventral kalınlık ölçülür; bu, bez uzunluğu ölçümünden daha güvenilir bir boyut göstergesidir.
• PDH'li köpeklerde tipik olarak normal konformasyonla simetrik adrenomegali görülür; ancak normal adrenal bez boyutu PDH tanısını dışlamaz. Ne yazık ki, adrenal nodül ve kitlelerin ultrasonografik görünümü altta yatan hastalık için hiçbir şekilde spesifik değildir; yine de artan boyut, malign hastalık olasılığının artmasıyla ilişkilidir.
  • >2,0 cm adrenal tümörler maligniteyi güçlü şekilde düşündürür.
• Adrenal asimetri PDH'yi FAT'ten ayırmada yardımcı olabilir; bir çalışmada, HAC'li köpeklerde daha küçük adrenal bezin maksimum dorsoventral kalınlığının <5 mm olması FAT tanısı için yüksek duyarlılık ve özgüllük göstermiştir.
• Kontrastlı ultrasonografi (C-EUS) kullanımı adrenal vasküler paternlerin değerlendirilmesine olanak sağlar. PDH'li köpeklerde (hiperplastik adrenal patoloji) tepe perfüzyon kontrast yoğunluğu, adrenal kan akımı ve kan hacmi sağlıklı kontrollere göre iki katıydı.
  • C-EUS'un PDH ile adrenal tümörler arasında ayırım için yararı henüz çalışılmamıştır; ancak adrenokortikal karsinomlar ve feokromositoma için tanımlanan özgün vasküler paternler, benign ve malign hastalık ayırımına yardımcı olabilir.
• İnsidental adrenal bez lezyonları daha çok yaşlı köpeklerde bulunur ve bir veteriner öğretim hastanesinde rutin abdominal ultrasonografik değerlendirme yapılan köpeklerde %4 prevalansla bildirilmiştir.
  • Yaşlı köpeklerde kronik hastalık adrenokortikal hiperplaziye yol açabilir; bu, ≥8 yaşındaki köpeklerde yaygın bir bulgudur.
  • Birçok çalışma, adrenal tümörler çapı >2 cm olduğunda maligniteden şüphelenilmesi gerektiğini göstermiştir.
• Ultrasonografide saptanan ek adrenal dışı patolojiler şunları içerebilir:
  • Abdominal organlarda veya aortta distrofik mineralizasyon
  • Safra kesesi çamuru veya mukosel oluşumu
  • Yuvarlak kenarlı olsun veya olmasın hiperekoik hepatomegali
  • Ürolitler veya renal mineralizasyon
  • Trombotik hastalık bulguları (ör. infarktlar, tromboemboli)

Abdominal CT

• Abdominal CT, vasküler invazyonun belirlenmesinde ultrasonografiden daha duyarlıdır ve adrenal bez boyutu, yapısı ve simetrisinin belirlenmesinde son derece yararlıdır.
• CT, adrenal çap oranının (daha büyük bezin maksimal çapı/daha küçük bezin minimal çapı) hesaplanmasında %100 duyarlı ve %98 özgündür; bu oran PDH'yi FAT'ten veya eşzamanlı PDH ve FAT'li köpekleri ayırmada yararlı olabilir.
• Adrenal tümörler tipik olarak geç faz CT görüntülerinde heterojen kontrast tutulumu gösterir; tümör içi kontrast atenüasyonu, adenomlarda karsinomlara kıyasla daha hızlı kontrast atılımı gösterir.
• Adrenal neoplazili köpeklerde abdominal ve torasik CT, vasküler veya doku invazyonu ile uzak metastatik hastalık varlığı hakkında değerli bilgi sağlayabilir.
• CT, adrenal kitle rezeke edilemezse cerrahi planlama veya radyasyon planlaması için de yararlıdır.

Manyetik Rezonans Görüntüleme

• HAC'ye yol açan hipofiz tümörlerinin varlığı konusunda CT ve MRI'nın karşılaştırılabilir bilgi sağladığı gösterilmiştir; ancak MRI genel olarak daha iyi görüntü kalitesi verir.
• MRI, hipofiz tümörlerini saptamada CT'den daha duyarlıdır; çünkü yüksekliği 3 mm kadar küçük tümörleri tespit edebilir. Bu duyarlılığa rağmen, PDH'li köpeklerin yalnızca %50'sinde MRI'da saptanabilir hipofiz tümörü vardır.

Ekokardiyografi

• Sol ventrikül hipertrofisi ve azalmış diyastolik işlev, eksojen glukokortikoid alan sağlıklı köpeklerde ve spontan HAC'li köpeklerde gözlenmiştir.
• Sistemik hipertansiyonun HAC'li insanlarda bu patolojilere yol açtığı gösterilmiş olsa da, köpeklerde sol ventrikül duvar kalınlığı ile sistolik kan basıncı ölçümü arasında korelasyon saptanmamıştır.

Kesin Tanı

• HAC için ölüm öncesi altın standart tanı testi yoktur. Bu nedenle kesin HAC tanısı, tutarlı klinik belirtiler ve klinikopatolojik bulgulara, eksojen glukokortikoid uygulamasının dışlanmasına ve adrenal eksen testlerine dayanır. Artmış kortizol üretimi ve HPA ekseninin negatif glukokortikoid geri bildirimine azalmış duyarlılığı, HAC tanısını doğrulamanın temel taşlarıdır. Ne yazık ki yanlış pozitif ve yanlış negatif sonuçlar sık görülür; bu da adrenal eksen testine geçmeden önce uygun hasta taramasının önemini vurgular. HAC için güçlü klinik şüphe taşıyan bir köpek bir adrenal eksen testinde negatif çıkarsa alternatif bir test düşünülmelidir. Yanlış pozitif sonuçlar eşzamanlı adrenal dışı hastalık nedeniyle ortaya çıkabilir; bu nedenle özellikle adrenal hastalığın tutarlı klinik belirtileri olmayan köpeklerde kesin tanı yalnızca adrenal eksen testine dayanarak hiç konulmamalıdır.
• Ayrıca, adrenal eksen testlerinde kullanılan orijinal referans aralıkları son dönemde sorgulanmaya başlanmıştır. Laboratuvar analiz yöntemleri önceki on yıllarda daha rafine hale geldikçe, referans aralıklarının bu daha duyarlı analizleri yansıtacak şekilde güncellenmesi muhtemelen gereklidir. Referans aralıkları ayrıca az sayıda köpeğe dayanmış ve tipik olarak HAC'li köpeklerin sağlıklı köpeklerle karşılaştırılmasına dayalı olmuştur. HAC ayrıca hastalığın daha erken formlarında ve muhtemelen daha düşük düzeyde aşırı kortizol salgılanması olan hastalarda da tanı almaktadır. Tüm bu nedenlerle, geleneksel laboratuvar referans aralıklarına ve kesme değerlerine dayalı sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır.

Adrenal Fonksiyon Testleri: Tarama

• Tarama testleri HAC tanısını doğrulamak için kullanılır; tanı artmış kortizol üretiminin veya HPA ekseninin negatif glukokortikoid geri bildirimine azalmış duyarlılığının gösterilmesine bağlıdır. Sonuçlar HAC ile uyumlu değilse ancak klinik şüphe yüksekse farklı bir tarama testi uygulanmalı veya başlangıç klinik belirtileri hafifse test 3-6 ay içinde tekrarlanmalıdır. Yanlış pozitif sonuçları sınırlamak için anlamlı eşzamanlı hastalık varsa test ertelenmelidir. Tarama testleri idrar kortizol:kreatinin oranını, ACTH stimülasyon testini (ACTH yanıt testi olarak da adlandırılır) ve düşük doz deksametazon baskılama testini (LDDST) içerir. 2013'te yayımlanan bir uzlaşı bildirisi LDDST'yi tercih edilen tarama testi olarak önermiş, ancak daha önce kullanılan kesme değerlerinin yeniden değerlendirilmesini de önermiştir.

İdrar kortizol:kreatinin oranı (UCCR)

• UCCR, mükemmel duyarlılığa sahip adrenokortikal rezerv değerlendirmesidir; başka bir deyişle pozitif sonuç HAC için destekleyici ancak tanı koydurucu değildir.
• Hastanede alınan tek, rastgele idrar örneğinde uygulandığında UCCR'nin duyarlılığı %75-100, özgüllüğü %20-25 arasındadır.
• Kreatinin atılımı oldukça sabittir; oysa idrar kortizol atılımı adrenal salgı değişiklikleriyle artar. İdrar kortizol konsantrasyonunun kreatinin konsantrasyonuna bölünmesi, idrar kortizolü yorumlanırken idrar konsantrasyonunun etkisinin ortadan kaldırılmasını sağlar.
• Klinik ziyaretten veya stresli bir olaydan ≥2 gün sonra alınan sabah ilk idrar örneği önerilir.
  • Sabah ilk örneğin alınması, plazmadaki dalgalanmalar düzeltilerek birkaç saat boyunca temsili bir kortizol konsantrasyonunun değerlendirilmesini sağlar.
  • İdrar örneğinin evde alınması stresi azaltır ve idrarda anormal kortizol konsantrasyonu olasılığını düşürür. İdrar toplanması ayrıca veteriner ziyaretinden en az 2 gün sonra yapılmalıdır.
  • Bu protokol HAC için yüksek şüphe indeksi olan köpeklerde kullanıldığında, kesme düzeyinin üzerindeki iki bazal UCCR'nin duyarlılığı %99, özgüllüğü %77'dir.
• Eşzamanlı adrenal dışı hastalık, düşük test özgüllüğü nedeniyle muhtemelen yanlış pozitif UCCR sonucuna yol açar; ancak mükemmel test duyarlılığı nedeniyle UCCR normal ise HAC tanısı olası değildir.
  • Bu nedenle birçok klinisyen bu testi HAC tanısını dışlamak için kullanır.
• UCCR'nin zayıf özgüllüğü nedeniyle HAC tanısını desteklemek için UCCR, ACTH stimülasyon testi veya LDDST (aşağıda açıklanmıştır) ile birleştirilmelidir.

ACTH stimülasyon testi

• ACTH stimülasyon testi adrenokortikal rezervi değerlendirir ve HAC'li köpeklerde aşırı glukokortikoid salgısını tanıtır.
• Endojen ve iyatrojenik HAC'yi ayırt edebilen tek testtir, ancak PDH ile ADH'yi ayırt etmez.
  • PDH'li köpeklerde sonuç olarak bilateral adrenokortikal hiperplazi gelişir; bu durum aşırı kortizol sentezleme ve salgılama kapasitesinin artmasına yol açar. FAT'li köpeklerde de kortizol sentezi ve salgısı kapasitesi artmıştır; dolayısıyla her iki HAC tipinde de ACTH uygulamasına abartılı yanıt potansiyeli vardır.
  • İyatrojenik HAC'li köpeklerde eksojen glukokortikoid uygulaması adrenal korteks baskılanmasına ve endojen kortizol konsantrasyonunun referans aralığının altına düşmesine yol açar.
• Bazal kortizol örneği alındıktan sonra sentetik ACTH (yani kosintropin, tetrakosaktrin) tipik olarak 5 mikrogram/kg dozunda, maksimum 250 mikrogram/KÖPEK'e kadar IV veya IM uygulanır. ACTH sonrası kortizol ölçümü için 1 saat sonra ikinci kan örneği alınır.
  • Uygulama yolu (IV veya IM) ortalama tepe kortizol konsantrasyonunu etkilemiyor gibi görünür; ancak örnek alımı için venöz ponksiyon gerektiğinden genellikle IV uygulama tercih edilir.
  • Sağlıklı köpeklerde çeşitli kosintropin dozları karşılaştırılmış ve maksimal kortizol salgısına yol açan en düşük doz 0,5 mikrogram/kg olarak bulunmuştur.
    • Şüpheli HAC'li köpeklerin testinde 1 mikrogram/kg'lık daha düşük doz değerlendirilmiş; standart dozlamayla (5 mikrogram/kg) karşılaştırıldığında bu düşük doz köpeklerin %23'ünde farklı klinik yorumlara yol açmış ve bu nedenle önerilmez.
  • 5 mikrogram/kg kosintropin uygulanmasından sonra 60 ile 90 dakika arasında alınan örnekler karşılaştırıldığında kortizol salgısında fark saptanmamıştır; ancak 90 dakikayı aşan zaman noktalarında kortizol konsantrasyonunda anlamlı varyasyon olmuştur.
• Testi yapan laboratuvarın referans aralığının üzerindeki ACTH sonrası kortizol, HAC ile uyumludur.
  • LDDST için belirtildiği gibi, ACTH stimülasyon testi için referans aralıklarının yeniden değerlendirilmesi muhtemelen gerekir; çünkü erken HAC atlanabilir.
• Bu tarama testinin LDDST'ye göre başlıca avantajı daha az zaman alması ve sıklıkla ilk muayene günü uygulama açısından daha pratik olmasıdır.
• Bu testin başlıca dezavantajları daha düşük duyarlılık (özellikle FAT için) ve potansiyel ayırt etme eksikliğidir.
• ACTH stimülasyon testi FAT'li köpeklerde zayıf tanı performansı gösterir; FAT için duyarlılık PDH'ye göre daha düşüktür (%57-%63'e karşı %80-%83).
  • Bir çalışmada stimülasyon sonrası kortizol düzeylerinin PDH tanısında iyi-mükemmel ayırt edici güce sahip olduğu bulunmuş; bu durum stimülasyon öncesi bazal kortizol düzeylerinin tanısal yararını sorgulatmıştır.

Düşük doz deksametazon süpresyon testi (LDDST)

• Normal köpeklerde deksametazon CRH ve ACTH'yi baskılar; adrenal kortizol ihmal edilebilir düzeylere düşer ve baskılanma deksametazon aktif olduğu sürece devam eder.
• HAC'li köpekler deksametazon baskılanmasına dirençlidir; bu nedenle pozitif LDDST, HPA ekseninin negatif geri bildirime duyarlılığının azaldığını gösterir.
  • Deksametazon baskılanmasına direnç bir spektrum üzerindedir; ileri hastalıkta daha şiddetli, hafif hastalıkta daha az direnç görülür.
• Duyarlılık %85-%100, özgüllük %44-%93'tür.
  • Özgüllüğün geniş aralığı, muhtemelen çalışma popülasyonuna adrenal dışı hastalığı olan hastaların dahil edilmesine ve hastane içi stres etkisine (örn. test protokolü sırasında tanısal görüntüleme yapılması) bağlıdır.
• Bazal kortizol düzeyi için kan alındıktan sonra deksametazon (0,01 mg/kg deksametazon sodyum fosfat veya 0,015 mg/kg deksametazon propilen glikol) IV uygulanmalı ve kortizol ölçümü için 4. ve 8. saatlerde ek kan örnekleri alınmalıdır.
• 8. saatte baskılanma olmaması HAC tanısıyla uyumludur.
  • Deksametazon hipofiz düzeyinde negatif geri bildirim oluşturur; ACTH salgısı 24-48 saate kadar azalır.
  • PDH'li köpeklerde hipofiz tümörü negatif geri bildirime dirençlidir; bu nedenle deksametazon enjeksiyonuna rağmen bir miktar ACTH salgısı devam eder ve kortizol salınımı sürer.
  • FAT'li köpeklerde endojen ACTH düzeyleri tümörün aşırı kortizol üretimi nedeniyle zaten baskılanmıştır; bu nedenle otonom kortizol salgısı devam eder.
• Hafif veya erken HAC'li hastalarda deksametazon baskılanmasına direncin daha az olma olasılığı nedeniyle geleneksel eşik değerleri sorgulanmıştır; ancak hiçbir eşik değeri tüm HAC hastalarını tanılamayacaktır.
  • Tarihsel olarak LDDST, kortizol düzeyleri 1,4 µg/dL'yi aştığında pozitif kabul edilirdi; bu eşik noktası tartışılmış ve kemilüminesans testi kullanıldığında 1,3 µg/dL'ye düşürülmüştür; bazı klinisyenler eşik olarak 1,0 µg/dL kadar düşük değerler bile kullanmaktadır.
• Özgüllük eksikliği nedeniyle bu test, pozitif prediktif değeri en üst düzeye çıkarmak için HAC'ye güçlü klinik şüphe olan köpeklerde en iyi performans gösterir.
  • Bu, kusma, ishal ve/veya anoreksi gibi HAC düşündürmeyen klinik belirtileri olan köpeklerin yanı sıra kötü regüle diyabetes mellitus gibi tedavi edilmemiş veya stabil olmayan eşzamanlı hastalığı olan köpeklerin dışlanması anlamına gelir.
• Bu testin başlıca avantajı yüksek duyarlılık ile HAC'li köpeklerin yaklaşık %60'ında PDH'yi FAT'ten ayırt etme potansiyelidir.

Adrenal Fonksiyon Testleri: Ayırıcı

• Ayırıcı testler yalnızca tarama testleriyle HAC tanısı konduktan sonra yapılabilir. Tedavi ve prognoz PDH ile FAT arasında farklılık gösterdiğinden ayırım önerilir; ancak ayırıcı testlerin yapılması kararı bireysel hasta temelinde verilmelidir. Tarama testlerinde olduğu gibi hiçbir ayırıcı test %100 doğru değildir.

Endojen ACTH ölçümü

• Köpek ACTH (cACTH) konsantrasyonları sağlıklı köpekler ile PDH'li köpekler arasında farklılık göstermez; bu nedenle endojen cACTH düzeylerinin ölçümü uygun bir tarama testi değildir.
• PDH'li köpeklerde hipofiz tümöründen salgı nedeniyle cACTH düzeyleri normal-yüksek olur; FAT'li köpeklerde ise otonom kortizol salgısının hipofiz cACTH üretimine negatif geri bildirimi sonucu düzeyler düşük olmalıdır.
• PDH'yi FAT'ten ayırt etmek için daha doğru bağımsız biyokimyasal testtir; ancak doğruluk büyük ölçüde assay duyarlılığına bağlıdır.
  • HAC'li köpeklerde cACTH'yi değerlendiren geniş bir çalışmada kemilüminesans teknolojisi radyoimmünassay ile karşılaştırıldığında PDH ile AT arasında mükemmel ayrım gösterilmiş; hiçbir PDH'li köpekte saptanamayan cACTH konsantrasyonu bulunmamıştır. Bununla birlikte cACTH konsantrasyon aralığı çok geniştir; bazı köpekler alt uçtadır, bu da daha düşük duyarlılıklı assay teknolojisi kullanıldığında bu hastaların yanlış tanı alabileceğini gösterir.
  • Ne yazık ki kullanılan laboratuvardan bağımsız olarak sonuçların belirsiz kaldığı gri bir bölge vardır.
• cACTH hipofiz bezinden pulsatil şekilde salgılanır; bu durum referans aralığı içinde cACTH konsantrasyonu olan PDH'li köpeklerde yanlış negatif sonuçlara yol açabilir.
• ACTH plazma proteazları tarafından hızla parçalanır; bu nedenle doğru sonuç için uygun örnek yönetimi gereklidir (örnekler analiz edilene kadar donmuş tutulmalıdır). Numune alma, taşıma ve gönderim konusunda ek talimat için bu assay'i yapan laboratuvarla iletişime geçilmesi önerilir; kuru buz ile gece gönderimi sıklıkla gerekir.
• cACTH salgısının epizodik doğası, zayıf assay duyarlılığı ve örneğin labilitesi nedeniyle cACTH konsantrasyonu ile diğer ayırt edici testler arasında yanlış negatif veya uyumsuz sonuçlar görülebilir.

• LDDST ( Tablo 1 )
  • LDDST hem tarama hem ayırt edici test olarak kullanılabilmesiyle özgüldür.
  • 4 saatlik veya 8 saatlik zaman noktasında bazal kortizolden >%50 baskılanma ile kısmi baskılanma paterni oluşur ve doğrulanmış HAC'li bir köpekte PDH ayrımına olanak sağlar (ör. kesme değerinin üstünde 8 saatlik kortizol).
    • HAC'li köpeklerin yaklaşık %60'ına LDDST sırasında kortizol baskılanmasına dayalı PDH tanısı konabilir.
    • Baskılanma göstermeyen kalan %40 hastada geleneksel olarak PDH ile FAT arasında ayırt edilemeyen hastalık olduğu düşünülmüştür.
    • Sağlıklı köpeklerde ve PDH'li köpeklerde ACTH salgısı kortizol üretimini uyarır. FAT'li köpeklerde ACTH salgısı, FAT'in otonom kortizol salgısı sonucu baskılanır.
    • Bu nedenle LDDST sırasında kortizol salgısındaki artışlar ACTH uyarımını düşündürür; PDH'li köpeklerde görülebilir, FAT'li köpeklerde görülmez.
      • Buna “ artan patern ” denmiş ve küçük bir yüzde PDH'li köpekte gözlenmiştir.
    • Hem 4 hem 8 saatlik kortizol düzeyleri kesme aralığının üzerindeyse ve hiçbiri bazalin <%50'si değilse PDH veya FAT olasıdır.
  • Kaçış paterni, 4 saatlik kortizolün kesme düzeyinin altında ve 8 saatlik kortizolün laboratuvar kesme değerinin üzerinde olduğu durumda oluşur.
  • Ters patern , 4 saatlik kortizolün baskılanmadığı, 8 saatlik kortizolün baskılandığı durum, bazıları tarafından HAC için pozitif sonuç kabul edilir; destekleyici kanıt ise tartışmalıdır.
    • Bu sonuç oluşursa HAC olasıdır ve ek tanısal incelemeler yapılmalıdır.
    • Bu hastalarda 8 saatlik kortizol düzeyinin düşük olmasının, dalgalanan kortizol düzeyleri veya uygulamayı izleyen dolaşımdaki deksametazon konsantrasyonlarındaki bireysel farklılıklar sonucu olduğu öne sürülmüştür. Başka bir olasılık gecikmiş geri bildirim veya deksametazon direncidir. Bu teori, deksametazon direnciyle ilişkili olduğu bilinen, belgelenmiş hipofiz tümörlü köpeklerde ters patern bulunmasıyla da desteklenir.
    • Ters paternli köpeklerde yapılan küçük bir çalışmada 5 köpeğin tamamında PDH vardı; 5 köpeğin 2'sinde radyasyon tedavisi gerektiren makroadenom vardı.

Yüksek doz deksametazon süpresyon testi (HDDST)

• Bu test, ACTH stimülasyon testi veya LDDST'ye dayalı tanı olup farklılaştırma yapılamadığında kullanılır.
• HDDST, LDDST'ye benzer şekilde uygulanır; ancak verilen deksametazon dozu LDDST dozunun 10 katıdır (0,1 mg/kg IV).
• 4 veya 8 saatte kortizol düzeyi laboratuvar eşik değerinin (1-1,4 µg/dL) altında veya bazal kortizolün <%50'si ise süpresyon gerçekleşmiştir ve test PDH ile uyumludur.
• Daha yüksek deksametazon dozu kullanımıyla PDH'li köpeklerde süpresyon kanıtı gösterme olasılığı artar ve dolayısıyla farklılaştırma mümkün olabilir.
  • Daha yüksek deksametazon dozu ayrıca 8 saatlik zaman noktasında kortizol süpresyonuna yol açar; bu durum HDDST'nin HAC için tarama testi olarak kullanımını engeller.
• FAT'li köpekler, otonom tümör kortizol salgısı nedeniyle ACTH salgıları zaten baskılanmış olduğundan, daha yüksek deksametazon dozuna rağmen süpresyon göstermez.
• HDDST'de PDH'li köpeklerin yaklaşık %75'i süpresyon ölçütlerini karşılar; buna karşılık LDDST ile süpresyon gösteren PDH'li köpek oranı %65'tir.
  • PDH'li köpeklerde hastaların %88'inde LDDST ile belgelenmiş süpresyon görülürken, %12'sinde HDDST ile süpresyon gösterilmiş ancak LDDST ile gösterilmemiştir.
• PDH'li köpeklerin ≈%25'i ne düşük doz ne de yüksek doz testte süpresyon göstermez; ADH'li köpeklerin neredeyse tamamı da süpresyon göstermez.
  • Yüksek deksametazon dozlarında bile süpresyon göstermeyen PDH'li köpeklerde daha büyük hipofiz tümörleri olasıdır.

Kortikotropin salıcı hormon testi (CRHT)

• HDDST sıklıkla PDH'yi AT'den ayırt etmek için kullanılan ilk hormonal test olsa da (LDDST ile henüz farklılaştırma sağlanmadığı varsayılarak), PDH'li köpeklerin %25'inde yanıt direnci bildirilmiştir; bu da sonuçların güvenilirliğini sınırlar.
• CRHT kullanımı, HAC'li köpeklerde PDH'nin AT'den farklılaştırılmasında hızlı ve güvenilir bulunmuştur; ancak ek klinik araştırma gerekmektedir.

Tanısal görüntüleme

• HAC tanısı herhangi bir görüntüleme yönteminin (ultrasonografi, CT, MRI) sonuçlarına dayanarak konamaz; ayrıca normal adrenal bezlerin bulunması HAC tanısını dışlamaz.
• Tanısal görüntüleme yine de PDH ile FAT ayrımını desteklemeye yardımcı olabilir.
• Abdominal görüntüleme
  • Ultrasonografi
    • Ultrasonografide adrenal bez genişliği, adrenal bez boyutunu değerlendirirken en yararlı parametredir; ancak sonuçlar yorumlanırken vücut ağırlığı ve ırk dikkate alınmalıdır.
    • Asimetri, kontralateral adrenokortikal genişlik <4-5 mm ve normal doku mimarisinin bozulması FAT ile uyumlu bulgulardır.
    • Ultrasonografi ayrıca adrenal tümörlere ikincil vasküler veya yumuşak doku invazyonunu da değerlendirebilir ve cerrahi planlama ile prognozda yardımcı olabilir; ancak CT ve MRI daha duyarlı tekniklerdir.
  • CT
    • Büyük ırk köpeklerde adrenal bezleri daha kapsamlı değerlendirmek için CT tercih edilebilir.
    • Ne kesitsel ne de reformatlanmış CT, PDH ve FAT ölçümlerinde önemli örtüşme olduğundan HAC'nin kökenini ayırt edemez.
    • CT, adrenal çap oranının (daha büyük bezin maksimum çapı/daha küçük bezin minimum çapı) hesaplanmasında %100 duyarlı ve %98 özgündür; bu oran PDH ile FAT ayrımında veya eşzamanlı PDH ve FAT'li köpeklerde yararlı olabilir.
    • Reformatlanmış görüntülerden elde edilen adrenal çap oranı (iki adrenal bezin maksimum çaplarının oranı olarak tanımlanır) >2,08 olduğunda ise FAT için güçlü biçimde düşündürücüdür.
    • Klinisyen uyarılır ki nadir olmakla birlikte görüntüleme çalışmalarında bilateral FAT görülebilir ve yanlışlıkla hipofize bağımlı hastalık klinik varsayımına yol açabilir.
• Hipofiz görüntülemesi:
  • Hipofiz lezyonları CT ve MRI ile saptanamayacak kadar küçük olabilir; bu nedenle PDH'li köpeklerde normal boyutlu hipofiz bezi saptanabilir.
  • CT
    • Kontrastlı CT, posterior hipofiz bezinde mikrotümör hastalığına işaret edebilen “pituitary flush” yokluğunun tanımlanmasına olanak tanır.
    • Normal hipofiz bezi olan hastalarda kontrastlı CT'de “pituitary flush” adı verilen bir faz görülür. Bunun nedeni posterior hipofizin doğrudan arteriyel kanlanması alırken anterior hipofizin hipofiz portal sistemi aracılığıyla dolaylı kan akımı almasıdır.
    • Pituitary flush yokluğu, tümör basısına bağlı posterior hipofiz bezi atrofisini gösterir.
  • MRI
    • T1 ağırlıklı MRI ayrıca mikrotümör varlığına işaret eden posterior hipofiz lobunun dorsal yer değiştirmesini ve azalmış sinyal yoğunluğunu gösterebilir.

• Atipik veya okült HAC nedir? Tartışmalı olmakla birlikte atipik veya okült HAC, öykü, fizik muayene ve klinikopatolojik bulgulara göre köpekte HAC varmış gibi görünen ancak LDDST, UCCR ve ACTH stimülasyon testi sonuçlarının kabul edilen referans aralıkları içinde olduğu bir sendrom olarak tanımlanır. Bu HAC formunun anormal adrenokortikal seks hormonu salgılanmasına ikincil ortaya çıktığı öne sürülür. “Tipik” HAC tanısı yalnızca kortizol konsantrasyonlarına dayanmadığından, bazal seks hormonu konsantrasyonlarının HAC tanısı için daha güvenilir olması olası değildir.

Atipik veya okült HAC hakkında ne söylenebilir?

• Scottish terrier'lerde okült HAC bildirilmiştir; yüksek ALP düzeyleri ve ani edinilmiş retinal dejenerasyon sendromu (SARDS) ile karakterizedir, HAC klinik belirtileri olmamasına karşın post-ACTH konsantrasyonları yüksektir.
• Şüpheli PDH olan tüm köpeklerde hipofiz görüntüleme önerilir mi? Radyasyon tedavisi ve hipofizektomi hipofiz tümörlerinin tek tedavileridir ve her ikisi de tümörler daha küçük boyuttayken en etkilidir. Bu nedenle cerrahi veya radyasyon tedavisinin tedavi seçeneği olarak izlenip izlenmeyeceği belirlendikten sonra tanı anında şüpheli PDH olan tüm köpeklerde hipofiz görüntüleme düşünülmelidir.

Şüpheli PDH olan tüm köpeklerde hipofiz görüntüleme önerilir mi?

• Tanı anında yapılmadıysa, makrotümör varlığını doğrulamak için nörolojik anormallikleri veya bilinmeyen etiyolojili şiddetli anoreksisi olan iyi kontrollü hastalarda hipofiz görüntüleme özellikle düşünülmelidir.
• Test sırasında deksametazon veya sentetik ACTH ven dışına sızarsa ne olur? Deksametazon veya ACTH'nin bir kısmı ven dışına sızsa bile test muhtemelen hâlâ güvenilirdir. Bir çalışmada, ACTH stimülasyon testi yapılan HAC'li köpeklerde ACTH'nin perivasküler uygulamasının sonuçları anlamlı şekilde değiştirme olasılığının düşük olduğu bulunmuştur. Bu nedenle ekstravazasyon olursa bu dozlar yeniden uygulanmamalı ve teste planlandığı gibi devam edilmelidir.

Test sırasında deksametazon veya sentetik ACTH ven dışına sızarsa ne olur?

• Bilinen komorbid hastalığı olan köpeklerde adrenal eksen testi Tarama testlerinde yalancı pozitif sonuç sıklığı hastalık şiddetiyle artabilir. Adrenal dışı hastalığı olan bazı köpeklerde hem LDDST hem ACTH stimülasyon testinde pozitif sonuçlar görülür. İdeal olarak anlamlı adrenal dışı hastalık varsa HAC testi yapılmamalıdır (yani komorbid hastalık çözülene veya kontrol altına alınana kadar ertelenmelidir). Bazı durumlarda (örn. diabetes mellitus) eşlik eden hastalık tamamen çözülemez; bu senaryolarda komorbid hastalık stabilize olduktan sonra adrenal eksen testi yapılması önerilir.

Bilinen komorbid hastalığı olan köpeklerde adrenal eksen testi

• Bilateral adrenal tümör veya nodül saptanması Nadiren şüpheli veya doğrulanmış HAC'li bir hastada abdominal görüntülemede bilateral adrenal tümörler not edilebilir. Ultrasonografide bilateral adrenal patoloji bulgusu klasik olarak PDH ile ilişkilidir, ancak bilateral FAT olasıdır. Ayrıca PDH'li köpeklerde eşlik eden nonfonksiyonel adrenal tümörler olabilir; bunlar benign veya malign olabilir. HAC'ye yol açan FAT'li 15 köpeklik bir çalışmada 15 köpeğin 3'ünde bilateral adrenal tümör vardı. HAC'li 201 köpeklik retrospektif bir çalışmada eşzamanlı hipofiz ve adrenal lezyonlar köpeklerin %5'inde ve deksametazona dirençli köpeklerin %10'unda bildirilmiştir.

Bilateral adrenal tümör veya nodül saptanması

• Fenobarbital alan köpekler Fenobarbitalin (ve teorik olarak sitokrom P450 sistemiyle metabolize edilen herhangi bir ilacın) advers etkileri HAC'yi taklit edebilir; PU/PD, polifaji ve yüksek ALP düzeylerini içerir. Fenobarbital alan köpeklerde eşzamanlı HAC tanısı zor olabilir; çünkü köpeklerin küçük bir yüzdesi LDDST'de baskılanma göstermeyebilir. Buna karşın mevcut araştırmalar fenobarbitalin adrenal eksen testi üzerinde anlamlı bir etkisini gösterememiştir. Fenobarbital alan ve HAC klinik belirtileri gösteren hastalar için güncel öneriler başka bir antikonvülzana geçmek ve HAC klinik belirtilerinin devam edip etmediğini not etmektir. Belirtiler devam ederse adrenal eksen testi endikedir.

Fenobarbital alan köpekler

• Bilinen komorbid hastalığı olan köpeklerde adrenal eksen testi Tarama testlerinde yalancı pozitif sonuç sıklığı hastalık şiddetiyle artabilir. Adrenal dışı hastalığı olan bazı köpeklerde hem LDDST hem ACTH stimülasyon testinde pozitif sonuçlar görülür. İdeal olarak anlamlı adrenal dışı hastalık varsa HAC testi yapılmamalıdır (yani komorbid hastalık çözülene veya kontrol altına alınana kadar ertelenmelidir). Bazı durumlarda (örn. diabetes mellitus) eşlik eden hastalık tamamen çözülemez; bu senaryolarda komorbid hastalık stabilize olduktan sonra adrenal eksen testi yapılması önerilir.

Ayırıcılar

• Diabetes mellitus
• Ani edinilmiş retinal dejenerasyon sendromu (SARDS)
• Ektopik ACTH salgısı, paraneoplastik

Tedavi ve Vaka Yönetimi

• Tarihsel olarak HAC tanısı konan bazı köpeklerde hastalığın tedavisinin gerekmeyebileceği öne sürülmüştür; çünkü birçok hasta canlı ve aktif kalır ve iyi iştahını sürdürür. Test önerileri yalnızca düşündürücü olabilecek klinikopatolojik bulguları (yani yüksek ALP) olan köpeklerde adrenal eksen testi yapılmaması yönünde geliştikçe, hâlihazırda HAC tanısı konan hasta popülasyonu muhtemelen yaşam kalitesini etkileyen klinik belirtiler yaşamaktadır. Daha güncel literatür de HAC tedavisini desteklemiştir; çünkü medikal yönetimin sağkalım sürelerini artırdığı belgelenmiştir. Tedavi yalnızca kesin HAC tanısına ulaşıldıktan sonra önerilmelidir; ancak nadir olgularda ampirik tedavi denemesi seçilebilir. Güçlü şüphe indeksine karşın kesin tanı elde edilemediğinde uzman konsültasyonu önerilir; ampirik tedavi denemesi düşünülüyorsa uzman konsültasyonu daha güçlü önerilir.
• HAC için ideal tedavi kortizol veya ACTH fazlalığının kaynağını ortadan kaldırır, kortizol düzeylerini normalize eder, klinik belirtileri giderir ve uzun dönem komplikasyonları ile mortaliteyi azaltır. Tedavi seçenekleri ve protokoller mevcut HAC formuna göre değişkendir; bu nedenle PDH ile FAT ayrımı optimaldir. Soliter FAT için tercih edilen tedavi adrenalektomidir; çünkü tam eksizyon küratiftir. Benzer şekilde hipofizektomi PDH'li çoğu hasta için küratif bir tedavi seçeneğidir. Ancak cerrahi seçenekler genel olarak sınırlı erişilebilirliğe sahiptir ve sahipler tarafından seçilmeyebilir; medikal yönetim yine de izlenecekse ayrımın her zaman gerekli olmadığı savunulabilir.
• Veteriner ekibi ile evcil hayvan sahibi arasında güçlü iletişim ve uyum, en iyi tedavi sonucunu ve hastalığın kronik yönetimini sağlamak için kritiktir; çünkü tedavi gereksinimleri zamanla değişebilir. Sahipler medikal yönetimin tipik olarak yaşam boyu ve küratif olmadığı konusunda bilgilendirilmelidir.

Medikal

• Medikal yönetim, bazı hastalar için cerrahi seçenekler (PDH için hipofizektomi, FAT için adrenalektomi) mevcut olmasına karşın hem PDH hem FAT için en sık seçilen tedavi yaklaşımıdır.
• Trilostane ve mitotane en sık kullanılan ilaçlardır ve her ikisinin PDH ve ADH tedavisinde benzer etkinliği vardır. Hangi ilacın seçileceği klinisyen tercihi ve deneyimine, ayrıca uygulama, risk faktörleri ve izlem konusunda sahip tercihlerine bağlıdır. Trilostane ve mitotane benzer advers etki profiline sahiptir; ancak mitotanın etki mekanizması geri dönüşümsüzdür, bu da bazı klinisyenlerin daha ciddi advers etkiler için daha yüksek risk algılamasına yol açar.
• Trilostane

Trilostane

• Trilostane, ABD'de köpek HAC tedavisinde FDA onaylıdır.
• Bu ilaç, 3-beta-hidroksisteroid dehidrogenazın kompetitif, reversibl inhibitörüdür; sonuçta progesteron ile kortizol ve aldosteron dahil son ürünlerinin üretimini baskılar.
• Enzim inhibitörü olarak trilostane etkileri reversibl kabul edilir; ancak adrenal nekroz oluşabilir ve kortizol ± aldosteron eksikliğine yol açabilir.
  • Trilostane ile tedavi edilen HAC'li köpeklerin yaklaşık %50'sinde ACTH stimülasyon testinden 30 dakika sonra azalmış aldosteron salgı rezervi saptanmıştır.
• Sağlıklı köpeklerde trilostane'nin maksimal plazma konsantrasyonu uygulamadan 0,5-2,5 saat sonra oluşur ve yaklaşık 12 saatte bazal düzeye döner; ancak HAC'li köpeklerde yapılan çalışmalar daha kısa etki süreleri göstermiştir.
• Yiyecekle birlikte uygulama emilimi artırır.
• Trilostane'nin etiket başlangıç dozu günde bir kez 2,2-6,7 mg/kg PO'dur; ancak çoğu klinisyen bu dozu klinik belirtileri kontrol etmek için gerekenden yüksek bulur.
  • Büyük köpeklerin klinik belirtileri kontrol etmek için küçük köpeklere (≤15 kg) kıyasla daha düşük trilostane dozu gerektirdiği bulunmuştur.
• Günde iki kez doz uygulamasının advers etki riskini azalttığı düşünülmektedir. Ayrıca günde iki kez doz, klinik belirtilerin daha hızlı ve daha tam düzelmesi, daha düşük günlük ilaç dozu ve sahip algısında hastalık kontrolü açısından günde bir kez doza üstün görünmektedir. Günde bir kez ile günde iki kez dozun advers etki oranı üzerindeki etkisi daha az açıktır. Bu nedenle başlangıç dozu olarak günde iki kez 1 mg/kg PO, klinisyenlerin çoğunluğunun güncel önerisidir.
  • Günde bir kezden günde iki keze geçiş bazı köpeklerde yararlıdır ve çoğu klinisyen artık günde iki kez 1 mg/kg başlangıç dozunu önermektedir.
• Trilostane doz protokolü hem PDH hem FAT tedavisinde aynıdır.
• Trilostane yalnızca kapsül formunda mevcuttur; bu durum bazı hastalarda dozlamayı zorlaştırır. Magistrel formülasyon kullanımı dikkatle değerlendirilmelidir; çünkü magistrel kapsül ve tozlarda trilostane konsantrasyonlarında anlamlı değişkenlikler saptanmıştır.
  • Medikal yönetimin maliyeti çoğu sahip için sıkça önemli bir kaygıdır ve tedavinin sürdürülüp sürdürülmeyeceğinde belirleyici olabilir.
  • Magistrel formülasyonlar anlamlı maliyet azalması sağlar ve belirli hastalarda genellikle dozlaması daha kolaydır.
  • Anektodal olarak magistrel formülasyon kullanımı bazı hastalar için kabul edilebilir bir tedavi seçeneği olabilir; ancak sahipler kısıtlamalar konusunda bilgilendirilmelidir.
• Antiprogesteron etkileri nedeniyle trilostane gebe kadınlar tarafından elle tutulmamalıdır.

Yan etkiler:

• Aşırı kortizol baskılanması hipoadrenokortisizme yol açabilmekle birlikte, yan etkiler doğrudan ilaç etkisine ve aşırı glukokortikoidlerin ortadan kaldırılmasına da bağlı olabilir.
• Letarji, halsizlik, iştah azalması, kusma ve ishal en sık bildirilen yan etkilerdir.
  • Kusma ve ishal bazı köpeklerde kortizol konsantrasyonu üzerindeki herhangi bir etkiden bağımsız olarak ortaya çıkabilir, ancak klinik bulguların şiddetine göre hipokortizolemi ve/veya hipoaldosteronizmin dışlanması önerilir.
• Bir çalışmada hipoadrenokortisizmin kümülatif insidansı 2 yılda %15, yaklaşık 4 yılda %26 bulunmuştur.
• Hafif hiperkalemi hiponatremi ile birlikte veya hiponatremi olmaksızın görülebilir; ancak bu bulguların etiyolojisi belirsizdir.
  • Bu hafif elektrolit bozulmaları olan köpeklerin çoğunda ACTH stimülasyon testi sonuçları aşikar hipoadrenokortisizmi dışlar.
  • Bazı köpeklerde trilostane mineralokortikoid sentezini glukokortikoidlerden daha etkin bloke edebilir; ancak bu durum büyük olasılıkla nadirdir.
  • Elektrolit değişiklikleri belgelendiğinde sahipler hipoadrenokortisizm klinik bulguları açısından dikkatle sorgulanmalı ve ACTH stimülasyon testi yapılmalıdır.
• Nadiren sahipler artmış topallık veya halsizlik fark edebilir; bu durum aşırı endojen glukokortikoidlerin ortadan kaldırılmasını takiben osteoartritin ortaya çıkmasına bağlanabilir. Benzer şekilde alerjik deri hastalığının ortaya çıkması da görülebilir.
• Mutlaka bir yan etki olmasa da, kronik trilostane uygulamasının ultrasonografide adrenal bezlerde difüz ve/veya nodüler hiperplazi ve büyüme gelişimiyle ilişkili olduğu; bunun büyük olasılıkla artmış endojen ACTH konsantrasyonlarına ikincil olduğu belirtilmelidir.

Mitotan

• Mitotane, ağırlıklı olarak zona fasikülata ve zona retikülarisi hedefleyen, zona glomerülozayı görece koruyan adrenokortikolitik bir ilaçtır.
• Geri dönüşümsüz ve güçlü etkileri nedeniyle mitotane asla ampirik olarak uygulanmamalıdır.
• Bazı klinisyenler, mitotane tedavisine başlandıktan sonra izlemeyi yönlendirmek için tedavi öncesi en az 2 ardışık gün su alımını ölçmenin yararlı olduğunu düşünür.
  • Su alımı belirgin artmamışsa, izleme için hem pre- hem post-ACTH stimülasyon kortizol konsantrasyonları kaydedilmeli ve kullanılmalıdır.
• Tedavi indüksiyon ve idame fazlarını içerir. Sahiplere genellikle indüksiyon ve/veya idame fazlarında yan etki görülürse acil durumda kullanılmak üzere küçük bir prednizon veya prednisolon stoğu verilir.

İndüksiyon fazı:

• Başlangıç dozu günde 30-50 mg/kg PO, genellikle bölünerek her 12 saatte bir uygulanır.
  • Mitotane yağda çözünen bir ilaç olduğundan ve açken zayıf emildiğinden gıda ile birlikte uygulama önerilir.
• Uygulama aşağıdakilerden herhangi biri oluşana kadar sürdürülür:
  • Su alımında 60 mL/kg/gün veya altına düşme
  • Yeme gecikmesi, iştah azalması ve/veya anoreksi
  • Kusma, ishal, letarji veya depresyon
  • 10 günlük tedavinin tamamlanması
• ACTH stimülasyon testi 10 günlük dönemin sonunda veya yan etkilerin başlangıcında (bildirilmişse) yapılmalıdır.
  • Hedef post-ACTH kortizol konsantrasyonu bazal kortizol referans aralığı içindedir (örn. 1-5 μg/dL).
  • Bu hedefe ulaşıldıktan sonra idame tedavisine başlanmalıdır.
  • Post-ACTH kortizol >5 μg/dL ise indüksiyon tedavisi ek 2-3 gün sürdürülmeli ve ACTH stimülasyon testi tekrarlanmalıdır.

İdame fazı:

• Toplam günlük indüksiyon dozu (30-50 mg/kg) toplam haftalık idame dozu olarak kullanılır, tipik olarak haftada 3-4 güne bölünür.
• ACTH stimülasyon testi sonuçları istenen aralığın üzerindeyse idame dozunda dikkatli artışlar düşünülebilir.
  • Doz artışları klinik belirtileri ve kortizol düzeylerini iyileştirmezse indüksiyon protokolünün yeniden başlatılması düşünülebilir.
• FAT'li köpekler PDH'li köpeklere kıyasla tipik olarak mitotane'e daha dirençlidir; daha yüksek günlük indüksiyon dozları ve daha uzun indüksiyon dönemi gerektirir.

Yan etkiler:

• Kusma, ishal ve anoreksi en sık bildirilen yan etkilerdir ve erken belgelenip uygun yönetildiğinde nadiren ciddidir.
• Bir çalışmada idame tedavisinin başlamasından 1 ay ile yıllar arasında değişen sürelerde köpeklerin yaklaşık %6'sında tam mineralokortikoid eksikliği saptanmış ve sıklıkla kalıcı olmuştur.

• Mitotane ile tedavi edilen köpeklerin %55'ine varan oranında nüks belgelenmiştir.
• İyatrojenik hipoadrenokortisizm, idame tedavisi sırasında mitotane ile tedavi edilen köpeklerin yaklaşık %15'inde görülür; olguların çoğu tedavinin ilk yılında ortaya çıkar.
  • Hipoadrenokortisizm gelişirse tedavi kesilmeli ve glukokortikoid ile mineralokortikoid suplementasyonu başlanmalıdır.
  • HAC klinik belirtileri yeniden ortaya çıkarsa mitotane daha sonra yeniden başlatılabilir.

Alternatif Seçenekler

Ketokonazol

• Ketoconazole'un steroid sentezini azaltmadaki etki mekanizması, birkaç memeli steroidojenik enzim sisteminin imidazol halkası ve sitokrom P450 bileşeniyle etkileşimleri içerir.
• HAC tedavisinde ketoconazole etkinliği %50 ile %90 kadar yüksek bildirilmiştir; ancak trilostane ile karşılaştırıldığında daha fazla advers etkiyle ilişkilendirilmiştir.
• Başlangıç dozu 5 mg/kg PO her 12 saatte bir olup ilaç toleransı ve ACTH stimülasyon testi sonuçlarına göre yukarı titrasyon yapılır.
• Ketoconazole tedavisi yalnızca trilostane ve mitotane mevcut değilse veya başarısız olmuşsa önerilir; bazı klinisyenler maliyet tasarrufu açısından da kullanımı değerlendirebilir.

L-deprenil

• Hipotalamustan dopamin salgılanması ara hipofizden ACTH salgılanmasını inhibe eder; dolayısıyla dopamin konsantrasyonlarının artırılmasının PDH'li köpeklerde ACTH aşırı salgılanmasını inhibe ettiği varsayılır.
• Monoamin oksidaz inhibitörleri dopamin yıkımını önler; dolayısıyla bu ilaçlar artmış dopamin konsantrasyonlarına yol açar.
• Düşük etkinlik bildirilmiştir; muhtemelen yalnızca hipofiz bezinin ara lobundan ACTH salgılanmasının inhibe edilmesine bağlıdır.

Gelecek Yönelimler

• Abirateron asetat
• Melanokortin 2 reseptör antagonistleri
• Steroidojenik faktör-1 ters agonistleri

Pasireotid

• Küçük bir çalışmada adrenal hedefli medikal tedaviye ek olarak pasireotide tedavisi alan makroadenomatöz PDH'li köpeklerde advers etki saptanmamış, 3 köpekten 2'sinde 6 aylık tedavi sonrası tümör boyutunda azalma gösterilmiştir.
• Pasireotide tedavisi alan PDH'li köpeklerde daha geniş bir çalışmada hastalarda MRI'da tümör boyutunda azalma (maksimal tümör yüksekliği olarak ölçülen) saptanmış; ancak hastaların çoğunluğunda mikroadenom mevcuttu.

Cerrahi

Adrenalektomi

• FAT'ın cerrahi eksizyonu küratiftir; hem HAC'yi hem de metastatik hastalık ve lokal tümör invazyonu gibi olası gelecekteki komplikasyonları ortadan kaldırır.
• Metastatik hastalık yokluğunda FAT'lı köpekler tümörün cerrahi eksizyonuyla en iyi prognoza sahip olsa da, HAC tedavi edilmediğinde sıklıkla zor cerrahi adaylardır. Oldukça deneyimli bir cerrah tarafından yapılan unilateral adrenalektomi önerilir; ideal olarak yoğun postoperatif bakımın mevcut olduğu bir merkezde.
  • Artmış anestezi riski, hiperkoagülabilite, zayıf vasküler tonus ve gecikmiş yara iyileşmesi zayıf cerrahi adaylığına katkıda bulunur.
  • Adrenal tümörler tipik olarak yüksek oranda vasküler ve friabldır; anatomik lokalizasyonları ve çevresindeki damar yapıları nedeniyle cerrahi çıkarılmaları daha da zordur.
• Preoperatif tümör evrelemesi ideal olarak toraks radyografisi ve abdominal ultrasonografi içerir; daha ideal olarak vasküler invazyon ve metastatik yayılımı değerlendirmek için toraks ve abdominal CT yapılır.
• Bazı klinisyenler cerrahi öncesi trilostane veya mitotane ile medikal yönetimi savunur; ancak bu yaklaşımın yararı değerlendirilmemiştir.
• Kontrateral adrenal atrofi nedeniyle akut postoperatif hipoadrenokortisizm olasıdır; dolayısıyla glukokortikoid desteğinin indüksiyonda başlatılması önerilir.
• Erken çalışmalar yüksek peri- ve postoperatif mortalite oranları bildirmiştir; ancak mortalite oranları cerrah deneyimi ve uzmanlığına ve postoperatif yoğun bakım izlemine büyük ölçüde bağlıdır.
• Bir çalışma, laparoskopik teknikle yapılan adrenalektomilerde geleneksel açık adrenalektomi yaklaşımıyla karşılaştırılabilir sonuçlar göstermiştir.
• Bir çalışmada vena kava invazyonu, özellikle yaygın olduğunda, postoperatif mortalite için anlamlı bir risk faktörüydü.

Hipofizektomi

• Hipofiz cerrahisi HAC'li insan hastalarında tercih edilen tedavidir. Transsfenoidal hipofizektomi ile tedavi edilen 300'den fazla PDH'li köpekte yapılan bir çalışmada medyan sağkalım süresi 781 gün (aralık 0-3.808 gün) bulunmuştur.
• Cerrahi sonrası yaşam boyu glukokortikoid ve tiroksin tedavileri gereklidir; desmopressin tüm köpeklerde geçici olarak, prosedür sırasında posterior hipofiz lobu eksizyonu nedeniyle yaklaşık %10'unda yaşam boyu gereklidir.
  • Geçici santral diabetes insipidus, büyümüş hipofiz bezli köpeklerde normal bez boyutlu köpeklere kıyasla daha sık bildirilmiştir.
• Tedavilerin çoğu Avrupa'da gerçekleştirilmiş olup birkaç ABD merkezinde de sunulmaktadır.
• Hipofiz tümörünün boyutu prognozu etkiler; >10 mm tümörler daha kısa bildirilen sağkalım oranına yol açar. Ayrıca ileri yaş, artmış preoperatif endojen ACTH ve UCCR ile adrenal eksen testlerinde saptanan deksametazon direnci olumsuz prognostik göstergelerdir.
• En yaygın postoperatif komplikasyon geçici hipernatremidir; köpeklerin %46'sında bildirilmiştir.
• Hastalık nüksü hastaların %25 ila %27'sinde bildirilmiş olup uzun dönemde yılda iki kez UCCR taraması önerilir.
• Ayrıca bakınız: Hipofizektomi sonrası hastalarda diabetes insipidus.

Radyasyon Tedavisi

Hipofiz radyoterapisi

• Radyasyon tedavisi yalnızca hipofiz tümörünün boyutunu küçültebilir; nörolojik bulgulu hastalarda yararlı olabilir ancak otonom ACTH salgısını kontrol etmede etkili değildir ve bu nedenle HAC'yi tedavi edemez.
• Radyoterapi, cerrahi debulking için hipofizektomi uygulanan veya hastalık nüksü yaşayan köpeklerde adjuvan tedavi olarak da kullanılabilir.
• Ağır nörolojik bulguların varlığı daha kötü prognozu gösterir.
• Medyan sağkalım süreleri 539 ila 1.405 gün arasındadır.

Adrenal radyoterapi

• Radyasyon tedavisi, cerrahi rezeksiyona uygun olmayan adrenal kitleler için bir seçenektir (ör. ağır vasküler invazyonu olanlar).
• Rezeke edilemeyen adrenal tümörlü 3 köpekte yapılan bir olgu sunumunda radyasyonla ilişkili advers olay bildirilmemiştir (3 köpeğin 2'sinde eşzamanlı kaudal vena kava invazyonu da vardı). Sağkalım süreleri 19, 25 ve 27 aydı.

Stereotaktik radyoterapi

• PDH'li köpeklerde stereotaktik radyasyon tedavisi üzerine sınırlı çalışmalar 245 günlük medyan genel sağkalım süresi göstermiş; daha büyük tümör boyutu muhtemelen daha kötü prognozu işaret eder.
• Tedavi sırasındaki daha genç yaş sağkalımla ilişkilendirilmiştir.

Stereotaktik radyocerrahi

• Tek yüksek doz hedefli radyoterapi seansı hipofiz tümörlü köpekler için güvenli ve etkili bir tedavi olarak kabul edilir; ancak bu tekniğin HAC'li hastalarda kullanımına ilişkin literatür yetersizdir.

Prognoz ve İzlem

• Tedavi edilmemiş PDH'li köpeklerde bildirilen medyan sağkalım süresi 506 gündür; trilostane tedavisi alan PDH'li köpeklerde bir çalışmada medyan sağkalım süresi 998 gün, başka bir çalışmada ise sağkalım süresine ulaşılamamıştır. Bu nedenle tedavi edilmemiş HAC'li köpeklerde daha yüksek ölüm riski öne sürülmüştür; ancak çoğu hastada ölüm nedeni bilinmiyordu veya tedavi edilmemiş HAC ile ilişkili görünmüyordu.

Prognoz

• Büyük bir çalışmada tedavi modalitesinden bağımsız olarak 2 yıllık medyan sağkalım süresi belgelenmiştir.
• Yazarların deneyimine göre, makroadenomlar, tromboembolik hastalık veya PU/PD'nin kontrol edilemediği durumlar dışında, köpeklerin HAC'nin sonuçlarına doğrudan bağlı olarak ölmesi veya ötenazi edilmesi nadirdir.
• Bir çalışmada, eşzamanlı HAC'li diyabetik köpeklerin daha yüksek insülin dozları gerektirmesinin yanı sıra HAC'siz diyabetik köpeklere kıyasla daha kısa sağkalım sürelerine sahip olduğu bulunmuştur.
• Kötü prognozla ilişkili ek faktörler arasında tanı anında ileri yaş ile tanı anında daha yüksek serum fosfat konsantrasyonları ve daha yüksek kilo yer alır.
• Trilostane tedavisiyle karaciğer enzim yükselmelerinin tedavinin ilk ayında düzeldiği kaydedilmiş olmakla birlikte ALP sıklıkla tedaviye rağmen normal referans aralığının üzerinde kalır.
• Serum safra asidi konsantrasyonları trilostane tedavisiyle azalmaz.

PDH

• Trilostane, PDH'li köpeklerin %90'ından fazlasında klinik belirtileri kontrol etmede yüksek düzeyde etkilidir.
• Medikal tedavi edilen köpeklerde prognoz iyidir; 1991 tarihli bir çalışmaya dayalı olarak 2 yıllık medyan sağkalım süresi bildirilmiştir.
• Trilostane ile mitotane ile tedavi edilen köpekleri karşılaştıran iki çalışmada sağkalım süreleri sırasıyla 662-900 gün ve 708-720 gün bulunmuştur.
• Bir çalışmada, invaziv adenomlu köpeklerin çoğu klinik belirtilerin şiddeti ve/veya hipofiz kitlelerinin boyutuna atfedilen kötü prognoz nedeniyle ötenazi edilmiş veya ölmüştür; ancak radyoterapi uygulanan hastalarda klinik belirtilerin kontrolünde başarılı bulunmuştur.
• Makroadenoma bağlı nörolojik belirtileri olan köpeklerde prognoz daha kötü olmakla birlikte radyoterapi ve medikal tedaviyle iyi seyredebilirler.
• Radyoterapiyle tedavi edilen hipofiz makroadenomlu köpeklerde hormon durumu ile sağkalım arasındaki ilişkiye dair çelişkili raporlar vardır; ancak iki ayrı çalışma sağkalım süresinin eşzamanlı hiperkortizolemiden etkilenmediğini göstermiştir.

FAT

• Adrenalektomi uygulanan köpeklerde %20-30 perioperatif mortalite oranları belgelenmiştir.
• Hipofraksiyone stereotaktik volümetrik modüle ark radyoterapi uygulanan 9 köpeklik bir çalışmada medyan sağkalım süresi 1.030 gün olmuştur.
  • Bu çalışmadaki 9 köpekten 3'ünde FAT vardı.
• Radyoterapiyle tedavi edilen cerrahi olarak rezeke edilemeyen AT'li 3 köpeklik bir olgu serisinde sağkalım süreleri 19, 25 ve 27 ay olup radyasyona bağlı advers etki kaydedilmemiştir.
• Metastazsız adrenal tümörlerin tam eksizyonunda ve perioperatif dönemi atlatan köpeklerde prognoz iyi-mükemmeldir; sağkalım süreleri 23-31,8 ay aralığındadır.
  • Vena kava invazyonu, intraoperatif transfüzyon tedavisi, feokromositoma ve postoperatif dissemine intravasküler koagülasyon (DIC), pankreatit, hipotansiyon, hipoksemi ve böbrek yetmezliği gelişimi, fonksiyonel ve nonfonksiyonel adenomlar, karsinomlar ve feokromositomalar nedeniyle adrenalektomi uygulanan köpeklerde daha kötü kısa dönem sağkalımla ilişkilendirilmiştir.
• FAT için medikal tedavinin prognozu orta-iyi olup 11-15 aylık medyan sağkalım süresi bildirilmiştir.
  • Sağkalım süreleri PDH'li köpeklere göre daha düşüktür; bu olasılıkla malign hastalık prevalansının daha yüksek olması ve tromboembolik komplikasyon riskine bağlıdır.
  • FAT'li köpeklerin mitotane ile yönetiminin PDH'li köpeklere kıyasla daha zorlayıcı olduğuna inanılmaktadır; ancak trilostane ile mitotane tedavisi arasında sağkalım süresinde anlamlı fark bildirilmemiştir.
• Başvuru anındaki güçsüzlük, metastatik hastalık varlığı gibi, FAT'li köpeklerde olumsuz prognozla ilişkilendirilmiştir.

Potansiyel Komplikasyonlar

İyatrojenik hipoadrenokortisizm

• Trilostan tedavisi gören köpeklerin yaklaşık %15'inde tedavinin ilk 2 yılında hipoadrenokortisizm atağı gelişir.
• Bir çalışmada eşzamanlı hastalığın, daha önce iyi kontrol edilen hastalarda hipoadrenokortisizm gelişimi için tetikleyici olabileceği belirtilmiştir.
• İlginç biçimde, trilostana sekonder adrenokortikal nekrozun trilostanın doğrudan etkisi olma olasılığı düşüktür; daha çok trilostan tedavisiyle ortaya çıkan ciddi yüksek ACTH düzeylerine bağlıdır.
• Trilostan etkileri 1-2 gün içinde geri dönüşlü olmalıdır; ancak baskılanmanın haftalar hatta yıllar sürdüğü belgelenmiştir.
  • Bir olgu sunumunda yalnızca üç doz trilostan sonrası en az 1 yıl süren kalıcı hipokortizolemi tanımlanmıştır.
• Trilostanla tam adrenal nekroz mümkündür; ortaya çıkan hipoadrenokortisizm büyük olasılıkla kalıcıdır.
• Bir çalışmada PDH'li 6 köpeğin 4'ünde ve FAT'li tek köpekte postmortem histopatolojide adrenal nekroz bulgusu saptanmış; iki köpekte hipoadrenokortisizme yol açacak kadar şiddetli olduğu düşünülmüştür.
  • Şiddetli nekrozlu iki köpekte trilostandan önce mitotan tedavisi başlanmış; trilostan tedavi süreleri 15 ve 22 aydır.
• Hipokortizolemi ve/veya hipoaldosteronizm tedavisi gereklidir (bkz. Hipoadrenokortisizm (Addison Hastalığı)); HAC klinik belirtileri yeniden ortaya çıkarsa daha düşük dozda trilostan tedavisi gerekebilir.

Diyabetes mellitus

• HAC'li köpeklerde diyabetes mellitus gelişiminin kesin insidansı belirsizdir; yaklaşık %10-%22 olduğu tahmin edilmektedir. HAC ile diyabetes mellitus gelişimi, glukokortikoidlerin doğrudan insulin antagonizmasına sekonderdir.
  • Tersine, diyabetes mellituslu 200'den fazla köpekte eşzamanlı hastalıkları değerlendiren bir çalışmaya göre diyabetik köpeklerin yaklaşık %23'üne de eşzamanlı HAC tanısı konmuştur.
• Bir çalışmada açlık glukozu >100,8 mg/dL, dislipidemi (hiperkolesterolemi veya hipertrigliseridemi) ve UCCR >100 × 10 -6 olan köpeklerin diyabetes mellitus geliştirme riskinin daha yüksek olduğu bulunmuştur.
  • Aynı çalışmada her iki endokrinopatisi olan köpeklerde yaşam süresinin kısaldığı bulunmuştur.
• HAC ve diyabetes mellituslu köpeklerde klinik belirtiler ve laboratuvar anomalileri benzerdir; bu durum diyabet tanısında gecikmeye yol açabilir.
• Daha önce HAC tanısı konmuş, akut hasta başvuran köpeklerde, özellikle GI hastalık belirtileriyle, diyabetik ketoasidoz gelişebilir.
• Eşzamanlı HAC'li diyabetik köpekler, HAC iyi kontrol edilene dek insulin tedavisine tipik olarak zayıf yanıt verir (insulin direnci; tipik olarak >1 U/kg gerekir).

• Safra kesesi mukoseli (GBM), biliyer hastalık
  • GBM, HAC'li köpeklerde yaygın bir sekedir; tahmini prevalans HAC'siz köpeklere göre 29 kat daha yüksektir.
  • İki hastalık arasındaki kesin ilişki belirsizdir ve muhtemelen multifaktöriyeldir; ırk, genetik, dislipidemi ve safra asidi metabolizmasındaki kortizol bozukluklarıyla ilişkilidir.
  • HAC'li köpeklerde diğer yaygın komorbiditelere (örn. hipotiroidizm, pankreatit) kıyasla safra kesesi ruptürü veya ölüm riskinin daha yüksek olmadığı bulunmuştur.

Hipertansiyon

• HAC'li köpeklerin %80'inden fazlasında sistemik hipertansiyon saptanır ve hastaların %40'ından fazlasında şiddetlidir (>180 mm Hg).
• Hipertansiyon nadiren sahiplerce fark edilen klinik bulgulara yol açar; nadir istisna, göz içi kanama ve retina dekolmanına bağlı körlüktür.
• Ne yazık ki hipertansiyon HAC tedavisinden sonra tipik olarak düzelmez ve sıklıkla antihipertansif tedavi gerekir.

• Pankreatit
  • HAC, köpeklerde pankreatit için bilinen bir risk faktörüdür. Akut pankreatit gelişme riski HAC'li köpeklerde sağlıklı köpeklere ve diğer komorbiditeleri olan köpeklere kıyasla daha yüksektir.

Tromboembolik hastalık

• HAC'li köpeklerde tromboembolik hastalık riski sağlıklı köpeklere kıyasla yaklaşık 3 kat daha yüksektir.
• Hiperkoagülabilitenin etiyolojisi multifaktöriyeldir; trombositoz, artmış trombosit agregasyonu ve hiperfibrinojenemi rol oynar.
• Bazı çalışmalarda azalmış antitrombin aktivitesi bildirilmiştir; ancak diğer çalışmalarda artmış antitrombin aktivitesi bildirilmiş olup, bunun renal kayıplara veya inflamasyona karşı kompansatuvar olduğu düşünülmektedir.
• Trombüsler pulmoner venlerde, dalak venlerinde, aortta ve iliak arterlerde bildirilmiştir.
• Medikal yönetime rağmen hiperkoagülabilitenin sürmesi, iyi kontrol altındaki HAC'li köpeklerde tromboembolik hastalık bildirimlerine yol açar.
• Veteriner Yoğun Bakımda Antitrombotik ve Trombolitiklerin Akılcı Kullanımına İlişkin Konsensus (CURATIVE) kılavuzlarına göre HAC'li köpekler tromboz açısından düşük riskli kabul edilir.

Nörolojik hastalık

• PDH'nin başlangıç medikal tedavisi sırasında nörolojik bulgular gelişebilir. Bu, muhtemelen kortizolün hipofiz bezi üzerindeki negatif geri bildirim inhibisyonunun kaldırılmasına ikincildir; bazı tümörlerin hızlı büyümesine ve artmış kafa içi basınca yol açar.

Miyotoni/psödomiyotoni

• Nadir bir klinik sonuç olmakla birlikte, HAC kontrol altına alınsa da miyotoni/psödomiyotoniyi geri çevirmek için yapılabilecek az şey olduğu görülmektedir.
  • İyatrojenik HAC'li bir hipoadrenokortikal köpekte, glukokortikoid dozunun azaltılmasına, kas gevşeticilere, karnitin takviyesine ve fizik tedaviye rağmen klinik bulgular sürmüştür.

Subklinik bakteriüri, bakteriyel sistit

• HAC ve eşzamanlı bakteriürisi olan köpeklerin çoğunluğu subkliniktir; bu nedenle antimikrobiyal tedavi gerekmez.

Proteinüri

• HAC tedavisi proteinüriyi azaltabilse de bazı köpeklerde proteinüri sürecektir.
• Pre- ve post-renal proteinürinin diğer nedenleri dışlandıktan sonra proteinüri için standart tedavi başlanmalıdır.

Metastatik hastalıklı FAT

• Ne yazık ki metastatik hastalıklı adrenokortikal karsinomların prognozu kötüdür ve cerrahi tipik olarak önerilmez.
  • Adrenalektomi uygulanırsa yüksek perioperatif mortalite oranı bildirilmiştir.
• Bir olgu bildirimi, 1 yıldan uzun trilostane monoterapisi ile olumlu sonuç göstermiş; adrenal tümör boyutunda azalma ve sonraki CT'de metastatik lezyonun çözülmesi belgelenmiştir.

Devam Eden Veteriner Bakım Sıklığı

• HAC tanısından hemen sonra yeniden değerlendirme çok daha sıktır; çünkü medikal yönetim başlatılmakta ve klinik bulgular ile laboratuvar testlerine göre titre edilmektedir. Hastalar iyi kontrol altına alındığında veteriner ziyaret sıklığı tipik olarak yılda 2-4 kezdir ve bireysel tedavi protokolüne bağlıdır.

Monitorizasyon Önerileri

Klinik Belirtiler

• HAC yönetiminde klinik belirtilerin değerlendirilmesinin önemi abartılamaz; bu, klinik kontrol hakkında en yararlı bilgiyi sağlar ve potansiyel aşırı baskılanma ve/veya ilaç intoleransı olan köpeklerin tanımlanmasına olanak tanır.
• Sahipler için bir anket kullanımı, bireysel klinik belirtilerin takibinde ve önceki ziyaretlere göre ilerleme hakkında bilgi sağlamada yardımcı olabilir.
• Etkili tedavi klinik belirtileri çözmelidir; miyotoni ve hipertansiyon istisna olup uygun tedaviye rağmen tam olarak düzelmeyebilir.
  • Tipik olarak PU/PD ve polifaji haftalar içinde azalır, deri ve tüy örtüsü değişikliklerinin düzelmesi ise aylar sürebilir.
• Bazı klinisyenler hastalık kontrolünün objektif ölçümü ve klinik belirtilerin izlenmesi için Cushing yaşam kalitesi anketi kullanır.

Klinikopatolojik Testler

• Serum haptoglobin, trilostane ile tedavi edilen HAC'li köpeklerde klinik yanıtın izlenmesinde değerlendirilmiş olup 151 mg/dL kesme değeri iyi kontrol edilen köpeklerin %90'ını ve kontrol edilemeyen köpeklerin %66'sını doğru tanımlamıştır.
• Kalıcı ALT yükselmeleri, trilostane ile tedavi edilen köpeklerde kötü klinik kontrol ile ilişkilendirilmiştir.

ACTH Stimülasyon Testi

• Trilostane hem ortalama bazal hem de post-ACTH kortizol konsantrasyonlarında azalmaya yol açar.
• Geleneksel olarak tedaviye başladıktan veya doz değişikliğinden 10-14 gün sonra ve ayrıca 30 gün sonra ACTH stimülasyon testi yapılması önerilir.
  • Klinik belirtiler ve kortizol konsantrasyonları bazı köpeklerde tedavinin ilk ayında iyileşmeye devam eder; bu nedenle tedavi başlangıcından 10-14 gün sonra yapılan ACTH stimülasyon testi hastalık kontrolünü belirlemek için değil, aşırı kortizol baskılanması olmadığını doğrulamak içindir.
    • 10-14 günlük kontrolda klinik belirtilerin ve kortizol konsantrasyonunun tam kontrolü beklenmediğinden, hipoadrenokortisizm gelişebileceği için bu aşamada trilostane dozu artırılmamalıdır.
    • Köpek klinik olarak sağlıklıysa bu kontrol gerekli olmayabilir.
  • 30. günde monitorizasyon, doz değişikliği gerekip gerekmediğini belirlemek için kullanılmalıdır.
• Trilostane veya mitotane ile tedavi edilen köpeklerin monitorizasyonunda 1 mikrogram/kg ve 5 mikrogram/kg dozların benzer sonuçlar verdiği gösterilmiştir; bu nedenle daha düşük doz sonraki kontrollerde bazı sahipler için daha uygun maliyetli bir seçenek olabilir.
  • Ancak ACTH stimülasyon testi tanısal amaçla kullanıldığında bu iki doz arasında anlamlı fark vardır; bu nedenle tarama için geleneksel 5 mikrogram/kg doz hâlâ önerilir.
• Trilostane tedavisinin monitorizasyonu için üretici önerileri, ACTH stimülasyon testinin trilostane uygulamasından 4-6 saat sonra yapılmasıdır. Çalışmalar arasında bu testin performansında anlamlı değişkenlik bildirilmiştir; post-ACTH kortizol konsantrasyonu uygulama ile test arasındaki zaman aralığına göre değişir.
  • Test zamanlamasında yalnızca 2 saatlik farkla (trilostane sonrası 2'ye karşı 4 saat) post-ACTH konsantrasyonlarında anlamlı farklılıklar bulunmuştur.
    • Bu, her hasta için ACTH stimülasyon testinin zamanlamasında tutarlılık önerisini vurgular.
  • En düşük kortizol konsantrasyonları (nadir) tipik olarak trilostane uygulamasından 2-4 saat sonra ortaya çıkar; bu nedenle bu zaman aralığı, trilostane'ın maksimal etkili olduğu kortizol konsantrasyonunu belgelemek için muhtemelen en yararlıdır.
• Tedavi edilen köpekler için optimal kortizol konsantrasyonlarının değişken olduğu bildirilmiştir; bu da kesin bir kortizol konsantrasyonu hedefine karşı klinik yanıtın monitorizasyonunun önemini vurgular.
  • Kortizol konsantrasyonu laboratuvarlar arasında değişir ve ayrıca assay metodolojisine bağlıdır; bu nedenle hatalı yorumlamayı önlemek için hasta monitorizasyonu aynı laboratuvar ile yapılmalıdır.
  • ACTH stimülasyon testi dozdan 2-4 saat sonra başlatıldığında post-kortizol konsantrasyonları için yaygın önerilen hedef aralık 1,2-3,5 µg/dL'dir.
• Tarihsel kullanımına rağmen, bazı köpeklerde sonuçların klinik belirtileri yansıtmadığı için ACTH stimülasyon testinin tedavi monitorizasyonu için optimal yöntem olup olmadığı belirsizdir.
• Klinik olarak iyi regüle hastalık ile ACTH stimülasyonu öncesi ve sonrası düşük kortizol konsantrasyonları olan köpek Birçok köpekte düşük post-ACTH kortizol konsantrasyonlarına rağmen hipoadrenokortisizm klinik belirtileri gelişmez. Trilostane etkisinin kısa süreli olmasının klinik hipoadrenokortisizm gelişimine karşı koruyabileceği öne sürülmüştür. Gün içinde daha sonra ikinci bir ACTH stimülasyon testi yapılması artmış kortizol konsantrasyonunu ortaya koyabilir ve böylece aynı trilostane dozuyla tedaviye devamı destekleyebilir.

Klinik olarak iyi regüle hastalık ile ACTH stimülasyonu öncesi ve sonrası düşük kortizol konsantrasyonları olan köpek

• Klinik olarak iyi regüle hastalık ile post-ACTH yüksek kortizol konsantrasyonları olan köpek Bu durumda trilostane dozunu artırmak yerine daha sonraki bir tarihte testi tekrarlamak en kabul edilebilir yaklaşım olabilir.

Klinik olarak iyi regüle hastalık ile post-ACTH yüksek kortizol konsantrasyonları olan köpek

• HAC klinik belirtileri sürmesine rağmen post-ACTH kortizol konsantrasyonu hedef aralıkta olan köpek Henüz yapılmamışsa günde bir kezden günde iki kez dozlamaya geçiş önerilmelidir. Trilostane dozunda dikkatli artışlar düşünülmeli; sahipler hipoadrenokortisizm klinik belirtilerinin (ör. azalmış iştah, kusma) monitorizasyonu konusunda bilgilendirilmelidir.

HAC klinik belirtileri sürmesine rağmen post-ACTH kortizol konsantrasyonu hedef aralıkta olan köpek

• Hiperkortizolemi ile açıklanamayan belirtilerle (azalmış iştah, kusma, ishal) klinik olarak kötüleşen trilostane alan köpek Trilostane veya mitotane'ın hemen kesilmesi, ardından ACTH stimülasyon testi önerilir. Post-ACTH kortizol <2,0 ise hipokortizolemi klinik belirtilerin olası nedenidir ve eşzamanlı aldosteron eksikliği açısından elektrolitler değerlendirilmelidir. Glukokortikoid suplementasyonu 3-5 gün başlatılmalı; şiddetli hastalığı olan hastalarda bazen daha uzun tedavi süreleri gerekir. Serum elektrolit düzeylerine göre mineralokortikoid tedavisi de başlatılmalıdır.

Alternatif Monitorizasyon Seçenekleri

Bazal Kortizol

• Tedavi yanıtını izlemek için bazal kortizol testinin yararını değerlendiren birkaç çalışma bulunmasına karşın, yeterli ve yetersiz kontrol edilen köpekler arasında (aşırı baskılanmış köpekler dahil) tipik olarak önemli örtüşme görülür. Bu nedenle, tedavi altındaki HAC'li köpeklerde izlem aracı olarak bazal kortizolün performansı zayıftır.
• Trilostane uygulamasından 4-6 saat sonra alınan ≥1,3 µg/dL bazal kortizol, aşırı kortizol baskılanmasını dışlamada (post-ACTH stimülasyon kortizol konsantrasyonları <1,5 µg/dL olarak tanımlanan) mükemmel doğruluk göstermiştir.
  • Aynı çalışma, ≤2,9 µg/dL bazal kortizol konsantrasyonlarının hastalığın yetersiz kontrolünü (post-ACTH stimülasyon kortizol >9,1 µg/dL olarak tanımlanan) köpeklerin %95'inde doğru tanımladığını bulmuştur.
• Bir çalışmada >3,2 µg/dL bazal kortizolün post-ACTH stimülasyon kortizol konsantrasyonunun ≥2,0 µg/dL olacağını öngördüğü bulunsa da, bu köpeklerin yaklaşık %22'sinde post kortizol konsantrasyonu ≤3,2 µg/dL olup yetersiz kortizol rezervlerini düşündürmüştür.
• Pre-Trilostane Kortizol, 3 Saat Post-Trilostane Kortizol

Pre-Trilostane Kortizol, 3 Saat Post-Trilostane Kortizol

• Bu izlem tekniği, doruk (pre-trilostane) ve çukur (3 saat post-trilostane) kortizol konsantrasyonlarını değerlendirmeyi amaçlar.
• Pre-trilostane kortizolün, ACTH stimülasyon testi sonuçlarına kıyasla klinik hastalık kontrolünü daha iyi yansıttığı bulunmuştur.
• Klinik kontrol eksikliğinin (sahip anketleriyle değerlendirilen), bir çalışmada post-ACTH kortizol konsantrasyonlarına (trilostane sonrası 3 saatte yapılan) kıyasla hem pre-trilostane hem de 3 saat post-trilostane değerleriyle daha iyi korele olduğu bulunmuştur.
  • Bu köpeklerin %85'inin günde bir kez trilostane tedavisi aldığı belirtilmelidir.
• Pre-trilostane kortizol düzeylerinin adrenokortikal rezerv ölçümü olmadığı vurgulanmalıdır; bu nedenle yeterli pre-trilostane kortizol ile klinik olarak iyi kontrol edilen köpeklerde bile adrenal rezervler yetersiz olabilir.
  • Klinik hipoadrenokortisizmin ortaya çıkabileceği stresli durumlarda klinik olarak önemlidir.
• Pre-trilostane kortizol düzeyi dozaj önerilerine yol gösterebilse de, bireysel hastada trilostane tedavisinin güvenliğini değerlendirmede ACTH stimülasyon testinin yerini alamaz.
• ACTH geçici olarak bulunamadığında Birleşik Krallık'ta pre-trilostane kortizol ölçümlerine dayalı önerilen doz ayarlamaları önerilmiştir (Tablo 2).
• Köpek klinik olarak iyi değilse, nedeni araştırmak için CBC, serum biyokimya profili, idrar analizi ve ACTH stimülasyon testi yapılmalıdır (örn. iyatrojenik hipoadrenokortisizm).

Mitotan

• İdame tedavisi izlemi, klinik belirtilerin değerlendirilmesini ve idame tedavisine başlandıktan 4 hafta sonra ACTH stimülasyon testini içermelidir.
  • Post-ACTH kortizol bazal kortizol referans aralığındaysa (örn. 1-5 μg/dL) ve klinik belirtiler kontrol altındaysa, idame dozu sürdürülmelidir.
  • Post-ACTH kortizol bazal kortizol aralığının üzerindeyse ve klinik belirtiler varsa, indüksiyon tekrarlanmalıdır; ardından idame dozunda artış genellikle gerekir. Bazı olgularda, indüksiyon tekrarı olmadan idame dozunun artırılması yeterli kontrol sağlayabilir.
  • Post-ACTH kortizol bazal kortizol aralığının üzerindeyse ve klinik belirti yoksa, kontrolün kaçmasını önlemek için idame dozunun artırılması düşünülebilir.
• Tedavi yeniden değerlendirmesi, idame tedavisinde değişiklikten 4 hafta sonra veya klinik belirtiler geri dönerse daha erken yapılmalıdır.
• Kronik dönemde her 3-6 ayda bir yeniden değerlendirme önerilir; mitotane dozu ACTH stimülasyon sonuçlarına göre ayarlanır.

Kedilerde HAC

• Köpek HAC'inin aksine, doğal gelişen kedi HAC'i son derece nadirdir ve ne yazık ki tedavisi daha zordur. HAC'li kedilerin çoğu diyabetiktir ve belirgin insülin direnciyle başvurur; bu da potansiyel komorbiditeler için tanısal araştırmaya ve nihayetinde HAC tanısına yol açar.

Patofizyoloji

• Köpeklerde olduğu gibi, HAC'li kedilerin yaklaşık %85'inde PDH görülür; tipik olarak hipofiz adenomuna bağlıdır. FAT'ler kedilerin yaklaşık %15'inde ortaya çıkar; adrenokortikal adenomlardan (%50) veya karsinomlardan (%50) kaynaklanır.
• İyatrojenik HAC, glukokortikoid veya progesteron uygulaması sonrasında bildirilmiştir.
• Progesteron salgılayan adrenokortikal tümörler, kedilerde HAC klinik belirtileriyle nadiren ilişkilendirilmiştir.

Klinik Belirtiler ve Eşlik Eden Hastalıklar

• Klinik belirtiler, kediler daha yüksek glukokortikoid konsantrasyonlarına doğal olarak daha toleranslı olduğundan, köpeklere kıyasla tipik olarak hastalığın daha geç döneminde bildirilir.
• Köpeklerde olduğu gibi, en sık klinik belirtiler PU/PD, polifaji, abdominal distansiyon, alopesi ve tüy değişiklikleri, kilo kaybı ve kas atrofisidir.
  • HAC'li kedilerin azınlığında kilo artışı görülür.
  • PU/PD ve polifaji sık bildirilmiş olsa da, kedilerde hiperkortizolizmin bir özelliği değildir ve neredeyse her zaman eşlik eden diabetes mellitus veya kronik böbrek hastalığına (CKD) sekonderdir.
    • HAC'li kedilerin yaklaşık %80 ila %90'ında eşlik eden hastalık vardır; en sık diabetes mellitus; ancak hepatik lipidoz ve CKD de gözlenir.
• Kedilere özgü olarak, deri hiperfragilitesi veya spontan yırtılma, HAC'li kedilerin yaklaşık %30'unda bildirilmiştir (Şekil 3).
  • Bu nedenle HAC'li kediler, iyatrojenik yaralanmayı önlemek için aşırı dikkatle tutulmalıdır.
  • Bu hiperfragilite, aşırı kortizol sonrası normal kollajen sentezinin inhibisyonundan kaynaklanır; elastisitesi azalmış ince deriye yol açar.
  • Gecikmiş yara iyileşmesi de HAC'li kedilerde gözlenen dermatolojik anormalliklere katkıda bulunur.
• HAC'li kedilerde enfeksiyonlar yaygındır; ara sıra tam olarak çözülmesi güç atipik organizmalarla birlikte görülür.
  • Bu durum büyük olasılıkla HAC ve eşlik eden diabetes mellitus'a sekonder immünosupresyon ile hiperfragilitenin yol açtığı ciddi dermatolojik lezyonlara bağlıdır.
• Hipertansiyon, HAC'li kedilerin yaklaşık %20'sinde görülür.

Tanı

• Klinikopatolojik anormallikler tipik olarak hafif ve nonspesifiktir.
  • Hiperglisemi en yaygındır; çoğu (hepsi değil) kedide eşzamanlı diabetes mellitus vardır.
  • Hiperkolesterolemi sıklıkla görülür; büyük olasılıkla diabetes mellitus'a sekonderdir.
  • Karaciğer enzim aktivitelerinde yükselme de bildirilmiştir; ancak kedilerde ALP'nin steroid indüklenmiş izoenzimi yoktur ve enzim yükselmeleri tipik olarak hafiftir.
  • Klasik “stres lökogramı” HAC'li kedilerde nadirdir.
  • Glukozüri kedilerin çoğunda görülürken, hastaların yaklaşık üçte birinde USG <1,030'dur.
• Ultrasonografi, CT ve MRI ile abdominal görüntüleme adrenal bezlerin tanımlanması ve değerlendirilmesinde yardımcıdır.
  • HAC'li köpeklere benzer şekilde, PDH'li kedilerin adrenal bezleri normal konformasyonla simetrik olarak büyümüştür.
• Kedi HAC tanısı, köpek hastalarına benzer şekilde, hem doğrulamak hem de ideal olarak PDH ile FAT'yi ayırt etmek için endokrin testler gerektirir.
  • Adrenal fonksiyon testi kedilerde köpeklere kıyasla daha zordur; strese artmış duyarlılık ve geleneksel eksen testlerinde değişken baskılanma nedeniyle yalancı negatifler yaygındır.
  • Köpeklere benzer şekilde, LDDST bazı kedilerde HAC'yi hem tanıyabilir hem de ayırt edebilir.
    • Azalmış duyarlılık nedeniyle kedi LDDST'de 0,1 mg/kg deksametazon dozu kullanılır; bu doz köpek karşılığında kullanılanın 10 katıdır.
  • Kedilerde ACTH stimülasyon testinin duyarlılığı yaklaşık %33-%60'tır; bu nedenle ilk tarama testi olarak önerilmez.
    • Bu test, hastalık şüphesi yüksek ve LDDST sonuçları negatif veya sınırda olan kedilere saklanmalıdır.
    • Köpeklerden farklı olarak, örnekler sentetik ACTH uygulamasından sonra hem 60 hem 90. dakikada alınmalıdır.

Tedavi ve Monitorizasyon

• Tanı konduğunda HAC'li kediler tedavi edilmelidir; özellikle diabetes mellitus regülasyonunu iyileştirmek ve ciddi hastalık sekellerini (ör. deri hiperfragilitesi, enfeksiyonlar) önlemek için.
• Trilostane artık HAC'li kedilerde tercih edilen medikal tedavi olarak kabul edilmektedir.
  • Trilostane tedavisine yanıtı izlemek için ACTH stimülasyon testi önerilir; trilostane dozundan 2-4 saat sonra başlanır.
  • Hipoadrenokortisizm klinik belirtileri ortaya çıkarsa trilostane kesilmeli ve ACTH stimülasyon testi yapılmalıdır.
• Başarılı laparoskopik adrenalektomi bildirilmiştir.

Prognoz

• Geniş çalışmalar eksik olmakla birlikte, trilostane ile tedavi edilen 15 kediden 13'ünde klinik düzelme görülmüş; medyan sağkalım süresi 20 ay (aralık 2-42 ay) olmuştur.

Klinik Senaryolara Uzman Rehberliği

Akut körlük ile başvuran köpek

• İyi anlaşılmamış olmakla birlikte, SARDS retina dejenerasyonuna bağlı hızlı görme kaybına yol açar. Ne yazık ki, köpeklerde tedavi edilemeyen körlüğün başlıca nedenlerinden biridir. Görme kaybına ek olarak, SARDS'li köpeklerde sıklıkla PU/PD, polifaji, hızlı solunum ve kilo artışı görülür. Bu belirtiler sıklıkla körlükten önce gelir veya eşzamanlı ortaya çıkar. Sıklıkla ALP ve ALT yükselmeleri de not edilir; daha az sıklıkla azalmış USG, trombositoz, nötrofili, lenfopeni ve hiperkolesterolemi gözlenir. Bu köpeklerde oftalmik değerlendirme normaldir, retina görünümü normaldir ve tanı, sönmüş retina fonksiyonunu gösteren elektroretinografi ile doğrulanır. Bu anormallikler HAC'de görülenleri yansıtır ve SARDS ile HAC arasında bağlantı kanıtı olmamasına rağmen sıklıkla bu durum için tanısal değerlendirmeye yol açar. İmmün aracılı bir etiyoloji öne sürülmüştür; ancak çeşitli immünosupresanlar denenmiş ve tutarlı başarı elde edilememiştir.

Düzenlenmemiş diabetes mellitus ile başvuran köpek

• Aşırı kortizol salgısı insülinin etkisini (hem endojen hem eksojen) doğrudan karşılar, bu nedenle insülin direnci şüphesi olan düzenlenmemiş diabetes mellituslu köpeklerde HAC için tanısal inceleme yapılmalıdır. Artan insülin uygulamasıyla diabetes mellitusu regüle etme girişimleri, HAC saptanıp iyi kontrol edilene kadar hastalığın tam kontrolünü sağlayamaz. Bununla birlikte, HAC tedavisinin otomatik olarak diyabetik regülasyonu sağlamayacağı konusunda gerçekçi klinik beklentiler oluşturmak önemlidir; çünkü insülin direncine katkıda bulunan diğer bireysel faktörler de rol oynayabilir.

Akut kusma, ishal, anoreksi ile başvuran köpek

• HAC'li hastalar akut kusma, anoreksi ve/veya ishal ile başvurabilir; bunlar dikkat çekici biçimde HAC'ye ikincil olarak gözlenmeyen nadir klinik bulgulardan birkaçıdır. Sistemik sağlığı değerlendirmek için CBC, serum biyokimya profili ve idrar tahlili (± idrar kültürü ve antibiyogram) önerilir ve abdominal ultrasonografi kuvvetle teşvik edilir. Safra kesesi mukoseli ve pankreatit gibi bilinen komorbiditelerin varlığını değerlendirmek için ultrasonografi gereklidir. Hastanın yemek yemediği akut hastalık döneminde trilostane veya mitotane tedavisinin kesilmesi klinisyene hatırlatılır. Elektrolit düzeylerini yeniden değerlendirmek ve ACTH stimülasyon testi yapmak için kontrol muayenesi (yaklaşık 5-10 gün sonra) önerilir.

Ektopik HAC olan köpekler

• İnsan hekimliğinde ektopik HAC (ektopik Cushing sendromu veya ECS olarak bilinir), malign tümörlerle ilişkili bir paraneoplastik durumdur. Pulmoner karsinom, bronşiyal karsinoidler ve feokromositomaların tümünün insanlarda ektopik HAC'ye yol açtığı bildirilmiştir. Bir köpekte histopatolojik olarak doğrulanmış feokromositoma ikincil ektopik HAC tanımlayan bir olgu sunumu vardır. Köpeklerde ektopik HAC'ye neden olan metastatik abdominal nöroendokrin tümör ve hepatik karsinoid de bildirilmiştir.

Hipofizektomi sonrası hastalarda diabetes insipidus

• Tanısal görüntüleme ve cerrahi teknikler ilerledikçe, transsfenoidal hipofizektomi hipofiz bağımlı hiperadrenokortisizmli hastalar dahil hipofiz tümörlerinin rezeksiyonunda giderek daha fazla tedavi seçeneği olarak kullanılmaktadır; ancak hipofiz dokusunun total rezeksiyonu, nörohipofizin çıkarılması antidiüretik hormonun (ADH) depolanma ve salınma yerini de ortadan kaldırdığı için santral diabetes insipidus (CDI) dahil postoperatif endokrinopatileri indükleme potansiyeline sahiptir. Total hipofizektomi uygulanan köpeklerde plazma ADH konsantrasyonları 24 saat içinde preoperatif düzeylerin altına düşer ve en az 30 gün baskılanmış kalır. ADH olmadan hipernatremi cerrahiden sonraki 4-16 saat içinde gelişebilir. Tam hipofiz rezeksiyonu sonrası CDI potansiyeli dikkatli perioperatif ve postoperatif yönetimi gerektirir.
• Postoperatif CDI tanı kriterleri şunlardır:

Postoperatif CDI tanı kriterleri

• USG <1,010
• İdrar çıkışı >10 mL/kg/saat
• Serum Na >160 mEq/L
• Hipofizektomi sonrası CDI, rezeksiyonun kapsamına ve hipotalamusa yakınlığa bağlı olarak geçici veya kalıcı olabilir. Hipofizektomi uygulanan en geniş köpek serisinde CDI'nin medyan süresi 9,5 gün olup aralık 0-2161 gündür. CDI 17/23 köpekte (%74) geçiciydi; geçici olgularda medyan süre 4 gündü.
• Küçük bir çalışmada, cerrahi sonrası hemen uygulanan profilaktik DDAVP (4 mikrogram [veya %0,01 solüsyondan 1 damla] konjonktival yoldan her 12 saatte bir) hipofizektomi sonrası ilk 24 saatte akut hipernatremiyi ve sonraki haftalarda CDI benzeri sendromu etkili biçimde önlemiştir. Tedavi süresi yaklaşık 1 hafta önerilir; poliüride geçici reboundu önlemek için tedavi kursu sonunda ani kesim yerine doz azaltılarak sonlandırılmalıdır. Bu rebound büyük olasılıkla, tedavi döneminde sürdürülen eunatreminin kompanzatuar reseptör ekspresyonunu baskılaması nedeniyle V2 reseptör upregülasyonunun görece yetersizliğini yansıtır.
• Hipernatremi riski nedeniyle ilk 24 saatte her 4-6 saatte bir seri serum sodyum izlemi esastır. Diabetes insipidus düzelene veya stabil desmopressin dozu belirlenene kadar günlük izlem önerilir. Ayrıca idrar çıkışı ve USG'nin günlük değerlendirilmesi önerilir. Hospitalizasyon boyunca ve taburculuk sonrasında sınırsız su erişimi sağlanmalıdır.
• Taburculukta sahiplerine serbest su erişimi sağlamaları ve su alımı, idrar çıkışı ile dehidratasyon belirtilerini izlemeleri öğretilmelidir. Desmopressin atlanırsa veya su erişimi kısıtlanırsa hipernatremi hızla gelişebilir.