Önemli Başlıklar

Hiperkalsemi, altta yatan hastalığın araştırılmasını tetiklemesi gereken bir kan tahlili bulgusudur.
Gerçek hiperkalsemiyi doğrulamak ve hastalık şiddetini değerlendirmek için tüm hastalarda iyonize kalsiyum ölçülmelidir.
Hiperkalsemi belirtileri letarji, kusma ve poliüri/polidipsiyi içerir; ancak bazı hastalar subklinik olabilir.
Köpeklerde hiperkalsemi nedenleri arasında en sık neoplazi, hiperparatiroidizm ve hipoadrenokortisizm görülür. Kedilerde en sık nedenler neoplazi ve idiyopatik hastalıktır.
Tanısal yaklaşım kapsamlı olabilir; signalmana göre bireyselleştirilmeli ve rektal muayene ile lenf nodu palpasyonunu içeren ayrıntılı fizik muayene yapılmalıdır.
Tedavi, altta yatan etiyolojinin düzeltilmesini veya yönetimini, ayrıca hiperkalseminin iyileştirilmesini hedefler.
Prognoz oldukça değişkendir; büyük ölçüde altta yatan etiyolojiye bağlıdır.

Klinik Patofizyoloji

Hiperkalsemi gelişimi, normal kalsiyum homeostazisinin bozulmasını gerektirir; bu durum genellikle dolaşımdaki kalsiyum düzenlenmesinin ana faktörlerini (yani paratiroid hormonu [PTH], paratiroid hormonu ilişkili protein [PTHrP], calcitonin, D vitamini) ve başlıca etkili organları (yani böbrekler, ince bağırsak, kemikler) kapsayan patolojiyi içerir.

Hiperkalsemi Mekanizması

Hiperkalsemi, altta yatan hastalık etiyolojisine bağlı olarak aşağıdaki süreçlerden bir veya birkaçı yoluyla ortaya çıkabilir:
- Kemikten artmış kalsiyum geri emilimi
- Aşırı intestinal kalsiyum emilimi
- Azalmış renal kalsiyum atılımı
- Artmış renal tübüler kalsiyum geri emilimi

İdiyopatik (kediler)

İdiyopatik hiperkalsemi, altta yatan patomekanizma hâlâ açıklanamamış olsa da geleneksel olarak kedilerde hiperkalseminin en sık nedeni olduğuna inanılmaktaydı.

Neoplazi

Malignitenin humoral hiperkalsemisi, PTHrP'nin otonom sekresyonunu içerir. İnterlökin-1 ve transforme edici büyüme faktörü beta gibi sitokinler de etiyolojide rol oynayabilir; özellikle paraneoplastik hiperkalsemili bazı hastalarda PTHrP düzeyleri normal olabilir.
Malignite hiperkalsemisine katkıda bulunan ek mekanizmalar arasında solid tümörlerin iskelet kemiğine metastazı ve kemik iliği içindeki hematolojik maligniteler yer alır.
Paraneoplastik hiperkalsemili hastalarda hem total kalsiyum hem iyonize kalsiyum yüksek olma eğilimindedir; dolayısıyla PTH konsantrasyonları düşük olmalıdır.
- Nadiren total kalsiyum normal iken iyonize kalsiyum yüksek olabilir.

Hiperparatiroidizm

Primer hiperparatiroidizm en sık paratiroid adenomuna bağlıdır; daha az sıklıkla paratiroid bezlerinin karsinomuna veya adenomatöz hiperplazisine sekonder gelişir.
- Etkilenmiş bezler PTH'yi otonom olarak üretir ve hiperkalseminin fizyolojik negatif geri bildiriminden etkilenmez. Bu durum hiperkalsemiye yol açar; komorbiditelerin (örn. renal hastalık) yokluğunda genellikle normal ile düşük arası fosfor düzeyi görülür.
Keeshond ırkında kalıtsal bir hiperparatiroidizm formu bildirilmiştir.

Hipoadrenokortisizm (örn. Addison hastalığı)

Hipoadrenokortisizmli köpeklerin %34,5'inde total kalsiyum, iyonize kalsiyum veya her ikisinde yükselme bildirilmiştir.
Hipoadrenokortisizmde hiperkalseminin etiyopatogenezi büyük oranda bilinmemektedir; hemokonsantrasyon, azalmış glomerüler filtrasyon hızı ve kalsiyumun idrarla atılımında azalma, metabolik asidoz ve kalsiyumun bağırsaktan emiliminde artış dahil çeşitli mekanizmalar öne sürülmüştür.

Böbrek hastalığı

Böbrek hastalığı ile hiperkalseminin tanısı, neden-sonuç ilişkisini belirlemek açısından bir ikilem oluşturabilir.
- Böbrek hastalığı; kalsiyumun idrarla atılımında azalma, kalsiyumun tübüler geri emiliminde artış veya daha önce renal sekonder hiperparatiroidizm olarak bilinen kronik böbrek hastalığı-mineral kemik hastalığında görülen artmış kemik döngüsü yoluyla hiperkalsemiye neden olabilir.
- Hiperkalsemi, kalsiyum aracılı renal vazokonstriksiyon nedeniyle glomerüler filtrasyon hızında azalmaya yol açabilir; hastayı nefrolitiyazise yatkın hale getirerek böbrek hasarına neden olabilir.
Kronik böbrek hastalığı (CKD) olan köpeklerin <%10'unda, kedilerin ise yaklaşık %30'unda iyonize hiperkalsemi bildirilmiştir.
CKD'li hastalarda total kalsiyum genellikle normal veya düşüktür.
- Böbrek hastalığı; kalsiyumun idrarla atılımında azalma, kalsiyumun tübüler geri emiliminde artış veya renal sekonder hiperparatiroidizmde görülen artmış kemik döngüsü yoluyla hiperkalsemiye neden olabilir.
Hiperkalsemi akut böbrek hasarı olgularında daha az sıklıkla görülür.
- Üzüm/kuru üzüm toksikozuna sekonder akut böbrek hasarı, hiperkalsemi gelişimine özellikle yatkın görünmektedir.

Vitamin D 3 toksikozu

Vitamin D ve analogları; rodentisitler, besin takviyeleri, sedef hastalığı kremleri dahil çeşitli maddelerde bulunur.
GI belirtiler 0,1 mg/kg dozlarında görülebilir. Hiperkalsemi, hiperfosfatemi ve bunu izleyen akut böbrek hasarı ≥0,5 mg/kg dozlarında beklenir.
Alındıktan sonra vitamin D 3 karaciğerde 25-hidroksivitamin D'ye, ardından böbreklerde ve diğer dokularda aktif form olan 1,25-hidroksivitamin D'ye (kalsitriol) dönüştürülür.
- Kalsitriol; bağırsaktan emilimi artırarak, böbrek yoluyla atılımı azaltarak ve yüksek dozlarda kemik rezorpsiyonu yoluyla hem kalsiyumu hem fosforu yükseltir.
Kalsiyum ve fosforun her ikisindeki artış, yumuşak doku mineralizasyonu ve bunu izleyen organ yetmezliği açısından yüksek risk oluşturur.
- Vitamin D yağda çözündüğünden, hiperkalsemi ve mineralizasyon potansiyeli alınan toplam doza bağlı olarak alımdan sonra birkaç hafta sürebilir.

Granülomatöz hastalık

Granülomatöz hastalığın hiperkalsemiye yol açtığı başlıca mekanizma, lezyon içi makrofajlar tarafından kalsitriol üretimidir.
- Makrofajlar, 25-hidroksivitamin D'yi aktif form olan 1,25-hidroksivitamin D'ye (kalsitriol) otonom olarak dönüştüren 1-alfa-hidroksilaz enzimini içerir.

Osteoliz

Neoplastik olmayan iskelet lezyonlarına sekonder kemik rezorpsiyonuna yol açan osteoliz, köpeklerde ve kedilerde hiperkalseminin nadir bir nedenidir.

Etiyoloji ve Ayırıcı Tanılar

Hiperkalsemili hastaların çoğu şu hastalık kategorilerinden birine girer: neoplazi, idiyopatik hiperkalsemi (yalnızca kediler), hipoadrenokortisizm, hiperparatiroidizm, böbrek hastalığı, vitamin D toksikozu, osteoliz veya granülomatöz hastalık. Hastanın sinyalmanı, klinik öyküsü, fizik muayene bulguları; laboratuvar testlerinden veya tanısal görüntülemeden önce bile ayırıcı tanıları önceliklendirmede çoğunlukla son derece yararlıdır.
Birçok çalışma, hiperkalsemi şiddetinin altta yatan etiyolojik hastalığı öngörmede yararlı olup olmadığını değerlendirmiştir. Çelişkili sonuçlar bildirilmiştir; bu nedenle hiperkalsemili tüm hastalarda bireyselleştirilmiş bir tanısal yaklaşım önerilir.

Hiperkalsemi için Ayırıcı Tanılar

İdiyopatik hiperkalsemi kedilere özgü bir hastalıktır; daha önce kedilerde hiperkalsemi nedenlerinin en yaygınlarından biri olduğuna inanılıyordu.
- Kedilerde iyonize hiperkalsemiyi değerlendiren daha yeni çalışmalar bu görüşü desteklememiş; hastaların yalnızca %10 ile %13'ünde idiyopatik hiperkalsemi tanısı bildirilmiştir.
Malignite hiperkalsemisi köpeklerde hiperkalseminin en yaygın nedenidir.
- Neoplastik hiperkalsemi köpeklerde kedilerden daha yaygındır; altta yatan neoplastik etiyolojilerin hiperkalsemik köpeklerin üçte ikisinde, hiperkalsemik kedilerin ise üçte birinde bulunduğu tahmin edilmektedir.
- Paraneoplastik hiperkalsemiye yol açan en yaygın neoplastik hastalıklar şunlardır:
  - Lenfoma (tipik olarak T hücreli fenotip)
    - Lenfomalı köpeklerin yaklaşık %20 ile %40'ı hiperkalsemiktir.
      - Özellikle mediastinal lenfomalı köpeklerin %68'ine varan oranında hiperkalsemi belgelenmiştir.
    - T hücreli lenfomanın B hücreli lenfomaya göre belirgin şekilde daha kötü prognoza sahip olduğu (daha kısa remisyon süreleri ve sağkalım süreleri) gösterilmiştir; bu nedenle lenfomalı bir hastada hiperkalsemi varlığı daha kötü prognozu işaret edebilir.
  - Apokrin bez anal kese adenokarsinomu
  - Multipl miyelom
  - Skuamöz hücreli karsinom
    - Retrospektif bir çalışmada, kedilerde paraneoplastik hiperkalsemiye neden olan tüm neoplastik olguların üçte ikisini skuamöz hücreli karsinom ve lenfoma oluşturmuştur.
- Hiperkalsemiye yol açan daha az yaygın neoplastik hastalıklar arasında melanom, kronik lenfositik lösemi, nazal karsinom ve primer akciğer tümörleri yer alır.
Hipoadrenokortisizm köpeklerde hiperkalseminin yaygın bir nedenidir ancak kedilerde nadirdir.
Hiperparatiroidizm, fizik muayene ve rutin laboratuvar testleri sırasında hiperkalsemi için başka belirgin bir neden saptanmayan, yaşlı ve nispeten subklinik hiperkalsemik köpeklerde öncelikli ayırıcı tanı olmalıdır. Bu durum kedilerde son derece nadirdir.
- Sekonder eşzamanlı hastalık (renal hiperparatiroidizm), eşzamanlı CKD ve hiperfosfatemisi olan hastalarda öncelikli ayırıcı tanı olmalıdır.
Hiperkalsemiye yol açan CKD köpeklerde nadirdir. Buna karşılık, CKD'li kedilerin %20'sine varan oranında iyonize hiperkalsemi bildirilmiştir.
- Eşzamanlı azotemi, hiperfosfatemi ve izostenüri olan hastalarda bu durum önde gelen ayırıcı tanı olmalıdır.
- Hem hiperkalsemi hem renal hastalığı olan hastalarda neden-sonuç ilişkisi kurmak zordur.
Bir çalışmada, bir sevk hastanesi popülasyonundaki kedilerin %13'ünde akut böbrek hasarı iyonize hiperkalseminin nedeni olarak bildirilmiştir.
- Bu hastaların çoğunda eşzamanlı üreteral obstrüksiyon vardı.
Yalancı hiperkalsemi hem köpeklerde hem kedilerde görülebilir; hiperkalsemi beklenmedik bir bulgu olduğunda dışlanmalıdır.
Hiperkalsemiye yol açan osteoliz köpeklerde daha sık görülür, kedileri ise nadiren etkileyebilir. Beklenenin aksine, primer kemik neoplazisi (örn. osteosarkom) nadiren hiperkalsemiye neden olur.
- Hiperkalsemiye yol açan osteolitik hastalıklar şunlardır:
  - Osteomiyelit
  - Hipertrofik osteodistrofi
  - Kullanmama osteoporozu
Veteriner hekimlikte hiperkalsemiye neden olduğu bildirilen granülomatöz hastalıklar şunlardır:
- Blastomikoz
- Histoplazmoz
- Sistemik aspergillozis
- Cryptococcus spp enfeksiyonu
- Actinomyces spp rinitis
- Nokardiyoz
- FIP
- Toksoplazmoz
- Şistozomiyaz
- Tüberküloz
- Anjiyostrongiloz
- Pannikülit
- Lenfadenit
- Dermatit
- Enjeksiyon bölgesi granülomu
- Perikardiyal doku yaması implantı

Nadir Etiyolojiler

Hiperkalsemi ile ilişkili nadir malignitelere şunlar dahildir:
- Sertoli hücreli tümörler
- Mandibular tükürük bezi karsinomu
- Histiyositik sarkom
- Tiroid karsinomu
- Meme karsinomu
- Kolanjiyoselüler karsinom
- Pulmoner karsinom (kediler)
İmmün aracılı piyogranülomatöz pannikülit olan bir köpekte belirgin total ve iyonize hiperkalsemi bildirilmiştir.
Subklinik hiperkalsemi nedeniyle getirilen 12 yaşındaki bir labradorda edinsel hipokalsiürik hiperkalsemi bildirilmiştir. Şüpheli primer hiperparatiroidizm nedeniyle yapılan paratiroidektomiden sonra hiperkalsemi devam etmiş ve kalsiyum algılayıcı reseptöre karşı otoantikorlar saptanmıştır.
Hiperkalsemi, rezorbe olmuş fetüs ve pürülan endometriti olan genç bir dişi köpekte de bildirilmiştir. Hiperkalsemi, ovaryohisterektomiden sonra 4 gün içinde düzelmiştir.
Bir çalışmada şistozomiyazisli köpeklerin %6,7'si hiperkalsemikti. Bir olgu serisinde 2 köpekte PTHrP yüksekliği saptanmıştır.

Predispozisyonlar

Hastanın signalmanı, hiperkalseminin bazı nedenlerine yönelik şüpheyi artırabilir.

Tür

Hiperkalsemiye yol açan hastalıklardan hem köpekler hem kediler etkilenebilir.
Köpeklerde hiperkalseminin en sık nedenleri neoplazi, primer hiperparatiroidizm ve hipoadrenokortisizmdir.
Kedilerde en sık nedenler renal patoloji, idiyopatik hiperkalsemi, neoplazi (özellikle skuamöz hücreli karsinom) ve CKD'dir.
- Hiperparatiroidizm ve hipoadrenokortisizm kedilerde son derece nadirdir.

Yaş

Genç hastalarda büyümeye bağlı hafif fizyolojik hiperkalsemi görülebilir.
Hipoadrenokortisizm ve idiyopatik hiperkalsemi (kediler) orta yaşlı hastalarda daha olasıdır.
Neoplazi, hiperparatiroidizm ve CKD yaşlı ve geriatrik hastalarda daha olası etiyolojilerdir.

Irk

Hiperkalsemi başlıca etiyolojileri herhangi bir ırkta görülebilse de, bazı ırk yatkınlıkları ayırıcı tanıların önceliklendirilmesine yardımcı olabilir.
- Primer hiperparatiroidizm
  - Keeshond
- Hipoadrenokortisizm
  - Portuguese water dog
  - Nova Scotia duck tolling retriever
  - Poodle
  - Bearded collie
  - Cocker spaniel
- Lenfoma
  - Boxer
  - Bulldog
  - Basset hound
  - Saint Bernard
  - Scottish terrier
  - Golden retriever
  - Airedale

Klinik Sonuçlar ve Komplikasyonlar

Renal tübüler hasar ve bozulmuş böbrek fonksiyonu, hiperkalseminin klinik açıdan muhtemelen en endişe verici sekelleridir.
- Kalsiyum aracılı vazokonstriksiyona bağlı glomerüler filtrasyon hızında azalma ve parankimal mineralizasyon birlikte görülebilir; bu durum böbrek fonksiyonunda daha fazla kayba katkıda bulunur.
Hastalarda kalsiüriye sekonder kalsiyum oksalat ürolitiazisi gelişebilir; ancak hiperkalsemi, idrarla kalsiyum atılımındaki artışın tek belirleyicisi değildir.
- Kedilerde üreterolitlerin %98'e varan kısmının kalsiyum oksalat taşı olduğu saptanmıştır; ancak obstrüktif üreterolitli kedilerin yalnızca %14'ünün hiperkalsemik olduğu bildirilmiştir.
Poliüri ve kompansatuvar polidipsi, kalsiyumun antidiüretik hormonu (yani vazopressin) inhibe etmesine sekonder olarak ortaya çıkar. Bu durum antidiüretik hormonun renal toplayıcı kanallardaki reseptörlere bağlanmasını engeller; aquaporin-2 kanallarının yerleşmesinde ve sonrasında su geri emiliminde yetersizliğe yol açar, idrarı konsantre etme yeteneği bozulur ve nefrojenik diabetes insipidus gelişir.
- Aquaporin-2'nin otofajik yıkımında artış, siklik adenozin monofosfat birikiminin azalması sonucu aquaporin-2 gen ekspresyonunun ve toplayıcı kanalın apikal membranına translokasyonunun bloke olması, ayrıca antidiüretik hormon reseptörü ile adenilil siklaz arasındaki eşleşme verimliliğinin azalması yoluyla aquaporin-2 transkripsiyonunun düşmesi gibi diğer faktörler de belgelenmiştir.
- Bu bulgu, böbrek fonksiyonu bozulmamış olsa bile hiperkalsemik hastalarda sık görülür.
- Hangi hiperkalsemi düzeyinin idrarı konsantre etme yeteneğinin bu şekilde kaybına yol açtığı kaynaklara göre değişir.
Doku mineralizasyonu
İskelet kasının uyarılabilirliğinin azalmasına bağlı olarak jeneralize halsizlik ortaya çıkar.
GI düz kasın kontraktilitesindeki azalmaya bağlı olarak konstipasyon ve ileus görülebilir.

Hasta Değerlendirmesi

Öykü

Ayrıntılı bir klinik öykü, hiperkalsemi ayırıcı tanılarını daraltmada ve önceliklendirmede son derece yararlı olabilir.
Granülomatöz hastalık şüphesi olan hastalarda ayrıntılı seyahat öyküsü almak büyük önem taşır.
- Amerika Birleşik Devletleri'nde:
  - Blastomikozis, üst Ortabatı ve güney-orta eyaletlerde daha sık görülür.
  - Histoplazmozis, Ohio, Missouri, Tennessee ve Mississippi nehir vadilerinde daha sık görülür.
  - Koksidioidomikozis en çok Güneybatı'da yaygındır.
  - Şistozomiyazis Körfez Eyaletleri'nde görülür.
Beslenme öyküsü almak da önemlidir.
- Fosfor kısıtlı diyetle beslenen ve diyetteki kalsiyum:fosfor oranı yüksek olan CKD'li kedilerde, bağırsaktan kalsiyum emiliminin artmasına bağlı olarak hiperkalsemi gelişebilir.
- D vitamini toksikozu belirtileri (hiperfosfatemi, yüksek D vitamini düzeyleri) olan hiperkalsemik hastalarda, aşırı D vitamini içeren olası mama geri çağırmalarına özellikle dikkat edilerek ayrıntılı beslenme öyküsü alınmalıdır.
Sahiplere toksinlere olası maruziyet sorulmalıdır. Sahipler hangi maddelerin evcil hayvanlar için toksik olduğunu bilmeyebileceğinden, belirli ürünlere yönelik hedefli sorular önerilir. En azından aşağıdaki toksin maruziyetleri açıkça araştırılmalıdır:
- Kolekalsiferol içeren kemirgen zehirleri
- Psoriazis gibi dermatolojik hastalıkların tedavisinde kullanılan sahip ilaçları
  - Kremler kalsipotriol/kalsipotrien, kalsitriol ve takalsitol gibi sentetik D vitamini analogları içerebilir.
  - Köpeklerde D vitamini analoğu toksikozunun prevalansını araştıran bir insan dermatolojisi makalesi, bir zehir kontrol veri tabanı aracılığıyla 410 olgu saptamıştır; bunların %87,6'sı kalsipotriol, %7,8'i kalsitriol ve %4,6'sı takalsitol kaynaklıdır.
Hiperkalsemi rutin kan tahlillerinde tesadüfi bir bulgu olabilir ve herhangi bir belirgin klinik bulguyla birlikte seyretmeyebilir.
Hiperkalseminin klinik belirtileri köpekler ile kediler arasında farklılık gösterebilir ve şunları içerebilir:
- Letarji
- Kusma
- İştah azalması
- Poliüri/polidipsi ± uygunsuz idrara çıkma
  - Hiperkalsemili köpeklerin çoğunda poliüri/polidipsi bildirilmekle birlikte, bir çalışmada hiperkalsemik kedilerin yalnızca %24'ünde sahipleri tarafından poliüri/polidipsi bildirildiği saptanmıştır.
- GI belirtiler (örn. diyare, kusma)
  - Kedilerde konstipasyon belirtileri görülebilir.
- Kalsiyum sistolitiazisi varlığında pollaküri, hematüri ve strangüri dahil alt üriner sistem hastalığı belirtileri görülebilir.
- Titreme veya kas seyirmesi nadiren bildirilmiştir. Hiperkalsemi ile tremor bildirilmiştir, ancak tremor hipokalsemili hastalarda daha sık gözlenir.
Klinik belirtilerin şiddeti genellikle hiperkalseminin derecesini yansıtır; hiperkalsemi hızlı gelişirse belirtiler daha ağırdır.

Fizik Muayene

Rektal muayene dahil kapsamlı bir fizik muayene, hiperkalsemi ayırıcı tanılarının önceliklendirilmesinde belirleyici olabilir ( Tablo 1 ).
Tablo 1 Hiperkalsemi Nedenleri ve İlişkili Fizik Muayene Bulguları

Hiperkalsemi Nedenleri ve İlişkili Fizik Muayene Bulguları

Tanısal Yaklaşım

Hastanın sinyalmanı (özellikle yaş ve ırk) ve fizik muayene bulguları, hiperkalsemili bir hastada tanısal testlerin önceliklendirilmesinde kritik öneme sahiptir. Hiperkalseminin şiddeti de bazı ayırıcı tanıları destekleyebilir; örneğin yaşlı bir hastada şiddetli hiperkalsemi neoplastik hastalık şüphesini artırabilir. tCa yüksekliği olan hastalarda iCa ölçümü yapılmalıdır; ancak tCa düzeyleri iCa sonuçlarını tutarlı biçimde öngörmez.

Önerilen tanısal testler:

Rektal muayene ve periferik lenf nodu palpasyonu dahil kapsamlı fizik muayene
CBC, serum biyokimya profili, idrar analizi
İyonize kalsiyum
Düşünülen tanısal testler: Aşağıda listelenen testlerin tümü her hastada gerekli değildir; sinyalman, fizik muayene, öykü, başlangıç CBC, serum biyokimya profili, iyonize kalsiyum ve idrar analizi bulgularına göre önceliklendirilmelidir.

Düşünülen tanısal testler:

PTH, PTHrP ve D vitamini panelleri
Abdominal ultrasonografi (tercih edilen), abdominal radyografi, torasik radyografi
Servikal ultrasonografi
Bazal kortizol ± ACTH stimülasyon testi
Enfeksiyöz hastalık testleri (sistemik aspergilloz için idrar ve serum testleri, blastomikoz ve histoplazmoz için idrar antijen testleri)
İnce iğne aspiratları ve sitoloji
Histopatoloji
Genetik testler
Klinik patoloji

CBC

Stres lökogramının bulunmaması (özellikle lenfositoz ve/veya eozinofili) hipoadrenokortisizm açısından şüphe uyandırmalıdır.
Hem akut hem kronik böbrek hastalığında, ayrıca hipoadrenokortisizm ve neoplastik etiyolojilerde rejeneratif olmayan anemi görülebilir.
Granülomatöz hastalığı (özellikle fungal etiyolojiler) olan hastalarda eozinofili görülebilir.

Serum Biyokimya Profili

Total kalsiyum

Hiperkalsemi değerlendirmesinde ilk adım, sonucun artefakt olmadığından emin olmaktır. Aşağıdaki artefaktlar kalsiyumda yanlış yükselmeye yol açabilir:
- Şiddetli serum lipemisi
- Şiddetli ikterus
Patolojik olmayan bazı süreçler de total kalsiyumda hafif yükselmelere neden olabilir.
- Genç hastalarda fizyolojik büyüme
- Aç bırakılmamış hastalardan alınan numuneler
- Tiyazid diüretiklerin uygulanması
Total kalsiyumda hafif, geçici yükselmeler çeşitli primer hastalık süreçlerinde görülebilir. Aşağıdaki süreçler düzeltildiğinde total kalsiyum normale döner:
- Hemokonsantrasyon
- Hiperproteinemi
- Artmış anyonlar (hiperfosfatemi)
Hiperkalsemiyle ilişkili klinik bulgular genellikle total kalsiyum >15 mg/dL olduğunda ortaya çıkar. Kritik hastalığa katkıda bulunan şiddetli klinik bulgular genellikle total kalsiyum >18 mg/dL olduğunda görülür.
Total kalsiyum, iyonize kalsiyumu tutarlı biçimde öngörmez; normal bir total kalsiyum, özellikle kedilerde, iyonize hiperkalsemi olasılığını dışlamaz.
- CKD'li kedilerde total kalsiyumun iyonize hipokalsemiyi saptamadaki duyarlılığı çok düşüktür. Bir çalışmada, total kalsiyumu normal olan kedilerin önemli bir kısmında iyonize hipokalsemi vardı.
- Başka bir çalışmada, iyonize kalsiyuma göre idiyopatik hiperkalsemi tanısı konan kedilerin ≈%35'inde total kalsiyum normaldi.
- Bir çalışmada total kalsiyum konsantrasyonu, iyonize kalsiyum konsantrasyonuyla kedilerde %40, köpeklerde %27 oranında tanısal uyumsuzluk gösterdi.
  - İyonize kalsiyuma göre hiperkalsemik tanısı konan 75 hastanın %64'ü (48 olgu), total kalsiyum ölçümüne göre normokalsemik olarak sınıflandırıldı. Bu nedenle total kalsiyumun iyonize hiperkalsemiyi öngörmedeki duyarlılığı düşük, özgüllüğü yüksekti.

Fosfor

Hiperkalsemik hastalarda fosfor yakından değerlendirilmelidir; çünkü toplam kalsiyum-fosfor çarpımı (toplam kalsiyum x fosfor) >70 ise doku mineralizasyonu riskine işaret eder.
Hiperkalsemili hastalarda fosforun yorumlanması, ayırıcı tanıların önceliklendirilmesi için de kritiktir.
- Primer hiperparatiroidizm ve malignite hiperkalsemisi genellikle düşük veya düşük-normal fosfora neden olur.
- Hipervitaminozis D ve böbrek hastalığı genellikle yüksek fosfora neden olur.
- Hipoadrenokortisizm ve granülomatöz hastalık olgularında fosfor düzeyleri daha az yardımcı olabilir ancak genellikle artmıştır.
- İdiyopatik hiperkalsemide fosfor değişken olabilir.

Azotemi (BUN, kreatinin, simetrik dimetilarjinin [SDMA] yüksekliği)
- Eşzamanlı renal azotemi ve hiperkalsemisi olan hastalarda nedenselliğin belirlenmesi tanısal bir zorluktur.
  - Hiperkalsemi böbrek hastalığına sekonder gelişebilse de hiperkalsemi daha sık olarak böbrek fonksiyonunda bozulmaya ve sonunda böbrek yetmezliğine yol açar.
- Hipoadrenokortisizmli hastalarda renal azotemi eşlik etsin veya etmesin pre-renal azotemi görülebilir.
- Eşzamanlı ürolitiyazise bağlı obstrüktif üriner patolojisi olan hiperkalsemik hastalarda post-renal azotemi gelişebilir.
Hiperglobulinemi
- Hiperglobulinemi herhangi bir patolojiye özgü değildir ancak multipl miyelom veya granülomatöz enfeksiyon şüphesini artırabilir.
Hiponatremi ve hiperkalemi, hipoadrenokortisizm şüphesini artırmalıdır.
İyonize Kalsiyum
Toplam hiperkalseminin artefaktüel ve patolojik olmayan nedenleri dışlandıktan sonra, ileri değerlendirme için iyonize kalsiyum ölçümü gereklidir.
İyonize kalsiyum >1,8 mmol/L olduğunda klinik bulgular genellikle mevcuttur. Klinik hastalığa katkıda bulunan ağır klinik bulgular genellikle iyonize kalsiyum >2,2 mmol/L olduğunda ortaya çıkar.

İyonize kalsiyumda yanlış yükselmeler şu artefaktlara bağlı oluşabilir:

Örneğin serum ayırıcı tüplerde saklanması
Asidoz (pH düşüklüğü)
- Örnek pH'sının düşmesi, protein ve anyon bağlanmasının azalması yoluyla iyonize kalsiyumda artışa yol açar.

İyonize kalsiyumda yanlış düşmeler şu artefaktlara bağlı oluşabilir:

Alkaloz (pH artışı)
Numunenin havaya maruz kalması
- Havaya maruziyet karbondioksit kaybına yol açar; bu durum sonunda numune pH değerini artırır (alkaloz) ve kalsiyumun protein ve anyonlara bağlanmasını artırır.
- Bu nedenle iyonize kalsiyum numunelerinin klinik içinde hemen analiz edilmesi veya analiz yapılana kadar anaerobik koşullarda saklanması önerilir.

Laboratuvar dikkatleri

Serum iyonize kalsiyum düzeyleri, yatakbaşı analizörler veya kan gazı analizörleriyle elde edilen tam kan iyonize kalsiyum sonuçlarıyla doğrudan karşılaştırılmamalıdır; çünkü tam kan iyonize kalsiyum ölçümleri genellikle serum konsantrasyonlarından düşüktür.
İyonize kalsiyum ölçümünde EDTA'lı veya sitratlı antikoagülan tüpler kullanılmamalıdır; çünkü bu ortamlarda kalsiyum şelasyonu gerçekleşir ve iyonize kalsiyum konsantrasyonu ciddi biçimde düşer.

İdrar Analizi

Sistemik patolojisi olan her hastada idrar analizi önerilir. Hiperkalsemili hastalarda idrar özgül ağırlığı oldukça değişken olmakla birlikte sıklıkla izostenüri saptanır.
- İdiyopatik hiperkalsemili kedilerde yapılan bir çalışmada idrar özgül ağırlığı 1,012 ile 1,060 arasında değişmiştir.
Kalsiyum oksalat kristalleri görülebilir.
Sistolitiazisli hastalarda hematüri, piyüri ve/veya proteinüri gözlenebilir.
İdrar kültürü, alt üriner sistem hastalığına ait klinik bulgular gösteren hastalar için ayrılmalıdır.
Paratiroid Hormon, Paratiroid Hormon İlişkili Protein ve D Vitamini Panelleri
Hiperkalsemi nedeni fizik muayene ve temel laboratuvar testleriyle kolayca belirlenemiyorsa PTH, PTHrP ve D vitamini ölçümü düşünülmelidir.
Primer hiperparatiroidizm tanısı için PTH ölçümü, hiperkalseminin başka belirgin bir nedeni saptanmamış yaşlı, nispeten subklinik hiperkalsemik köpeklerde özellikle dikkate alınmalıdır.
- PTH'ye bağımlı hiperkalsemi tanısı konduktan sonra primer hiperparatiroidizm, sekonder (renal) hiperparatiroidizmden ayırt edilmelidir ( Tablo 2 ).
- Fizyolojik olarak hiperkalsemi varlığında PTH düşük olmalıdır. Bu nedenle hem yüksek değerler hem de referans aralığının üst ucundaki değerler uygunsuz PTH salgısına işaret eder.
- PTH düzeyi referans aralığının üst yarısının altında ancak alt üçte birlik kısmın üzerinde olan (gri bölge) hiperkalsemik hastalarda hiperkalseminin diğer nedenlerini değerlendirmek için ek tanısal testler yapılmalıdır. Diğer etiyolojiler dışlanırsa subklinik veya hafif klinik bulgulu hastalarda iyonize kalsiyum ve PTH ölçümünün 1 ila 3 ay sonra tekrarlanması düşünülebilir.
Tablo 2 Primer ve Sekonder Hiperparatiroidizmde Kalsiyum, Fosfor ve PTH Düzeyleri
PTHrP neoplastik durumlarda artabilir; bu nedenle birçok hiperkalsemi panelinde sıklıkla PTH ile birlikte yer alır.
- PTHrP kedilerde köpeklerdeki kadar yardımcı değildir.
  - 322 hiperkalsemik kedide yapılan bir çalışmada 31 kedide PTHrP saptanabilir düzeyde veya artmış bulunmuştur. Bu kedilerin 7'sinde tanısal bilgi mevcuttu; 7 kediden 6'sında karsinom vardı ve bunların 5'i pulmoner karsinomdu.
- Normal PTHrP neoplastik hastalık tanısını dışlamaz.
Hem hiperkalsemik hem de hiperfosfatemik olan, yumuşak doku mineralizasyonu bulunan veya D vitamini içeren toksinlere maruziyeti bilinen hastalarda D vitamini ölçümüne yüksek öncelik verilmelidir.
Tablo 3 Hiperkalsemiye Neden Olan Patolojilerde Kalsiyum, Fosfor, PTH, PTHrP ve D Vitamini Düzeyleri
Bazal Kortizol ± ACTH Stimülasyon Testi
Uyumlu klinik bulgulara ve laboratuvar sonuçlarına sahip hastalarda hipoadrenokortisizm taraması için bazal kortizol ölçülebilir.
Bazal kortizol <2 µg/dL ise ACTH stimülasyon testi ile takip yapılmalıdır.
Enfeksiyöz Hastalık Testleri
Kedilerde FIV ve FeLV testi düşünülebilir; özellikle genç hastada neoplastik hastalıktan şüphelenilirse.
Histoplazmozis ve blastomikoz için idrar antijen testi düşünülebilir.
Aspergilloz tanısı için serum ve idrar antijen testi yapılabilir.

Tanısal Görüntüleme

Klinik olarak hasta olan hastalarda ve neoplastik hastalık şüphe indeksi yüksek olanlarda (özellikle köpekler) tanısal görüntüleme önerilir. Neoplastik tarama yanında, tanısal görüntüleme hiperkalsemiyle ilişkili komplikasyonların (örn. yumuşak doku mineralizasyonu, ürolitiazis) saptanmasına yardımcı olabilir.

Abdominal Ultrasonografi

Ultrasonografi organomegaliyi (özellikle lenforetiküler organlar, lenf nodları) ve soliter kitle lezyonlarını belirleyebilir.
- Bu patolojilerin saptanması, sitolojik değerlendirme için ultrason eşliğinde ince iğne aspirasyonu fırsatı sağlayabilir.
Karaciğer ve dalakta petek veya “Swiss cheese” (İsviçre peyniri) görünümü, köpeklerde lenfoma için güçlü bir işarettir (patognomonik olmasa da).
- Bu görünüm kedilerde nadirdir; mevcut olduğunda genellikle benign etiyolojilerle ilişkilidir.
Ultrasonografi ürolitiazisi belirleyebilir. Bu durum özellikle kedilerde önem taşır; bir çalışmada iyonize hiperkalsemili kedilerin %44'ünde ürolit saptanmıştır.
Not olarak, bazı ultrasonografik bulgular (örn. piyelektazi, ürolitiazis, kortikomedüller ayrımın kaybı) renal hastalıkla ilişkili olabilse de, böbreklerin normal ultrasonografik görünümü primer renal hastalığı dışlamaz.
- Bu durum hem akut hem kronik renal patolojiler için geçerlidir.
Küçük adrenal bezler hipoadrenokortisizm için tanı koydurucu değildir ancak bu ayırıcı tanıyı destekleyebilir.
Büyük köpeklerde (>25 kg), intra-abdominal hastalığın değerlendirilmesinde abdominal BT, ultrasonografiye tercih edilir.
Abdominal Radyografi
Abdominal radyografi neoplastik patolojileri değerlendirmek için kullanılabilir; ancak ultrasonografi daha ince neoplastik bulguların (örn. lenfadenopati) saptanmasında daha duyarlıdır.
Organomegali (örn. splenomegali, hepatomegali) abdominal radyografide kolayca belirgin olabilir ve neoplazi veya granülomatöz hastalık gibi infiltratif patolojiler açısından kuşku uyandırır.
Eşlik eden ürolitiazis çoğunlukla abdominal radyografi ile saptanır; ultrasonografi de kullanılabilir.
- Alt üriner sistem belirtileri gösteren hiperkalsemik hastalarda abdominal radyografi özellikle değerlendirilebilir.
Yumuşak doku mineralizasyonu hem abdominal hem torasik radyografide görülebilir.
Torasik Radyografi
Primer (örn. mediastinal lenfoma) veya metastatik neoplastik lezyonları saptamak için torasik radyografi önerilir; ancak granülomatöz hastalık hiperkalsemi için bir diğer ayırıcı tanı olduğundan, fungal hastalığın metastatik torasik neoplaziyi taklit edebileceği, çünkü her ikisinin de fokal kitlelere ve multifokal nodüllere yol açabileceği unutulmamalıdır.
Torasik radyografilerde mediastinal, sternal ve perihilar bölgelerin yakından değerlendirilmesi önerilir; çünkü bu bölgeler neoplastik ve enfeksiyöz patolojilerin sık görüldüğü yerlerdir.
Uzun Kemik Radyografisi
Kemik yıkımı, periosteal reaksiyon ve eşlik eden yumuşak doku şişliği radyografik bulguları osteolitik patolojiler açısından kuşku uyandırmalıdır.
Primer osteolitik patolojisi olan hastalarda uzun kemik radyografisinde patolojik kırıklar da saptanabilir.
Büyüme plağına paralel seyreden, metafizde hafif düzensiz radyolusent çizgi, hipertrofik osteodistrofili köpeklerde tipik radyografik bulgudur.
Servikal Ultrasonografi
Primer hiperparatiroidizmli hastalarda ultrasonografik bulgular, cerrahi bulgular ve histopatoloji arasındaki uyum tutarsız olabilse de, paratiroid nodüllerini veya büyümesini saptamak için servikal ultrasonografi düşünülebilir.
- Bu nedenle, anormal dokunun tanımlanmasını optimize etmek için cerrahi sırasında tüm paratiroid bezlerinin değerlendirilmesi önerilir.
Normal paratiroid bezlerinin boyutu önemli ölçüde değişkenlik gösterir; sağlıklı hastalardaki ölçümler ile paratiroid hastalığı olan hastalardaki ölçümler arasında belirgin düzeyde örtüşme vardır.
Paratiroid bezlerinin yorumlanması deneyimli bir ultrasonografist gerektirir, çünkü birden fazla yapı (örn. tiroid nodülleri) paratiroid patolojisi olarak yanlış yorumlanabilir.
Kedilerde paratiroid patolojisini değerlendirmek için servikal ultrasonografinin tanısal faydası bildirilmemiştir.
Torasik Ultrasonografi
Torasik radyografide patolojiden şüphe edilen hastalarda torasik ultrasonografi veya yatakbaşı ultrason düşünülebilir.
Bu yöntem, özellikle mediastinal bölgede olmak üzere, lezyonlardan ultrason eşliğinde ince iğne aspiratları almada özellikle yararlı olabilir.
Efüzyon da ultrason eşliğinde belgelenebilir ve sitoloji için, kültürle birlikte veya kültürsüz, örneklenebilir.
Sitoloji için Aspiratlar
Lenfadenopati saptanırsa neoplastik hastalığı taramak için periferik lenf nodlarından ince iğne aspiratları alınması önerilir.
Anal sak bezi kitlesi saptanırsa, karsinomu tanılamak için hasta sedasyon altındayken aspirat alınması düşünülebilir.
İntraabdominal ve/veya torasik lezyonlardan ultrason eşliğinde alınan aspiratlar sıklıkla lenfoma tanısı koydurur; ancak diğer etiyolojiler (örn. enfeksiyöz) de sitolojik olarak tanılanabilir.
Histopatoloji
Yuvarlak hücreli neoplazi (örn. lenfoma) tanısı için histopatoloji nadiren gereklidir, ancak diğer neoplastik patolojilerin (örn. karsinom, sarkom) tanısı için sıklıkla yapılır.
Fungal hastalık çeşitli kutanöz lezyonlara neden olabilir. Bu anormalliklerden alınan biyopsiler tanı için düşünülebilir.
Genetik Test
Keeshond ırkında hiperparatiroidizm için genetik bir test mevcuttur, ancak hastalığa neden olan mutasyon tanımlanmamıştır.
- Bu test üreme amaçları için düşünülebilir.

Tedavi ve İlk Yönetim

Yatan Hasta ve Ayaktan Tedavi

Klinik bulguların varlığı ve şiddeti, başlangıç yönetiminin yatan hasta mı yoksa ayaktan mı olması gerektiğini belirler.
- Klinik bulgu şiddeti yalnızca hiperkalsemi şiddetiyle ilişkili değildir; hiperkalseminin akut mı yoksa kronik mi geliştiği de önemlidir.
Hiperkalsemiye bağlı şiddetli klinik bulguları olan hastalarda, mümkün olduğunda altta yatan etiyolojinin tedavisine ek olarak hiperkalseminin yatan hasta olarak yönetimi önerilir.
Hastalıkların etiyolojilerinin ve klinik görünümlerinin çok çeşitli olması nedeniyle tedavi her hastaya göre bireyselleştirilmelidir.
Kritik hastalığa katkıda bulunan şiddetli klinik bulgular tipik olarak total kalsiyum >18 mg/dL olduğunda görülür.
Kritik hastalığa katkıda bulunan şiddetli klinik bulgular tipik olarak iyonize kalsiyum >2,2 mmol/L olduğunda görülür.

İlk Yatan Hasta Yönetimi

IV Sıvı Tedavisi
IV sıvı tedavisi, kritik hasta hayvanlarda tedavinin temel dayanağıdır.
Hasta sıvı yüklenmesini tolere edebiliyorsa (yani sıvı fazlalığı açısından yüksek riskli değilse) hiperkalsemik hastalarda tercih edilen sıvı tedavisi normal salindir (%0,9 NaCl).
- %0,9 NaCl içindeki sodyum, renal tübüllerde iyonize kalsiyum geri emiliminin yarışmalı inhibisyonu yoluyla kalsiürezise katkıda bulunur.
  - Sodyum katyonları, tübüler kalsiyum geri emilimini azaltmak için kalsiyum katyonlarıyla yarışır.
- Diğer izotonik kristaloid solüsyonların aksine %0,9 NaCl kalsiyum içermez.
%0,9 NaCl bulunamıyorsa ya da eşlik eden hastalık nedeniyle kontrendikeyse dengeli kristaloid solüsyonlar da düşünülebilir.
İntravasküler hacim genişlemesi ve artmış glomerüler filtrasyon hızı, kritik hastalığı olan hastalarda IV sıvı tedavisinin ek yararlarıdır.
Hidrasyon durumu, vital parametreler, idrar çıkışı, elektrolit durumu (örn. hipokalemi) ve sıvı fazlalığı bulgularının yakın izlenmesi son derece önemlidir.
Diüretik Tedavisi
Salin diürezi tek başına yetersizse furosemide, kalsiyumun renal atılımını artırabilir.
- Furosemide, Henle kulpunun kalın çıkan kolunda kalsiyum geri emilimini inhibe ederek kalsiürezise neden olur.
Furosemide bolus tedavisi 1-2 mg/kg IV, SC ya da PO her 8-12 saatte bir düşünülebilir; ancak hiperkalsemik krizdeki hastalarda 0,2-1 mg/kg/saat IV CRI daha yararlı olabilir.
- CRI protokolü kullanılıyorsa vital parametreler, idrar çıkışı, vücut ağırlığı ve elektrolitlerin son derece yakın izlenmesi şarttır.
  - İdrar çıkışını doğru ölçmek için üriner kateter yerleştirilmesi; sıvı dengesinin izlenmesi ve diürez sırasında yeterli hacim replasmanının sağlanması açısından son derece yararlı olabilir.
Diüretik tedavisi yalnızca rehidrasyon sağlandıktan sonra düşünülmelidir.
Glukokortikoid Tedavisi
Glukokortikoidler kalsiyumu birçok yolla azaltır; bunlar arasında şunlar yer alır:
- Kalsiyumun renal atılımını artırma
- Kalsiyumun intestinal emilimini azaltma
- Steroide duyarlı neoplastik hastalığa doğrudan sitotoksisite
  - Hematolojik olmayan malignitelerde glukokortikoid tedavisine yanıt genellikle görülmez.
Glukokortikoid tedavisi sonrası kalsiyum düşüşünün büyüklüğü altta yatan etiyolojiye bağlıdır.
- Glukokortikoidler en çok malignitenin neden olduğu hiperkalsemi olgularında etkilidir; bu olgularda tümör lizisine yol açar, PTHrP düzeyini azaltır.
- Glukokortikoidler hiperparatiroidizmli hastalarda etkili değildir.
Dexamethasone (0,1-0,2 mg/kg IV veya SC, her 12-24 saatte bir) genellikle yatan hastalara, oral prednisone/prednisolone geçişinden önce uygulanır.
Neoplazi (özellikle lenfoma) tanısı konmadan önce glukokortikoid uygulamak hastalığı maskeleyebilir, sonraki tanısal incelemeleri bozabilir.
Sağlıkta calcitonin görevi, PTH'ye zıt etkiyle kalsiyumu düşürmektir; bu etki çoğunlukla osteoklast aktivitesi ile işlevinin azalması yoluyla gerçekleşir (bisphosphonate'lere benzer).
Veteriner hekimlikte calcitonin kullanımına ilişkin bildirimler sınırlıdır. İlaç maliyet açısından engelleyici olabilir.
Calcitonin akut durumda yararlı olabilir; ancak başlıca dezavantajı, hastanede verilen ilk IV dozdan sonra etkinliğin sürmesi için günlük SC dozların uygulanması gerekliliğidir.
- Kolekalsiferol toksikozu olan bir köpek yavrusunda serum kalsiyumunu düşürmek için calcitonin kullanımı bir olgu sunumunda tanımlanmıştır. Hastanede 4,5-7 U/kg SC dozlar uygulanmış, ardından sahibi evde 27 gün boyunca her 8 saatte bir 20 U (5,7 U/kg) SC uygulamaya devam etmiştir.
Calcitonin'in kalsiyumu düşürme etkinliği, birkaç günlük uygulama sonrasında azalma eğilimindedir.
Kendine Özgü Tedavi Değerlendirmeleri
Asparaginase
Mevcutsa, lenfoma tanısı almış hastalarda veya kesin tanı beklenirken lenfomadan güçlü biçimde şüphelenilen hastalarda asparaginase düşünülebilir.
- Asparaginase uygulaması sonrası kalsiyumda belirgin düşüş, lenfoma tanısını destekler.
Diğer kemoterapötiklerden farklı olarak asparaginase çok güvenli bir ilaçtır; advers etkileri azdır, kemik iliği baskılanması riski yoktur.
Ayrıca bu ilaç çoğunlukla SC uygulanır; bu nedenle kemoterapi uygulaması konusunda eğitimi olmayan veteriner personel tarafından da kolayca uygulanabilir.
Cinacalcet kalsimimetik bir ilaçtır. Kalsiyum algılayıcı reseptöre bağlanır, paratiroid bezindeki kalsiyum reseptörlerinin duyarlılığını artırır; sonuçta PTH üretimi azalır, kalsiyum düşer.
Bu ilaç renal sekonder hiperparatiroidizmli insanlarda kullanılır; PTH, kalsiyum, fosforu düşürür. Ayrıca kesin tedavi uygulanamayan primer hiperparatiroidizmli insanlarda da kullanılmıştır.
Veteriner hekimlikte cinacalcet kullanımı sınırlı kalmıştır.
- Diyet değişikliği, chia tohumu, alendronate başarısız olduktan sonra idiyopatik hiperkalsemili bir kedide başarıyla kullanılmıştır. Kediye günde 3 mg PO, yemekle birlikte, kompunde cinacalcet verilmiştir; doz insan hekimliğinden ekstrapole edilmiştir. Hastanın iyonize hiperkalsemisi tedavi başlangıcından 28 gün sonra düzelmiş, tedavi başlangıcından 598 gün sonraki son bilinen kontrolde normal kalmıştır. Advers etki kaydedilmemiştir.
- Cinacalcet, tek doz 0,3-0,69 mg/kg PO alan sağlıklı köpeklerde PTH ile iyonize kalsiyumu azaltmıştır.
Hemodiyaliz (İyonize Kalsiyumsuz Diyalizat)
Ekstrakorporeal renal tedavi hiperkalsemide nadiren kullanılır; ancak akut böbrek hasarına sekonder ciddi akut hiperkalsemili hastalarda düşünülebilir.
Medikal Yönetim
Hiperkalsemisi tesadüfi bulgu olan hastalarda diyet modifikasyonu, furosemide, glukokortikoidler veya oral bisphosphonate ile ayaktan tedavi düşünülebilir.
Hafif hiperkalsemiye neden olan altta yatan bir durumu (örn. hipoadrenokortisizm, granülomatöz hastalık) olan ve altta yatan hastalığın tedavisiyle düzelen hastalar, hiperkalsemi için özel tedaviye ihtiyaç duymayabilir.
Glukokortikoid Tedavisi
Prednisone/prednisolone tedavisi genellikle 24 saatte bir 1-2 mg/kg dozunda uygulanır; doz klinik yanıta ve kalsiyum düşürme etkinliğine göre azaltılır.
- Çoğu klinisyen, hasta ağırlığından bağımsız olarak günlük prednisone dozunu 40-60 mg'ı aşmaz.
Kalsiyum düzeyleri genellikle 24 ila 48 saat içinde düşer; maksimum etkinlik 7 ile 10 gün arasında görülür.
Uzun süreli glukokortikoid tedavisi kedilerde diabetes mellitus riski taşır; bu durum hasta sahipleriyle görüşülmelidir.
Glukokortikoidler furosemide gibi kalsiürezi artırarak serum kalsiyumunu düşürdüğünden, uzun süreli kullanım kalsiyum oksalat ürolitiazis riskini artırabilir. Bu nedenle bu ilaçlar en iyi kısa süreli kullanılır.
Bisphosphonate'lar
Bisphosphonate'lar osteoklast aktivitesinin inhibisyonu ve osteoklast apoptozunun indüksiyonu yoluyla kemiklerden kalsiyum salınımını azaltarak kalsiyumu düşürür; sonuçta kemik rezorpsiyonu azalır. IV bisphosphonate'lar oral formlardan daha güvenilirdir.
Bu ilaçlarda maksimum etkinlik genellikle 1 ila 3 günde ortaya çıkar; bu nedenle akut krizde nadiren kullanılır.
Biyoyararlanım ve etkinlik nedeniyle IV bisphosphonate'lar tercih edilir. Seçenekler şunlardır:
- Pamidronate
  - Pamidronate veteriner hastalarda en yaygın kullanılan ilaçtır.
  - Pamidronate, oral bisphosphonate alternatiflerinden 100 kata kadar daha güçlüdür ve olası nefrotoksikozu önlemek için genellikle 2 saatte salin ile uygulanır.
  - Pamidronate etkilerinin 3 haftaya kadar sürdüğü bildirilmiştir. Tekrar uygulama seçenekleri mevcuttur.
  - Refrakter hiperkalsemi ve D vitamini toksikozuyla ilişkili hiperkalsemiye ek olarak, bu ilaç özellikle belirgin kemik ağrısı olan hastalarda endikedir.
  - Hiperkalsemiye neden olan çeşitli hastalıklar için pamidronate alan 7 köpek ve 2 kedinin incelendiği bir çalışmada, lenfoması olan 1 köpek dışındaki tüm hastalarda iyonize kalsiyumdaki azalma 48 saat içinde hızlı gerçekleşmiştir. Normokalsemi süresi değişkendi.
  - Hipokalsemi pamidronate tedavisinin nadir ancak olası bir advers etkisidir.
    - Bir köpekte tek bir pamidronate enjeksiyonundan sonra ciddi, geri dönüşümsüz hipokalsemi belgelenmiştir.
- Zoledronate
  - Zoledronate, pamidronate'a kıyasla daha güçlüdür; insanlarda hiperkalsemi azaltımında pamidronate'tan üstün olduğu gösterilmiştir. İnsanlarda hiperkalsemi tedavisinde kullanılır; köpeklerde ise kemik neoplazisine bağlı belirgin kemik ağrısını kontrol etmek için kullanılmıştır.
  - Zoledronate kullanımı, neoplaziye bağlı hiperkalsemili 2 köpekte (1 apokrin bez anal kese adenokarsinomu, 1 lenfoma) ve primer hiperparatiroidizme bağlı hiperkalsemili 2 köpekte tanımlanmıştır. Bu köpeklerde iyonize kalsiyumdaki medyan yüzde azalma %19 olmuş, 3 köpekte normokalsemi sağlanmıştır.
    - Bu çalışmada yalnızca 2 köpeğin takibi yapılmıştır. Lenfomalı köpekte hiperkalsemi, zoledronate tedavisinden 2 hafta sonra tekrarlamış; apokrin bez anal kese adenokarsinomlu köpekte ise tedaviden 12 hafta sonra hafif iyonize hiperkalsemi (0,3 mmol/L) gelişmiş, bu durum sonraki 5 ay boyunca daha fazla ilerlememiştir.
PO bisphosphonate'ler genellikle hayvan sahiplerince tercih edilir; ancak biyoyararlanımın düşük olduğu bildirilmektedir. Seçenekler şunlardır:
- Alendronate
  - Alendronate'ın oral biyoyararlanımı düşüktür; çünkü kemik tarafından hızla alınır, metabolize edilmez.
  - Bu ilaç en sık idiyopatik hiperkalsemi şüphesi olan kedilerde kullanılır; genellikle haftada bir kez 5-10 mg/kedi dozunda uygulanır.
    - Doz, yanıta göre haftada bir kez 15-20 mg/kedi düzeyine çıkarılabilir.
  - Bu ilaç hastaya aç karnına verilmelidir; ancak özofagus erozyonu dahil ciddi GI yan etkiler görülebilir.
    - Kedilerde tereyağı ile uygulamanın tükürük salgısını ve özofagustan geçişi artırdığı öne sürülmüştür.
  - Bir retrospektif çalışmada, alendronate alan (n = 11) veya alendronate içermeyen diğer tedavileri alan (n = 9) 20 kedi değerlendirilmiştir.
    - Alendronate ile tedavi edilen kedilerde iyonize kalsiyumda %15 azalmaya ulaşma süresi medyan 119 gün olmuştur. İyonize kalsiyumun <1,4 mmol/L düzeyine ulaşma süresi medyan olarak alendronate grubunda 80 gün, diğer tedavi grubunda 150 gün olmuş; ancak bu fark istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır.
    - Alendronate kohortta iyi tolere edilmiş; ancak 1 kedide ciddi hipofosfatemi nedeniyle tedavi kesilmiştir. İskelet değişikliklerine bağlı topallık veya özofagus erozyonu görülmemiştir.
  - Alendronate alan 20 kedilik başka bir çalışmada, 1 kedide çene osteonekrozu gelişmiştir.
Cerrahi/Prosedürel Müdahale
Hiperkalseminin altta yatan etiyolojisine veya komplikasyonlara (örn. ürolitiazis) göre cerrahi müdahale önerilebilir.
Primer hiperparatiroidizmde en uygun tedavi paratiroidektomidir.
Cerrahi ± kemoterapi ± radyasyon, hematolojik olmayan neoplastik hastalıkların çoğunda (örn. anal kese adenokarsinomu, skuamöz hücreli karsinom) tercih edilen tedavidir.
Ürolitiazisli hastalarda sistotomi yapılabilir.

Beslenme

Diyet değişikliği (düşük kalsiyum:fosfor oranı, yüksek lif) veya chia tohumu eklenmesi, kedilerde idiyopatik hiperkalsemi olgularında en etkili yaklaşımdır; hiperkalseminin diğer nedenlerine sahip hastalarda da düşünülebilir.
- İdiyopatik hiperkalsemi veya CKD kaynaklı hiperkalsemisi olan kedilerle yapılan bir çalışmada, 100 kcal başına <200 mg kalsiyum içeren ve kalsiyum:fosfor oranı <1,4:1 olan diyetle beslenen kedilerin %90'ında kalsiyum konsantrasyonunda düşüş görüldü.
Yüksek lifli diyetler, idiyopatik hiperkalsemili kedilerde tedavinin temel dayanağıdır.
- Kesin patomekanizma tam olarak bilinmemekle birlikte, yüksek lifli diyetlerin kalsiyum bağlanmasını artırdığı ve bağırsak geçiş süresini değiştirerek kalsiyum düzeylerini düşürdüğü düşünülmektedir.
- Chia tohumu, hiperkalsemi olgularında bağırsakta kalsiyum bağlanmasını artırdığı ve kemik rezorpsiyonunu azalttığı düşünülen yüksek lifli bir gıdadır.
  - Chia tohumu, tek başına 6 haftalık diyet değişikliğiyle normokalsemi sağlanamayan idiyopatik hiperkalsemili 3 kedinin tedavisinde başarıyla kullanıldı.
    - Kediler günde 2 g/kg aldı ve kalsiyum düzeyleri 4 hafta içinde normale döndü.
    - Anekdotsal olarak, chia tohumu kediler tarafından iyi tolere edilir ve normokalsemi sağlamada etkilidir.

Klinik Prezentasyonlara Uzman Rehberliği

Minimal klinik bulgusu olan veya klinik bulgusu olmayan hasta

Görünürde subklinik bir hastada hiperkalsemi saptandığında, öncelikle klinik bulgu bulunmadığı doğrulanmalıdır; bu, olası kilo kaybı, artmış susama/idrara çıkma ve/veya iştah azalması (hiporeksi) hakkında hedefe yönelik sorular sorularak en iyi şekilde sağlanabilir. Bazı hasta sahipleri hafif klinik bulguları fark etmez, bazıları ise poliüri/polidipsiyi sağlıklı olmanın bir işareti olarak yanlış yorumlayabilir (yani “güçlü susama”). Klinik bulgular genellikle hiperkalseminin şiddeti ve akutluğu ile ilişkili olduğundan, hafif kalsiyum yüksekliği olan ve/veya kronik hastalığı bulunan hastalarda belirtiler hafif düzeyde olabilir veya hiç görülmeyebilir.
Bu hastalar, hiperkalsemi için yapılan tanısal incelemeyi takiben büyük olasılıkla ayaktan (ayakta tedavi) yönetilecektir.
Eşlik eden neoplastik hastalığı olan hasta
Neoplastik hastalığa bağlı olarak bu hastalarda sıklıkla klinik hiperkalsemi görülür. Klinik gözleme göre, altta yatan durumun tedavisi veya lokal hastalığın kontrolü ile hiperkalsemi düzelmelidir. Hastalık kontrolü zayıf olan veya kesin tedaviye uygun olmayan yaygın hastalığı bulunan hastalarda hiperkalsemi kalıcı olabilir.
Lenfoma, köpeklerde hiperkalseminin en sık görülen neoplastik nedenidir. Hiperkalsemi, T hücreli lenfomalı hastalarda daha yaygındır ve bu hastalar başvuru sırasında daha sık klinik olarak hastadır (alt evre b). Hiperkalsemi, T hücreli fenotip ile ilişkiliyse ve sonuçta böbrek fonksiyonunda azalma varsa olumsuz bir prognostik faktördür. Lenfomaya sekonder hiperkalsemisi ve eşlik eden azotemisi olan 29 köpekle yapılan bir çalışmada, tüm köpekler alt evre b idi. Test edilen 20 köpekten yalnızca 1'i B hücreli fenotipe sahipken, 19 köpek T hücreli fenotipe sahipti. Hiperkalsemi, bu hastaların %100'ünde tedaviyle düzeldi. Düzelme, hastaların çoğunluğunda 3 ila 10 gün içinde, tüm köpeklerde ise 24 hafta içinde gerçekleşti. Steroid kullanımı lenfoma tanısını güçleştirebileceğinden, lenfoma dışlanana kadar steroidlerden kaçınılmalıdır.
Anal sak adenokarsinomu, hiperkalseminin bir diğer yaygın neoplastik nedenidir; anal sak adenokarsinomlu hastaların ≈%25'inde hiperkalsemi görülür. Anal sakülektomi veya radyasyon ile lokal hastalık kontrolü bu hastalığın tedavisinin temelini oluşturur ve radyasyonla tedavi edilen köpeklerin %31 ila %67'sinde, cerrahi ile tedavi edilen köpeklerin %60'ında hiperkalseminin düzelmesiyle sonuçlandığı saptanmıştır. Düzelme geçici olabilir. İyonize hiperkalsemi, köpeklerde hastalık nüksü için duyarlı bir belirteç olmayabilir.
Hiperkalsemi, multipl myelomlu hastaların ≈%15 ila %20'sinde bildirilmiştir. Multipl myelom olgularında hiperkalseminin prognostik değeri konusunda çalışmalar farklılık gösterir. Tedaviyle hiperkalseminin düzelme hızı bildirilmemiştir, ancak kalsiyumdaki iyileşme genellikle tedavi sonrası 3 ila 6 hafta içinde görülür. Prednisone ve melphalan ile tedavi, kalsiyumu 2 ila 3 gün içinde iyileştirebilir.
Artmış PTHrP aracılığıyla oluştuğu düşünülen malign hiperkalsemi, kolanjiyosellüler karsinomlu bir köpekte bildirilmiştir. Hiperkalsemi, salin diürezi ve furosemide yanıt vermedikten sonra prednisone ile düzelmiştir.
Eşlik eden hipoadrenokortisizmi olan hasta
Hipoadrenokortisizmli hastalarda hiperkalsemi prevalansının %30 ila %35 olduğu bildirilmiştir. Addison krizi tedavileri (yani agresif sıvı tedavisi ve glukokortikoidler) aynı zamanda hiperkalsemi için birinci basamak tedavilerdir. Uygun terapötik müdahale alan hastalarda hiperkalsemi genellikle hızla düzelir; bu nedenle hiperkalseminin uzun süreli yönetimi gerekmez.
Eşlik eden hiperfosfatemisi (D vitamini toksikozu) ve/veya yumuşak doku mineralizasyonu olan hasta
Yumuşak doku mineralizasyonu, özellikle kalsiyum-fosfor çarpımı artmışsa, hiperkalseminin ciddi bir sekelidir. Hem hiperkalsemiye hem de hiperfosfatemiye neden olan durumlar arasında böbrek hastalığı, D vitamini toksikozu ve granülomatöz hastalık yer alır. Kalsiyum-fosfor çarpımı 60 ila 70'i aştığında hastalar yumuşak doku mineralizasyonu riski altındadır.
Klinik gözleme göre, D vitamini toksikozuna sekonder yumuşak doku mineralizasyonu olan hastaların prognozu temkinlidir. Akut toksikozdan sağ kalan hastalarda mineralizasyona bağlı uzun vadeli olumsuz etkiler görülebilir. Yumuşak dokunun mineralizasyonu fonksiyon kaybına yol açar ve böbreklerde, GI sistemde, kalp ve iskelet kasında ve kan damarlarında ortaya çıkabilir. Akut böbrek hasarı ve aritmiler olası sekellerdir. Bir zehir kontrol veri tabanından alınan, D vitamini analoğu toksikozu olan 410 köpekle yapılan bir çalışmada, ölen ve ötanazi uygulanan hastalar dahil mortalite oranı %27,2 idi. Kolekalsiferol toksikozu nedeniyle salmon calcitonin ile tedavi edilen bir köpekte, başvuruda görülen hiperekoik böbrek korteksleri tedavi ve normokalsemi sağlanmasının ardından düzeldi. Bir çalışmada, idiyopatik hiperkalsemiye sekonder bir kedide ciddi sistemik kalsifilaksi bildirilmiştir. Kedide ciddi hiperkalsemi (total, 19,28 mg/dL; iyonize, 2,25 mmol/L) ve hafif hiperfosfatemi (7,68 mg/dL) vardı; bu da 148,61'lik bir kalsiyum:fosfor oranına yol açtı. Kalsifikasyon bulguları arasında lingual nodüller ve renal ultrasonografide kortikal benekler yer aldı. Pre-renal azotemi ve hiperkalsemi düzeltilmesine rağmen hastanın mental durumu kalıcı olarak depresif seyretti ve ötanazi uygulandı. Postmortem inceleme akciğerlerde, böbreklerde, kan damarlarında ve iskelet kaslarında kalsifikasyon ortaya koydu; bu bulgu histopatolojiyle doğrulandı.
Granülomatöz hastalığı olan hasta
Granülomatöz hastalığı olan hastalar altta yatan durum için tedavi edilmelidir. Bu olgularda tedaviyle hiperkalseminin düzelmesi hakkındaki bilgi sınırlıdır, ancak altta yatan durum kontrol altına alınırsa hiperkalsemi düzelmelidir. Hiperkalsemi prevalansı, altta yatan enfeksiyöz hastalığa göre değişir.
İdiyopatik hiperkalsemisi olan kedi
İdiyopatik hiperkalsemisi olan kedilerde hiperkalseminin tedavi gereksinimi bireysel farklılık gösterebilir. Yazarın tedavi deneme planı; kalsiyum:fosfor oranı düşük bir diyete geçişi, ardından veya buna ek olarak lif takviyesini, sonra glukokortikoidleri, yanıt yetersizse alendronate uygulamasını içerir. Hasta glukokortikoidleri tolere edemiyorsa bu basamak atlanır. Bir çalışmada, 10 kediden 9'unda, 100 kcal başına <200 mg kalsiyum içeren ve kalsiyum:fosfor oranı <1,4:1 olan bir diyete geçişin ardından hiperkalsemide iyileşme (%30) veya düzelme (%60) görüldü.