İmmün Aracılı Trombositopeni

Önemli Başlıklar

• Primer immün aracılı trombositopeni (ITP) dışlama tanısıdır; kapsamlı tanısal değerlendirmenin önemini vurgular.
• Sekonder ITP, tetikleyici bir hastalık süreciyle ilişkili olarak ortaya çıkabilir (örn. enfeksiyon, neoplazi, enflamatuvar hastalık, ilaç uygulaması).
• ITP tüm yaşları ve ırkları etkilese de, seyahat öyküsü, yakın dönem ilaç uygulamaları ve komorbiditeleri içeren doğru hasta öyküsü almak kritiktir.
• Hasta prezentasyonu oldukça değişkendir. Bazı hastalar subklinik veya minimal klinik hastalıkla başvurabilirken, diğerleri kan ürünü transfüzyonu ile yardımcı tedavilerin (örn. vincristine, insan intravenöz immünoglobulini [hIVIG]) gerektiği akut hemorajik krizle başvurabilir.
• Immün aracılı hastalık tanısı konduktan sonra kortikosteroidlerle immünosupresyon tedavinin temelidir; sekonder immünosupresif tedavi bireyselleştirilmiş olarak değerlendirilir. Tersiyer immünosupresyon önerilmez ve artmış immün yetmezliğe bağlı advers etkilere yol açabilir. Tedaviye zayıf yanıt nedeniyle üçüncü bir immünosupresif ajan düşünülüyorsa, klinisyen immün aracılı hastalık tanısını yeniden gözden geçirmelidir.
• ITP’nin nedenine bağlı olarak prognoz genellikle olumludur; ancak hastalık nüksü görülebilir.

Geçmiş

• Trombositler, kemik iliğindeki megakaryositlerden köken alan sitoplazmik fragmentlerdir. Mitokondri, lizozomlar (trombus remodelinginde rol oynayan proteolitik enzimler içerir [ör. beta-hekzosaminidaz, beta-glukuronidaz]), glikojen, açık kanaliküler sistem, peroksizomlar ve farklı hemostatik işlevlerde belirli roller üstlenen çeşitli granül tipleri içerir. Bu granül tipleri şunlardır:
  • Alfa granüller; hemostaz, yara iyileşmesi, antimikrobiyal konak savunması ve anjiyogenezde anahtar işlevsel roller üstlenen maddeler içerir (ör. fibrinojen, von Willebrand faktörü, insulin benzeri büyüme faktörü-1, epidermal büyüme faktörü, vasküler endotelyal büyüme faktörü, trombosit kaynaklı büyüme faktörü, transforming büyüme faktörü)
    • Trombositlerdeki yüksek büyüme faktörü konsantrasyonu koagülasyon, immün yanıt, anjiyogenez ve doku iyileşmesinde önemli rol oynar ve kök hücrelerle birlikte çeşitli hastalıkların tedavisinde yüksek terapötik değere sahiptir
  • Yoğun granüller; trombosit aktive edici roller üstlenen maddeler içerir (ör. adenozin trifosfat [ATP], adenozin difosfat [ADP], serotonin, kalsiyum, magnezyum)
• Trombosit hastalıkları tipik olarak trombosit işlev bozukluğu (trombositopati) veya düşük trombosit sayısı (trombositopeni) sonucu oluşan durumlara ayrılır.
  • Trombositopeninin karakteristik düşük trombosit sayılarına dört ana patojenik mekanizma yol açabilir:
    • Azalmış trombosit üretimi
    • Artmış trombosit yıkımı
    • Trombosit tüketimi
    • Anormal trombosit dağılımı/sekestrasyonu
  • Hem konjenital hem de edinilmiş hastalıklar trombositopeniye yol açabilir; edinilmiş patoloji en yaygındır.
• ITP'li hastalarda eksiklik, trombositlerin hem humoral hem de hücre aracılı mekanizmalarla immün aracılı yıkımından kaynaklanır.
• ITP, köpeklerde primer hemostazın en yaygın edinilmiş bozukluğudur; kedilerde daha az sıklıkla görülür.
  • 194 trombositopenik kedinin retrospektif bir çalışmasında hastaların %3'üne varsayımsal primer ITP tanısı konmuştur (ortalama trombosit sayısı, 19.000/µL).
  • Trombosite bağlı antikorları saptamak için akım sitometrisi kullanan trombositopenik kedilerde yapılan bir çalışmada incelenen 49 kediden 19'u pozitif bulunmuştur. Bununla birlikte yalnızca 2 kediye varsayımsal primer ITP tanısı konmuş; kalanlara viral enfeksiyon, enflamatuar hastalık ve lenfoma nedeniyle sekonder ITP tanısı konmuştur.
  • Kedi trombositleri venipunktur sırasında ve sonrasında iyatrojenik aktivasyon ve agregasyona daha duyarlıdır.
• Trombositler pıhtı oluşumunda aktive olur ve primer hemostazda merkezi rol oynar.

Patofizyoloji, Etyoloji ve Kalıtılabilirlik

Patofizyoloji

• Trombositler, mukozal dokuların mikrovaskülatüründe primer pıhtı oluşumu yoluyla primer hemostazın ana bileşenleri olarak işlev görür.
  • Trombosit aktivasyonu, damar duvarı hasarı ve subendotelyal kollajene maruziyet sonucunda meydana gelir; trombosit şekil değişikliği, adezyon, agregasyon ve granül salınımına yol açar.
  • Aktive trombositler yüzeylerinde fosfatidilserin (koagülasyon faktör kompleksleri için bağlanma bölgesi) ekspresse eder; bu da sekonder hemostaz yoluyla fibrin oluşumuna yol açar.
  • Koagülasyon faktör komplekslerinin birleşmesi fibrin oluşumunu artırır ve sekonder hemostazın propagasyon fazına yol açar.
  • Aktive trombositler ayrıca nötrofil ekstraselüler tuzaklarının (NET'ler) oluşumunu uyarır ve koagülasyon kaskadını daha da aktive eder.
• ITP, bağışıklık sisteminin kendi trombositlerine (doğrudan veya dolaylı) bağlanan antikorlar üretmesiyle ortaya çıkar; bu da mononükleer fagosit sistemi tarafından hızlanmış trombosit yıkımına yol açar.
  • Antikorlar ayrıca kemik iliğindeki megakaryositleri de hedef alabilir.
• İnsanlarda, kompleman aracılı trombosit yıkımı ile sitotoksik T-hücreleri tarafından yıkım da meydana gelir ve saptanabilir trombosit yüzey antikoru yokluğunda bildirilmiştir. Antikor bağımsız bir trombosit yıkım mekanizması veteriner hastalarda da muhtemelen ortaya çıkar ve tanı ile tedavinin karmaşıklığına katkıda bulunur.

Etyoloji

• ITP, yalnızca trombosit yıkımını değil, aynı zamanda bozulmuş megakaryosit ve trombosit üretimini de içeren karmaşık bir hastalıktır; humoral ve hücre aracılı saldırı ile yıkımın birleşiminden kaynaklanır. Yakın tarihli bir pilot çalışma, primer ITP'li köpeklerin periferik kanında regülatör T-hücrelerinde azalma belgelemiş; bu hücrelerin kaybının köpeklerde primer ITP başlangıcıyla nedensel ilişkili olabileceğini düşündürmüştür.
• ITP primer veya sekonder olabilir.

Primer ITP

• Primer ITP, normal trombosit antijenlerine yönelmiş antikor üretimini içeren spontan, ilişkili olmayan bir otoimmün bozukluktur.
• Evcil hayvanlarda ITP patogenezi araştırmaları sınırlıdır ve bu nedenle büyük ölçüde insan tıbbından çıkarım yapılmıştır.
  • Tarihsel olarak, primer ITP'ye yol açtığı düşünülen ana immünolojik reaksiyon, trombosit membran glikoprotein IIb/IIIa'ya yönelmiş immünoglobulin G aracılı yıkımdı; ancak günümüzde hastalığın patofizyolojisine katkıda bulunduğu düşünülen başka immünolojik süreçler de vardır.
  • Nadiren, IgM veya IgA antikorları da otoantikor oluşumunda yer alabilir ve diğer trombosit antijenlerinin (sitozolik proteinler dahil) hedeflendiği bildirilmiştir; bu durum ek patojenite yollarını düşündürmektedir. Ek mekanizmalar (örn. antijenik çapraz reaktivite [mimikri], somatik mutasyon, otoreaktif B-hücre klonlarının eliminasyonundaki kusurlar ve oksidatif stres) de katkıda bulunabilir. Spesifik antikor hedefi, deneysel kemirgen modellerinde gösterildiği üzere hastalık şiddetinin bir belirteci olabilir.
  • Bağlı antikor taşıyan trombositler, Fc gama reseptörü taşıyan fagositler tarafından tanınır; sonuçta esas olarak dalakta fagositoz ve yıkım meydana gelir.
  • Megakaryositlere bağlanan antikorlar maturasyonlarını inhibe edebilir veya yıkımlarına yol açabilir.

Sekonder ITP

• Sekonder ITP tetikleyici bir olayla ilişkilidir; bunlar arasında:
  • Enfeksiyon (örn. Anaplasma phagocytophilum, Babesia spp, Ehrlichia canis, Leptospira spp, Leishmania infantum)
  • İlaç tedavisi
    • En sık sülfonamidler ve sefalosporinler bildirilmiştir.
  • Neoplazi
    • Yuvarlak hücreli tümörlü (örn. lenfoma, mast hücreli tümör), hemanjiyosarkom, dissemine karsinom ve histiyositik sarkomlu hastalarda trombosite bağlı antikorlar belgelenmiştir.
  • Kronik enfeksiyöz olmayan enflamatuvar bozukluklar (örn. hepatit, pankreatit) nadiren sekonder ITP'ye yol açabilir.
  • Aşılama potansiyel olarak sekonder ITP nedeni olabilir; ancak nedensellik korelasyondan daha zor kanıtlanır.
• Sekonder ITP'nin patogenezi ve prezentasyonu altta yatan tetikleyiciye göre değişir; bu da heterojen bir hastalık prezentasyonuna yol açar.

Sinyalement

• ITP tipik olarak orta yaşlı dişi köpeklerde tanılanır; dişi köpekler erkeklere göre iki kat daha sık etkilenir ve hastaların çoğunun medyan yaşı 4-8,1 yıldır. Ancak sinyalman ve başlangıç yaşında önemli değişkenlik vardır (aralık, <1-14 yıl); her iki cinsiyet ve tüm yaşlar etkilenir.
• Melezler dahil herhangi bir köpek ırkı etkilenebilse de primer ITP'nin genetik bir bileşeni olabilir; bu nedenle primer ITP tanısı konmuş üreme hatlarında dikkatli olunmalıdır. Olası genetik ilişkisi olan ırklar:
  • Cocker spaniel
  • Old English sheepdog
  • Alman çoban köpeği
  • Kaniş

Anamnez

• Sekonder ITP'nin olası nedenleri kapsamlı klinik sorgulama ile ekarte edilmelidir (örn. seyahat öyküsü, aşılar, ilaçlar, ektoparazit önleyicilerin kullanımı).
  • Sülfonamidler, penisilinler ve sefalosporinler sekonder ITP olgularında şüphelenilmiş olup eşzamanlı immün aracılı hemolitik anemi (IMHA) tetikleyebilir.
• ITP'li hastalar ya subklinik etkilenmiştir ya da kanamaya bağlı klinik bulgularla başvurur.
  • GI sistem hemoraji bölgesi olabilir; iştahsızlık, kusma, ishal ve/veya melena sonucunu doğurur.
  • Mukozal peteşi de not edilebilir; bu bulgu en sık oral mukozalarda görülür ancak penis dışarı çıkarıldığında veya vajinal mukoza incelendiğinde de gözlenebilir.
  • Hematüri not edilebilir ancak yaygın değildir.
  • İntrakaviter kanama nadirdir.
• Sistemik klinik bulgular genellikle yalnızca sekonder anemi varsa görülür.
  • Anemisi olmayan bazı köpekler spesifik olmayan klinik bulgularla başvurur; bunlar şunlardır:
    • Letarji
    • Anoreksi
    • Ateş
    • Kilo kaybı

Klinik Bulgular

• Trombosit sayısı <30.000-50.000/µL olana dek spontan kanama tipik olarak görülmez.
• ITP hastalarında sık başvuru klinik bulguları şunlardır:
  • Peteşi
  • Ekimoz
  • Diş eti kanaması
  • Melena
  • Hematemez
  • Hematokezya
  • Epistaksis
  • Hematüri
  • Hifema
  • Skleral kanama
• Nadir klinik bulgular solunum sıkıntısı, nörolojik anormallikler ve topallığı içerebilir; bu daha az tipik prezentasyonlarda trombositopeninin ikincil nedenlerinin yakından araştırılması gerekir.
  • Bir olgu sunumunda primer ITP için tek başvuru klinik bulgusu olarak bilateral tarsal hemartroza (artrosentez ile doğrulanmış) sekonder topallık bildirilmiştir.
• Pet sahipleri sıklıkla herhangi bir klinik bulgu fark etmez; bulgular bazı hastalarda belirsiz veya hiç olmayabilir; ancak bazen şu bulgular not edilebilir:
  • Anemiye sekonder bulgular; şiddeti sıklıkla aneminin şiddetiyle ilişkilidir
  • Bulgular sıklıkla kanamanın meydana geldiği bölgeye özgüdür (örn. GI kanama en sık kusma, hiporeksi/anoreksi, ishal ve/veya melena ile prezente olur; pulmoner kanama solunum sıkıntısına yol açabilir).
  • Genel güçsüzlük ve depresyon da gözlenebilir.

Fizik Muayene Bulguları

• Primer ITP'li köpeklerde fizik muayene bulguları sıklıkla yüzeysel kanama bulgularını içerir (yani peteşi, ekimoz, epistaksis, gingival kanama, hematokezya, melena, hematüri).
  • Trombositopenili hastalarda melena açısından rektal muayene önerilir; ancak klinik melena yokluğu GI kanamayı dışlamaz.
  • Peteşi açısından skleralar, mukoz membranlar, penis mukozası, vajinal mukoza ve deri incelenmelidir.
• Hipema, skleral kanama, anterior üveit ve retinal kanama gibi değişiklikler açısından oftalmolojik muayene önerilir.
• Anemi klinik belirtileri (örn. soluk pembe mukoz membranlar, güçsüzlük, taşikardi, sıçrayıcı nabız, kalp üfürümü, takipne) bulunabilir ve klinik olarak anemi şiddetiyle koreledir.
• Splenomegali ve ateş de saptanabilir.
  • Splenomegali primer ITP'de benign ekstramedüller hematopoez ile veya sekonder ITP'de eşzamanlı komorbiditelerle (örn. enfeksiyon, neoplazi) ortaya çıkabilir.
• İntrakaviter kanama (hemoabdomen, hemotoraks, hemoperikardiyum) nadirdir ancak bildirilmiştir (gerçi seyrek).

Yaygın Klinik Prezentasyonlara Yönlendirme

• ITP'nin klinik prezentasyonu değişkendir ve trombositopeni şiddeti ile kanama klinik belirtileri arasında sınırlı ilişki vardır. Değişken trombositopeniye bağlı endotel değişikliklerinin yanı sıra hasarlı endotel hücrelerinin onarımı için kullanılabilir pinositotik vezikül sayısında azalmanın, trombositopenik hastalarda hastalık şiddetine katkıda bulunduğu öne sürülmüştür. Ağır trombositopenili birçok hasta subklinik hastalıkla başvururken, benzer trombosit sayımlarına sahip diğer hastalarda yaşamı tehdit eden kanama gelişebilir. Ağır trombositopeni sıklıkla bazal tanı paneliyle kolayca tanınır ve kanama nedeni ile ilişkili klinik belirtiler genellikle açıktır; ancak primer ile sekonder immün aracılı hastalığın daha ileri araştırılması daha zordur. Hastalık prezentasyonu ve progresyon spektrumu, her hasta için tanı ve tedaviyi bireyselleştirmeye yardımcı olmak üzere hastalık şiddeti biyobelirteçlerinin daha fazla araştırılmasını gerektirir.
• Aralıklı, subklinik trombositopeni önce gerçek trombositopeni olarak doğrulanmalıdır (yanıltıcı düşük trombosit sayımını dışlamak için manuel kan yaymasıyla). Ardından hafif-orta düzeyde düşük trombosit sayımına katkıda bulunabilecek potansiyel eşzamanlı hastalığı belirlemek için ek tanısal incelemeler yapılmalıdır.

Kanama ve Şok

• Melena, hematokezya, hematüri veya gingival kanamayla başvuran trombositopenik hasta Aktif kanamalı hastalarda hastaneye yatış (RBC sayısı, protein düzeyleri ve genel hemodinamik durumun yakın izlemiyle) endikedir. Bu hastalarda sıklıkla kan ürünleri endikedir; aktif kanamayla mücadelede en sık eritrosit süspansiyonu endikedir. Destek tedavilerin (örn. antiemetikler, olası antasit desteği) de güçlü biçimde değerlendirilmesini öneririz. Strangüri veya dizüri açısından yakın izlem de önerilir; uygulamada, ağır hematüri ve erken pıhtı oluşumuna ikincil alt idrar yolu obstrüksiyonu gözlemledik.
• İntrakaviter kanamalı trombositopenik hasta Primer hemostaz bozukluğu olarak ITP'nin kaviter kanamaya yol açması son derece nadirdir. Primer hemostatik bozukluklu hastalarda hematom, hemotoraks, hemoperitoneum ve hemarthroz bildirilmiş olsa da bu son derece seyrektir. Plevral, peritoneal veya perikardiyal kanama tanısı, klinisyeni sekonder hemostaz bozukluğu (örn. koagülopati) ile hemorajik hastalık nedenlerini (örn. neoplazi) de değerlendirmeye yönlendirmelidir. Ayrıca koagülasyon testi ile abdominal/torasik görüntülemeyi de güçlü biçimde öneririz.

İntrakaviter kanamalı trombositopenik hasta

• Hipovolemik şokla başvuran trombositopenik hasta ITP'li hastalar ağır kanamaya ikincil hipovolemik şokla başvurabilir. Şokla ilişkili klinik belirtiler sıklıkla saptanır; ayrıca olası peteşiyasyon veya ekimotik lezyonlarla birlikte soluk, bulanık veya beyaz mukoz membranlar görülür. Melena bulunabilir veya bulunmayabilir, ancak melena yokluğu GI kanama olasılığını dışlamaz. Bu hastalar nihayetinde RBC transfüzyon tedavisi gerektirir, ancak tanısal incelemeler sürdürülürken IV sıvı tedavisiyle (boluslar dahil) başlangıç stabilizasyonu endikedir. Hasta stabilizasyonu için kan ürünleri (eritrosit süspansiyonu veya tam kan) gereklidir.

Hipovolemik şokla başvuran trombositopenik hasta

Anemi ve Pansitopeni

• Hafif veya orta derecede anemili klinik trombositopenik hasta ITP'li birçok hasta belirgin kanamanın minimal veya hiç klinik bulgusu olmadan başvurabilir ve peteşiyasyon bulunsa da silik olabilir. Spesifik olmayan klinik belirtiler tipik olarak CBC'de ağır trombositopeninin ve belki yalnızca hafif-orta aneminin saptanmasına yol açar. Bu hastalar klinik belirti şiddetine göre yatarak veya ayaktan yönetilebilir; ancak sahipler, tedavi başlangıcında kanama olabileceği konusunda uyarılmalı ve yakın izlem ile çevresel düzenlemeler (örn. yumuşak mama ve oyuncaklar, sert oyundan kaçınma) kritik önemdedir.

Hafif veya orta derecede anemili klinik trombositopenik hasta

• Eşzamanlı pansitopenili trombositopenik hasta Ağır trombositopeni klinik belirtileriyle (örn. peteşiyasyon, ekimoz) başvuran hastalarda CBC yalnızca trombositopeniyi (ve olası eşzamanlı anemiyi) doğrulamakla kalmayıp nötropeniyi de ortaya koyabilir. CBC, serum biyokimya profili, idrar analizi, enfeksiyon hastalığı taraması ile torasik ve abdominal görüntülemeye ek olarak kemik iliği aspirasyonu ± biyopsisinin de değerlendirilmesini öneririz. Eşzamanlı nonrejeneratif anemi bulgusu kemik iliği aspirasyonu düşüncesini daha da güçlendirmelidir (aşağıya bakınız). Ağır trombositopenili hastalarda intra-abdominal veya intratorasik lezyon aspirasyonu kontrendike olsa da kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi güvenle yapılabilir.

Eşzamanlı pansitopenili trombositopenik hasta

• Eşzamanlı nonrejeneratif anemili trombositopenik hasta Kanama yaşayan ITP'li hastalarda, eşzamanlı kemik iliği patolojisi yoksa rejeneratif anemi olasıdır. Prerejeneratif anemi de mümkündür (özellikle retikülositozun henüz gelişmediği akut hastalıkta) ve klinik seyir ile başvuru zamanlamasına göre ayırt edilebilir. Klinik belirtilerin başlangıcından itibaren 5 gün içinde rejenerasyon gözlenmezse (klinik belirtilerin sıklıkla hospitalizasyondan önce başladığını akılda tutarak), eşzamanlı patolojiyi araştırmak için kemik iliği değerlendirmesi önerilir. Primer ITP için tanısal kabul edilen bir kemik iliği anormalliği olmadığından, kemik iliği değerlendirmesini primer ITP için rutin bir tanı testi olarak önermiyoruz.

Eşzamanlı nonrejeneratif anemili trombositopenik hasta

İyatrojenik Hastalık

• Trombositopeni veya kan diskrazileriyle ilişkili bir ilacın terapötik (yeni veya uzun süreli) uygulanma öyküsü olan trombositopenik hasta Hematolojik diskrazi potansiyeli bilinen veya şüphelenen bir ilaç alan hastada trombositopeni saptanmışsa, kapsamlı tanısal değerlendirme sürdürülürken ilaç kesilmelidir. Primer ITP tamamen dışlanamazsa sıklıkla kortikosteroidlere başlansa da, bu hasta grubunda trombosit sayısı normale döndükten kısa süre sonra tedaviyi kesmek uygundur.
• İnsan çalışmalarında ilaç bağımlı antikorların genellikle yeni bir ilaca 1-2 haftalık maruziyetten sonra geliştiği, ancak bir ilacın uzun süre aralıklı kullanımından sonra da ortaya çıkabileceği bulunmuştur. Trombositler ilaç bağımlı antikorlar tarafından nötrofiller veya RBC'lerden çok daha sık hedeflenir, ancak bunun nedeni bilinmemektedir.
• Yakın zamanda aşılanmış trombositopenik hasta Nadir olsa da (yani on binlerce ila milyonlarda 1 olgu), yakın zamanda aşılanma insanlarda ITP ile ilişkilendirilmiştir, özellikle çocuklarda kızamık-kabakulak-kızamıkçık aşısı. Köpeklerde aşılanma ile ITP arasında ilişkiyi destekleyen sınırlı kanıt vardır ve bir küçük çalışmada ilişki bulunmamıştır.

Yakın zamanda aşılanmış trombositopenik hasta

• Birçok çalışma varsayımsal olarak tanı konmuş ITP ile yakın zamanda aşılanma arasında bağlantı gösterememiştir; ancak bu çalışmalar retrospektif yapılarıyla sınırlıdır. Nedensel bir ilişki olasıdır; bazıları bir köpeğin yaşamı boyunca ardışık aşı olaylarıyla kronik immün stimülasyonun immün aracılı bir süreci tetikleyebileceğini öne sürmektedir.

Subklinik Hastalık

• İnsidental olarak tanı konmuş trombositopenili subklinik trombositopenik hasta Daha az sıklıkla ITP, rutin veya diğer CBC testlerinde insidental olarak tanınabilir. Hastalar tam tanısal değerlendirmeden sonra ayaktan tedavi edilebilir. Sahipler spontan kanama klinik belirtileri açısından izlem konusunda bilgilendirilmeli ve trombosit sayımları düzelene veya normale dönene kadar çevresel düzenlemeler (örn. yumuşak mama ve oyuncaklar, sert oyundan kaçınma) önerilir.

İnsidental olarak tanı konmuş trombositopenili subklinik trombositopenik hasta

• Aralıklı veya yavaş progresif trombositopeni bulgulu subklinik hasta Altta yatan eşzamanlı hastalığı belirlemek için tam tanısal inceleme güçlü biçimde önerilir; çünkü bu hastalara anekdotal olarak indolent enfeksiyöz, inflamatuar veya tüketim hastalığı ya da hatta neoplazi tanısı konma olasılığı daha yüksektir.

Diğer Prezentasyonlar

• Nörolojik disfonksiyonlu trombositopenik hasta. ITP'nin en sık nörolojik bulguları nöbetler ve akut mental durum değişiklikleridir. Veteriner hastalarda kafa içi kanama nadiren bildirilmiş olsa da genellikle hızla ilerleyen, yaşamı tehdit eden bir durumdur. Akut ITP'li çocuklarda kafa içi kanamaya bağlı mortalite tahmini insidansı %0,2 ile %1 arasındadır.

Nörolojik disfonksiyonlu trombositopenik hasta

• ITP ilişkili intraspinal kanamaya sekonder akut başlangıçlı tetrapleji bir köpekte belgelenmiştir. Hasta geleneksel tedavilere olumlu yanıt vermiş ve nörolojik fonksiyonun tam iyileşmesini yaşamıştır.
• Pozitif antinükleer antikor titresine sahip ± multisistemik immün aracılı hastalık düşündüren diğer klinik bulguları olan hasta. Sistemik lupus eritematozus (SLE), trombositopeni dahil (tipik olarak yalnızca hafif-orta) çeşitli patolojilere yol açan multisistemik immün aracılı inflamatuar bir hastalıktır. Serum antinükleer antikor (ANA) titrelerinin SLE tanısındaki yararı, tanı koymak için kullanılan kriterlerin titizliğine büyük ölçüde bağlıdır. SLE için American Rheumatism Association tanı kriterlerinden en az 4'ünü karşılayan 75 köpeklik bir çalışmada hepsinde yüksek ANA titreleri varken, daha az katı kriterler kullanan diğer çalışmalarda eşzamanlı yüksek ANA titresine sahip daha az köpek tanımlanmıştır.
• Güncel öneriler, ANA titresinin yalnızca SLE'yi düşündüren majör klinik veya klinikopatolojik anormallikler varsa ölçülmesini önermektedir. Amerikan Romatoloji Koleji kriterlerini model alan modifiye bir sınıflandırma sistemi önerilmiştir.
• ANA titreleri özgüllükten yoksundur ve pozitif sonuçlar çeşitli immün aracılı olmayan hastalıklarla da ilişkili olabilir (ör. ehrlichiosis). Daha spesifik bir test, lupus eritematozus (LE) hücreleri (opsonize nükleer materyali hedefleyen fagositik lökositler) içindeki DNA'yı boyamak için Feulgen reaksiyonunu kullanır; bu, LE hücrelerinin varlığını doğrular ve SLE tanısını güçlü destekler. Nadiren gözlenebilen bu hücreler köpeklerde sinovyal sıvı ve plevral sıvıda olduğu gibi bronkoalveoler lavaj (BAL) örneklerinde de saptanmıştır.

Tanısal Yaklaşım

• Trombositopeni hem köpeklerde hem kedilerde sık laboratuvar bozukluğudur; bu nedenle yalancı değerleri (travmatik venipunktüre bağlı) ve girişimi (trombosit kümelenmesine bağlı) dışlamak önemlidir.
  • Belgelenmiş trombositopenisi olan klinik olarak sağlıklı bir hastada taze kan örneğinde trombosit sayımını yinelemek ve trombosit kümelenmesini dışlamak için periferik yayma yapmak basiretli bir yaklaşımdır.
• Trombositopeni (tipik olarak trombosit sayısı <150.000/µL olarak tanımlanır) birçok hastalık sürecinde sık görülse de şiddetli trombositopeniye en sık ITP neden olur.
  • Birleşik Krallık sevk hastanelerine başvuran 762 trombositopenik köpeğin derlemesinde trombositopeni ile ilişkili en sık hastalık kategorisi neoplazi (%27,3), ardından çeşitli nedenler (%26,9) ve primer ITP (%18,8) idi.
    • Primer ITP'li köpeklerde trombosit sayıları diğer hastalık kategorilerindeki köpeklere göre anlamlı ölçüde daha düşüktü (medyan, 8.000/µL).
  • Trombositopenili 871 köpeğin retrospektif Avrupa çalışmasında primer ITP olguların yalnızca %5,6'sını oluştururken enfeksiyöz/inflamatuar hastalığa ve neoplaziye sekonder trombositopeni daha yaygındı (sırasıyla olguların %28 ve %35'i).
• Kedilerde ITP bildirildiği üzere daha az yaygındır.
  • Trombositopenili (trombosit sayısı <200.000/µL olarak tanımlanmış) 194 kedinin retrospektif derlemesinde şüpheli primer ITP hastaların yalnızca %3'ünde belgelenmiş olsa da ITP'yi kesin tanımlamak için kullanılan dahil etme kriterleri eksikti. Bu hastalarda ortalama trombosit sayısı 19.000/µL idi (aralık, 5.000-40.000/µL).

Trombositopeni Ayırıcı Tanıları

• Primer ITP tanısı her zaman bilinen trombositopeni nedenlerinin ve diğer altta yatan hastalıkların dışlanmasına dayanır. Bu nedenle diğer trombositopeni nedenlerinin (ör. artmış trombosit tüketimi, anormal trombosit sekestrasyonu, azalmış trombosit üretimi) değerlendirilmesi önemlidir. Özellikle bazı durumlar (ör. neoplazi, enfeksiyöz hastalıklar) trombositopeniye birden fazla patolojik mekanizma ile katkıda bulunabilir. Ayrıca ilaçlar hem immün aracılı mekanizmalar hem de primer kemik iliği patolojisi yoluyla trombositopeniye yol açabilir.
• Trombosit tüketimi
  • Kan kaybı
  • Yaygın damar içi pıhtılaşma
  • Endotoksemi
  • Vaskülit
• Anormal trombosit dağılımı veya sekestrasyonu
  • Endotoksemi
  • Splenomegali
• Trombosit yıkımı
  • İmmün aracılı hastalık
    • Primer ITP
    • Sekonder ITP
  • İmmün aracılı olmayan hastalık
    • Enfeksiyon
    • Neoplazi
• Azalmış trombosit üretimi (kemik iliği hastalığı)
  • İmmün aracılı amegakaryositik trombositopeni
  • Kemik iliği hipoplazisi
  • Miyelofitizis
• Çeşitli patolojik mekanizmalar
  • İlaçlar
    • Teorik olarak herhangi bir ilaç trombositopeniyi tetikleyebilir. İyi tanımlanmış ilişkisi olanlar aşağıda listelenmiştir.
      • Östrojen
      • Phenobarbital
      • Phenylbutazone
      • Fenbendazole
      • Sefalosporin
      • Chloramphenicol
      • Sulfa antibiyotikler
      • Griseofulvin
      • Kemoterapötikler
  • İdiyopatik hastalık
  • Enfeksiyon (en sık vektör kaynaklı hastalıklar, özellikle riketsiyal)
  • Neoplazi
  • Trombosit transfüzyonu
• Irkla ilişkili makrotrombositopeni, beta 1-tubulin genindeki bir defekte ikincil olarak en sık Cavalier King Charles spaniel'lerde (ABD'de köpeklerin %30-%50'si) ve Norfolk ile cairn terrier'lerde bildirilmiştir; çeşitli diğer ırklar da bildirilmiştir.
  • Bu hastalarda klinik kanama görülmez; trombosit işlevi ve toplam kütle her ikisi de normaldir.
  • Konjenital makrotrombositopeni için beta 1-tubulin testi ticari olarak mevcuttur.
• Gray collie sendromu (yani siklik nötropeni) yineleyen nötropeni ataklarına yol açar; ardından nötrofili, retikülositoz ve trombositopeni gelir.
  • Bu hastalarda tipik olarak yineleyen bakteriyel enfeksiyonlar, kanama ve kısalmış yaşam süresi vardır.

Tanısal Testler

• Pratikte primer ITP tanısı, eşzamanlı hastalığın dışlanması ve immünosupresif tedaviye pozitif yanıtla birlikte ciddi trombositopeni bulgusuna dayanır.
• Trombositopenili her hastada, eşzamanlı altta yatan hastalığı saptamak ve tedavi etmek ile bireysel tedaviyi optimize etmek için kapsamlı tanısal değerlendirme önerilir.
  • Kapsamlı testler reddedilirse ve hasta stabildiyse, kan yaymasıyla gerçek trombositopeninin doğrulanması esastır. Diğer testler CBC, serum biyokimya profili, idrar analizi ve yatak başı vektör kaynaklı hastalık testlerini içermelidir (hasta ihtiyacına göre daha kapsamlı ikinci basamak testler değerlendirilerek [aşağıya bakınız]).
    • Sahipler, ITP’nin daha kapsamlı testlerin yokluğunda atlanabilecek sekonder bir süreçten kaynaklanabileceği konusunda bilgilendirilmelidir. Ampirik immünosupresan tedaviye yanıt alınamaması, altta yatan bir tetikleyici ve sekonder ITP sürecine ilişkin şüpheyi daha da güçlendirir ve ek tanısal testleri gerektirir.
  • İkinci basamak testler tipik olarak görüntülemeyi (örn. abdominal ultrasonografi, torasik radyografi) ve kapsamlı enfeksiyon hastalığı testlerini (örn. PCR, serum immünofloresan assay [IFA], spesifik kültürler) içerir.
• ITP için tek bir tanısal testin olmaması, hastalığa özgü heterojen patofizyoloji, klinik seyir ve tedavi yanıtını destekler.

CBC

• Normal köpek trombosit sayıları 143.000-448.000/μL aralığında olabilir.
  • Trombosit kümeleşmesi varsa veya travmatik ya da zorlu venöz ponksiyon gerçekleşmişse yalancı trombositopeni oluşabilir.
    • Spüriöz trombositopeni şüphesinde teknik hususlar esastır. Bu faktörler not edildiğinde taze kan örneği gerekebilir; bunlar arasında:
      • Zorlu venöz ponksiyon
      • Flebotomistin beceri düzeyi
      • Hastaya özgü faktörler (örn. mizaç, venöz erişim kolaylığı)
    • EDTA’ya bağlı psödotrombositopeni de trombosit kümeleşmesine sekonder bildirilmiştir; bu fenomen klinik olarak şüpheleniliyorsa EDTA yerine sitrat kullanımı düşünülebilir. EDTA kan örneğine amikacin eklenmesinin de trombosit kümeleşmesini çözdüğü gösterilmiştir; kesin mekanizma bilinmemektedir.
• Tüm hücre soyları (WBC’ler, RBC’ler, trombositler) değerlendirilmelidir.
  • Birden fazla hücre soyunda azalmalar, kemik iliği düzeyindeki hastalığa bağlı azalmış hücre üretimiyle ilişkili olabilir ve klinisyeni sekonder bir nedeni düşünmeye yönlendirmelidir.
• ITP’ye bağlı kan kaybı veya eşzamanlı IMHA’ya sekonder anemi açısından değerlendirme için retikülosit sayımıyla CBC yapılmalıdır.
  • Pozitif lam aglütinasyon testi veya Coombs testi ya da kan yaymasında sferosit varlığı eşzamanlı IMHA tanısını desteklemeye yardımcı olabilir.
  • Hemorajili ITP hastalarında sık görülen rejeneratif anemi büyük olasılıkla kan kaybına sekonderdir ve eşzamanlı immün aracılı hemoliz değildir; ancak immün aracılı bisitopeni (yani Evans sendromu) tanımlanmıştır.

Manuel trombosit sayımı

• Kan yayması değerlendirmesi, özellikle kaynak yetersiz ortamlarda veya acil klinik durumlarda gerçek trombositopeniyi doğrulamak için kritiktir; bu ucuz tanı aracı her kalibredeki kliniklerde klinisyenler tarafından uygulanabilir.
• Tüy kenarı ve kan yayması gövdesi, trombositlerin iyi dağıldığı bir alan için taranmalıdır.
• 100× alanda trombosit sayısı tahmin edilmelidir.
  • Yüksek güç alanı başına ortalama trombosit sayısı en az 5-10 alanda hesaplanmalıdır.
  • Trombosit sayısını hesaplamak için 1 trombosit/100× alan = 15.000 trombosit/mL dönüşüm faktörü kullanılabilir.

• ITP'de trombosit sayıları genellikle <30.000/mL olup sıklıkla <10.000/mL'dir; bu, kaydedilen tek laboratuvar anormalliği olabilir.
  • Shift trombositler (ör. daha genç, daha büyük trombositler) bulunabilir; kemik iliği tarafından artmış trombosit üretimini düşündürür.
• Trombosit sayısı kanama riskini veya mortaliteyi tutarlı biçimde öngörmediğinden, ITP'li köpeklerde kanama kantifikasyonunu standardize etmek için DOGiBAT adlı bir kanama değerlendirme aracı geliştirilmiştir.
  • Sistemik kanama şiddetinin toplam skoru için bu araç 9 farklı anatomik bölgede kanama düzeyini derecelendirir: kutanöz, kateter veya venipunktur bölgesi, oral mukoza, intraoküler, intranazal, GI, üriner, pulmoner ve intrakraniyal.
  • Klinik kanama skorunun kullanımı insan hekimliğinde bakım standardıdır ve şüpheli ITP'de transfüzyon ve hatta tedavi kararı sıklıkla bu tanısal değerlendirme aracına büyük ölçüde dayanır.
  • DOGiBAT skorları ve trombosit sayıları ters ilişkili bulunsa da, yalnızca DOGiBAT skoru transfüzyon tedavisi gereksinimi ve hastanede yatış süresi ile doğrudan korelasyon göstermiştir.

Irk ve tür dikkate alınacaklar

• Sağlıklı greyhound ve diğer sighthound'larda diğer ırklara göre daha düşük trombosit sayısı gösterilmiştir.
• Sağlıklı Cavalier King Charles spaniel'lerde beta 1-tübülini kodlayan gendeki mutasyon nedeniyle herediter makrotrombositopeni gelişebilir; etkilenen köpeklerde trombosit sayıları 25.000-100.000/mL arasında değişebilir.
  • Belirli diğer ırklar (ör. Akita, Norfolk ve cairn terrier) aynı mutasyonu paylaştığı bulunmuştur.
• Kedilerde psödotrombositopeni otomatik hücre sayım analizörleriyle çok sık saptanır; bu büyük olasılıkla agregasyon ve bu cihazlarda kullanılan impedans yöntemine ikincildir.

Serum Biyokimya Profili

• Primer ITP'de serum biyokimya profili sonuçları sıklıkla normaldir; yine de panel, sistemik sağlığı değerlendirmek ve olası eşzamanlı hastalığın tanımlanmasına yardımcı olmak için tüm hastalarda önerilir.
• BUN yükselmeleri yaygındır ve GI kanama varlığını destekleyebilir; böylece hastalık şiddetinin değerlendirilmesine yardımcı olur.
  • Çeşitli olgu raporları ve olgu serileri, yüksek BUN konsantrasyonlarının primer ITP'de artmış hastalık şiddetiyle ilişkili olabileceğini belirtmiş ve bir retrospektif çalışma yüksek BUN konsantrasyonları ile kötü sağkalım arasında bağlantı bulmuştur.
• Bazal biyokimya değerlerinin elde edilmesi kronik tedavilerin izlenmesi için de önemlidir; çünkü çeşitli immünosupresan ilaçlar iç organ fonksiyonunu etkileyebilir.

İdrar Analizi

• İdrar analizinde hematüri görülebilir; olası bilirubinüri de (tesadüfi veya şüpheli Evans sendromuna sekonder) bulunabilir.
  • Trombositopenili hastalarda sistosentez ve kateterizasyondan kaçınılmalıdır.
  • Alt üriner sistem hastalığı klinik bulgularına ve/veya bakteriüri ve/veya piyüri varlığına göre idrar kültürü ve antibiyogram endike olabilir. Sistosentez veya kateterizasyona sekonder iyatrojenik mukozal hemorajiden kaçınmak için temiz yakalama örneği alınmalıdır; ancak bu şekilde toplanan örnekte pozitif sonucun yorumlanmasında dikkat önerilir.
  • Trombosit sayısı iyileştikçe hemoraji düzelmesine sekonder olarak mesane içinde intraluminal kan pıhtılarına dair çok sayıda anekdotal bildirim vardır. Bu pıhtılar oldukça büyük olabilir ve kısmi veya tam üriner obstrüksiyon oluşturma potansiyeline sahiptir.

Tanısal Görüntüleme

Radyografi

• Torasik enfeksiyon (örn. fungal, bakteriyel, viral) veya neoplazi bulgularını değerlendirmek için toraks radyografisi önerilir; primer ITP'li hayvanlarda bulgular tipik olarak normaldir.

Ultrasonografi

• Abdominal ultrasonografi abdominal kanama, enfeksiyon veya neoplaziyi değerlendirebilir.
  • Primer ITP'de, özellikle sekonder anemi varsa, homojen splenomegali görülebilir.
  • Diffüz dalak parankim değişiklikleri varsa ve bu değişiklikler devam ederse, trombosit sayısı yeterli olduğunda ince iğne aspirasyonu düşünülebilir.
    • Yuvarlak hücreli neoplastik hastalık güçlü şüphesi varsa kemik iliği aspirasyonu düşünülebilir; çünkü eşzamanlı trombositopenili hastalarda ince iğne aspirasyonu güvenle yapılamaz.

Enfeksiyon Hastalığı Testleri

• Ehrlichiosis, Rocky Mountain spotted fever, babesiosis, bartonellosis, anaplasmosis, leishmaniasis ve distemper sekonder ITP ile ilişkilendirilmiştir. Ayrıca histoplazmoz ile trombositopeni arasında ilişki 2 küçük çalışmada bildirilmiş olsa da, etiyolojinin immün aracılı olup olmadığı belirsizdir. Kene kaynaklı hastalık testleri önerilir; tam paneller hem PCR hem seroloji içerir.
  • Coğrafi konum ve/veya maruziyete göre spesifik enfeksiyon hastalıkları için test seçilebilir; ancak bazı köpeklerin bilinmeyen seyahat öyküsü olduğu ve spesifik enfeksiyon hastalıklarının epidemiyolojisinin sürekli değiştiği dikkate alınmalıdır.
• Genel olarak IgM, enfeksiyöz organizmaya maruziyet sonrası üretilen ilk antikordur; sonraki günler ile haftalarda IgG'ye sınıf geçişi olur.

PCR

• PCR sonuçları aktif hastalığın erken döneminde sıklıkla pozitiftir, ancak serolojik titreler negatif olabilir. PCR testinin doğruluğunu artırmak ve yanlış negatif sonuçları önlemek için örnekler antibiyotik tedavisine başlamadan önce gönderilmelidir. Başlangıçta negatif test edilen ancak yüksek maruziyet riski olan köpeklerde tekrarlayan PCR ve/veya konvalesan serolojik test düşünülmelidir.
  • Negatif PCR sonuçları enfeksiyonu dışlamaz ve pozitif serolojik titre hastalığı mutlaka doğrulamaz. Antikor üretimi için gereken süre nedeniyle pozitif serolojik sonuçlar PCR'ye göre sıklıkla gecikir.

Serolojik Titreler

• Enfeksiyon hastalığının klinik bulgularının çoğu maruziyetten sonraki ilk 2-4 hafta içinde akut gelişirken, antikor yanıtları 3-5 haftada ortaya çıkabilir; bu durum akut hastalık sırasında yanlış negatif serolojik titrelerle sonuçlanabilir.
  • Yaklaşık 2-4 hafta arayla ölçülen konvalesan titrelerde 4 kat veya daha fazla artış, yakın zamanda aktif enfeksiyonu düşündürür.
  • Seroloji aktif enfeksiyonu doğrulayamaz ve antikorlar maruziyetten sonra aylar ile yıllarca saptanabilir; bu durum tekrarlayan pozitif testlerin yorumunu zorlaştırır çünkü yeniden maruziyet ve enfeksiyon ile orijinal maruziyetten kalan antikorları ayırt etmek mümkün değildir.

Koagülasyon Testleri

• Kaviter hemorajili hastalarda koagülasyon testi endike olabilir; ancak bu tip hemoraji tipik olarak primer ITP ile ilişkili değildir.
  • Primer ITP'li hastalarda koagülasyon parametreleri (PT, PTT) normal olmalıdır.

Elektrokardiyografi ve Ekokardiyografi

• Elektrokardiyografi ve ekokardiyografi, ITP'nin kapsamlı tanısal değerlendirmesi için zorunlu değildir; patolojik bulgular sıklıkla ortaya çıkan anemiye bağlıdır ve altta yatan neden açısından spesifik değildir.
• Anemi sırasında dokulara yeterli oksijen sunumunu sürdürmek için sol ventrikül hipertrofisi, vazodilatasyon ve sol kalp yetmezliğine yol açabilen çok sayıda kardiyovasküler kompanzatuar mekanizma ortaya çıkar.
  • Anemili köpeklerde en sık gözlenen aritmi olan sinüs taşikardisi, sempatik aktivasyon ve yeterli doku perfüzyonunu sürdürmek için kardiyak debeyi artırma yönündeki kompanzatuar girişimden kaynaklanır.
  • Debiyi artırmak ve perfüzyonu iyileştirmek için artmış kalp hızı ve atım hacmi, sol ventrikül kavite boyutunun artmasına yol açar. İnsanlarda kardiyomegalinin aneminin düzelmesinden sonraki birkaç hafta içinde gerilediği gösterilmiştir.
• Bu kompanzatuar değişiklikler, anemili hastaları konjestif kalp yetmezliğine yol açabilen transfüzyon ilişkili dolaşım yüklenmesi (TACO) açısından artmış riske sokabilir.
  • Transfüzyon intravasküler hacmin artmasına yol açsa da, kan transfüzyonu gerektiren anemili köpek ve kedilerde yapılan bir çalışmada, hastaların çoğunda ilk başvuruda hacim yüklenmesini düşündüren sol kalp boyutları olmasına rağmen, transfüzyon sonrası hacim yüklenmesinde anlamlı artış saptanmamıştır. Bu bulgu, transfüzyon öncesinde hacim yüklenmesi bulguları olsa bile kan transfüzyon tedavisinin iyi tolere edildiğini düşündürmektedir.

Tarama Testleri

• Anti-platelet antikorların belgelenmesi (trombosite bağlı antikorları [PAIg] saptamak için akış sitometrisi kullanılarak) ITP tanısını daha da destekleyebilir. Bu testin duyarlılığı %29,4 ile %100 arasında bildirilmiştir; ancak primer ITP için spesifik olmayan bir tanısal yöntemdir.
  • Özellikle tedavi teste başlamadan önce başlatılmışsa yalancı negatif sonuçlar mümkündür.
    • Ayrıca, önemli kanıtlar trombositlerin immün aracılı yıkımının yalnızca antikor aracılı saldırıya dayanmadığını göstermiştir.
  • Depolamada spesifik olmayan antikor bağlanması oluşabileceğinden yalancı pozitifler de mümkündür. Ayrıca pozitif test sonucu, primer immün aracılı hastalığı trombosit yıkımının sekonder nedenlerinden ayırt etmez.
  • Yine de trombosite bağlı antikorların varlığı bir immün yanıtı düşündürür ve kalıcı olarak yüksek düzeyler, özellikle başlangıç tedavisine yanıt gözlenmezse tedaviyi yönlendirmeye yardımcı olabilir.
• Trombosite özgü parametreler (ör. ortalama trombosit hacmi [MPV], ortalama trombosit bileşeni [MPC], plateletkrit ve retiküle trombositler) primer ITP'li köpeklerde değerlendirilmiştir ancak kesin tanıya yardımcı olmaları olası değildir.
  • Retiküle trombositler az miktarda RNA içerir ve megakaryositlerden yeni salınmış trombositleri temsil eder. Dolaşımdaki retiküle trombositler bu nedenle güçlü megakaryopoezin belirteçleri olarak işlev görür.
  • Retiküle trombositlerin primer ITP'yi trombositopeninin immün aracılı olmayan nedenlerinden ayırt etmek için kullanımı en güçlü kanıtlarla desteklenir; ancak kanıtlar genel olarak zayıftır.
  • Çalışmalar trombositopeninin yüksek sayıda retiküle trombosit varlığına yol açabileceğini göstermiştir; ancak bu bulgu immün aracılı ve immün aracılı olmayan nedenleri ayırt etmek için kullanılamaz. Ayrıca retiküle trombositler kemik iliği megakaryosit sayılarıyla korelasyon göstermez.
    • Şüpheli primer ITP'li 17 köpekte yapılan bir çalışma, artmış retiküle trombosit yüzdesinin (doğrudan veya dolaylı trombosit antikor testinde pozitif sonuçla birlikte) primer ITP'yi immün aracılı olmayan trombositopeniden ayırt etmeye yardımcı olduğunu, trombosit sayısının ise etmediğini bulmuştur; ayrıca retiküle trombosit yüzdesinin yüksek duyarlılık ancak düşük özgüllüğe sahip olduğu gösterilmiştir.
    • Primer ile sekonder ITP'nin ayrımı ne trombosit sayısı ne de retiküle trombosit yüzdesi ile mümkün olmamıştır.
  • Trombositopenik 45 köpekte yapılan ikinci bir prospektif çalışma, %80'inde artmış retiküle trombosit bulunduğunu, tüm ITP hastalarında retiküle trombosit sayısında artış olduğunu; ancak immün aracılı olmayan trombositopenili birçok köpekte de yüksek retiküle trombosit düzeyleri bulunduğunu göstermiştir.
  • Hematoloji analizörleri retiküle trombositleri immatür trombosit fraksiyonu (IPF) adı verilen bir parametre kullanarak ölçebilir ve bu parametrenin yüksekliği ITP hastalarında bazı insan çalışmalarında bildirilmiştir. Ne yazık ki bu çalışmalar analizörler arasında farklılıklar da ortaya koymuştur; bu da testin yararlılığını sınırlayabilir.
• ITP'li insan hastalarda uygunsuz şekilde normal veya düşük trombopoietin (TPO) düzeyleri gösterilmiştir ve TPO mimetik tedaviler insan ITP tedavisinde çığır açmıştır. Ancak halihazırda kullanılabilir köpek TPO testleri yoktur.

Kesin Tanı Testleri

• Trombositopeni tanısı manuel trombosit sayımı ile konulur.
  • Trombositopenili hastalarda juguler venöz girişimden kaçınılmalıdır. Periferik ekstremiteler daha az kanama riski ile kullanılabilir.
• ITP tanısı için altın standart bir test yoktur. Tanı, bireysel hastadaki kanıtların toplamına dayanan dışlama tanısıdır.
  • Değerlendirme sıklıkla şunları içerir:
    • Ayrıntılı anamnez
    • Fizik muayene
    • Trombositopeninin varlığını ve şiddetini doğrulamak için CBC ve kan yayması
    • Trombositopeninin diğer nedenlerinin dışlanması
    • İmmünosüpresif tedaviye yanıt
• Primer ITP tanısı konulmadan önce ITP'nin nonimmünolojik ve sekonder nedenleri dışlanmalıdır; primer ITP hem insan hem veteriner hekimlikte dışlama tanısı olarak kalır.

Tanısal Rehberlik

• Trombositopeninin diğer kategorilerinin dışlanmasına dayanarak immün aracılı hastalık güçlü biçimde şüphelenildiğinde, sonraki tanısal zorluk immün aracılı yıkımın primer mi sekonder mi olduğunu ayırt etmektir.
• Trombosit sayısının tanısal önemini destekleyen orta düzeyde kanıt vardır; daha düşük trombosit sayısının (<20.000/µL) primer ITP'yi sekonder ITP'den ayırt etmeye yardımcı olabileceğini düşündürür. Bununla birlikte, çoğu çalışma hastalık grupları arasında örtüşme bulmuş; yalnızca çok düşük trombosit sayısının primer ITP için tanısal olmadığını göstermiştir. Örneğin, trombositopenik köpeklerde yapılan bir çalışmada primer ITP yalnızca daha düşük trombosit sayılarıyla değil, aynı zamanda trombosit membran proteinlerinin azalmış ekspresyonu ve sekonder ITP'ye kıyasla daha düşük D-dimer konsantrasyonlarıyla ilişkilendirilmiştir. Tanısal kategoriler arasında değerlerde önemli örtüşme nedeniyle çalışma, ikisini tam olarak ayırt edebilecek herhangi bir test veya değişkeni tek başına belirleyememiştir. Trombosit sayısı ve D-dimer sonuçlarını hasta cinsiyeti, koagülasyon profili (PT, PTT) ve trombosit yüzey ilişkili IgG ekspresyonu ile birleştiren bir tanısal modelin oluşturulması, primer ITP'nin sekonder ITP'den ayırt edilmesini artırmıştır.
• Tam tanısal incelemenin yapılamaması. Primer ITP'yi sekonder ITP'den ayırt etmek, kuşkusuz trombositopeni tanısından sonra en yaygın ve zor tanısal sorundur. Sekonder nedenlerin dışlanması sıklıkla kaynaklara yoğun bağımlı, zaman alıcı ve pahalıdır; bazen sevk gerektirir. Ayrıca birçok sahip önerilen tanısal testleri yaptırmaya eğilimli olmayabileceğinden, primer hastalık tanısı varsayımsal olabilir.
• En azından her hasta bazal testler almalıdır: CBC ve kan yayması değerlendirmesi, serum kimya profili ve idrar tahlili (temiz yakalama). Bu tanılamanın ötesinde klinisyen, bireysel prezentasyona göre ek testlere öncelik vermesi gerekebilir. Örneğin, genç bir köpekte riketsiyal hastalık olasılığı daha yüksek olabilir; bu nedenle enfeksiyöz hastalık değerlendirmesine öncelik verilebilir; ancak yaşlı bir hastada neoplazi tanısı daha olası olabilir ve abdominal görüntüleme enfeksiyöz hastalık testinin yerine seçilebilir.

Olağandışı Klinik Prezentasyon

• Tanıda ultrasonografide abdominal lezyon saptanan hasta. Artmış kanama riski nedeniyle trombositopenili hastalarda biyopsiler (ve hatta aspirasyonlar) önerilmez; benign lezyonları malign olanlardan ayırt etmek son derece zordur-özellikle bu ayrım bir sahibin hospitalizasyona ve devam eden bakıma bağlılığını belirleyebildiğinde.

Tanıda ultrasonografide abdominal lezyon saptanan hasta

• Yuvarlak hücreli neoplazi şüpheleniliyorsa, klinisyen kemik iliği aspirasyonunun yararını değerlendirebilir. Bu işlem trombositopenide kontrendike değildir ve hastalığın evresine bağlı olarak malignitenin kesin tanısını sağlayabilir.
• Daha konservatif bir yaklaşım, trombosit sayısı normale döndüğünde veya hemoraji olasılığı azalacak şekilde düzeldiğinde abdominal ultrasonografinin tekrarlanmasını içerir. Bu aşamada aspirasyonun hâlâ gerekli olup olmadığına dayalı klinik karar verilebilir. Yuvarlak hücreli neoplazi şüphelenildiğinde, tedavi sitoloji sonuçlarını etkilese bile, aspirasyon ve sitoloji beklenmeden kortikosteroid tedavisinin başlatılmasının geciktirilmemesi gerektiğine dikkat edilmelidir. Sistemik kortikosteroidler başlatılmış olsa bile, yuvarlak hücreli neoplazi için yüksek şüphe indeksi olan hastalarda kemik iliği aspirasyonuna ek olarak periferik lenf nodlarının ince iğne aspirasyonu düşünülmelidir.
• Üçüncü bir seçenek, aspirasyon veya histopatolojiden hemen önce tam trombosit veya trombosit transfüzyonu uygulanmasıdır; ancak bu tipik olarak hızlı tanı veya potansiyel olarak yaşamı tehdit eden durum için acil cerrahi gerektiren hastalara ayrılır.
• Not: Trombositopeni ve sekonder hemoraji ile ilişkili çeşitli lezyonlar olabilir; bunların bazıları neoplastik hastalık görünümü verebilir. Örneğin, intestinal veya gastrik duvar kitlesi eşzamanlı neoplastik hastalık endişesi uyandırabilir, ancak trombositopeniye sekonder intramural hemoraji aynı görünüme sahip olabilir. Bu durumlarda tekrarlanan ultrason sıklıkla daha önce saptanan lezyonun çözüldüğünü gösterir; hemorajinin başlatıcı neden olduğu şüphesini destekler.

Dikkat Edilecek Noktalar

• Nonrejeneratif anemi eşliğinde trombositopeni. Prezentasyon zamanlamasına bağlı olarak hastalarda akut hemorajiye sekonder prerejeneratif anemi olabilir. Hemorajik hastalığın başlangıcından yaklaşık 5 gün içinde rejeneratif yanıt gözlenmezse, nonrejeneratif anemi nedenlerine yönelik ek inceleme endikedir (en sık kemik iliği aspirasyonu ± biyopsi ile).

Nonrejeneratif anemi eşliğinde trombositopeni

• Evans sendromu ne durumda? ITP'li köpeklerde nadiren eşzamanlı immün aracılı anemi görülür; insan hekimliğinde Evans sendromu olarak adlandırılan bir durumdur. İki retrospektif çalışma, eşzamanlı IMHA ve şiddetli trombositopenili köpeklerin sonuçlarını farklı sonuçlarla bildirmiştir. Bir derlemede eşzamanlı IMHA ve şiddetli trombositopenili (<50.000/μL) 21 köpek tanımlanmıştır; bunların 16'sı (%76) hastaneye yatıştan sonraki 30 gün içinde ölmüş veya ötenazi edilmiştir; bu da eşzamanlı IMHA ve şiddetli trombositopeninin kötü sonuçla ilişkili olduğu sonucuna götürmüştür. IMHA ve şiddetli trombositopenili (≤5.000/μL) 12 köpeklik başka bir çalışma %25 mortalite oranı bildirmiş; yalnızca ITP veya IMHA'lı köpekler için bildirilenlere benzer olup, eşzamanlı IMHA ve ITP'li köpeklerin daha kötü prognoza sahip olmadığını düşündürmüştür.

Evans sendromu ne olacak?

• Bu tutarsızlığın olası açıklaması, kötü prognoza sahip olduğu bilinen dissemine intravasküler koagülasyonu olan köpeklerin, sonraki çalışmada ağır trombositopeninin daha katı tanımıyla dışlanma olasılığının daha yüksek olmasıdır.
• Sistemik lupus eritematozus ne olacak? Sistemik lupus eritematozus (SLE), antikorların kendi doku antijenlerini hedef aldığı, tipik olarak birden fazla organ sisteminin etkilendiği nadir bir otoimmün bozukluktur. Bu hastalığın en yaygın klinik bulguları poliartrit, böbrek hastalığı ve mukokutanöz bozuklukları içerir; eşlik eden anemi ve trombositopeni de gözlenebilir. Şüpheli ITP ve/veya anemi ile birlikte topallık veya deri lezyonları olan hastalar, ANA titreleri ve American Rheumatism Association'dan uyarlanmış tanı kriterleri kullanılarak SLE açısından değerlendirilmelidir. Bu kriterler kutanöz lezyonlar, oral veya nazofaringeal ülserasyon, artrit, glomerülonefrit veya persistan proteinüri, anemi ve/veya trombositopeni, lökopeni, polimiyozit, miyokardit, serozit, nörolojik bozukluklar ve aktive parsiyel tromboplastin zamanı uzamasını içerir. ANA titrelerinin hastalık şiddetiyle ilişkili olduğuna inanılsa da özgüllük çok düşüktür.

Sistemik lupus eritematozus ne olacak?

Tedavi ve Vaka Yönetimi

• Bazı ITP hastaları ayaktan tedavi edilebilir (hematokrit stabildir ise), ancak sahiplerin kanama veya anemi belirtilerini izlemesi ve trombosit sayısı normale dönene kadar travma veya yaralanmadan kaçınması önemlidir. Kanama riski trombosit sayısı 20.000/mL altına düştükçe artar; ancak yazarın pratiğinde kanama şiddeti trombosit sayısıyla doğrudan korelasyon göstermez. Nadir olsa da beyin, akciğer veya omuriliğe ölümcül kanama mümkündür ve sahiplerin bu olası komplikasyonlardan haberdar edilmesi kritiktir.
• Birçok hasta başlangıçta izlem için veya daha agresif tedavi gerektiriyorsa (örn. sekonder anemi nedeniyle kan transfüzyonları) ve/veya iştah kötüyse intravenöz tedaviler için hastaneye yatırılır. Hastanede yatış süresi sıklıkla hemorajinin yeri ve yaygınlığı, hematokrit stabilitesi, trombosit sayısı eğilimi ve transfüzyon bağımlılığıyla belirlenir.
• Primer ITP hastalarında glukokortikoidlerle immünosupresyon tedavinin temel taşıdır; sekonder ITP tedavisinde ise altta yatan hastalık sürecinin çözülmesi esastır. Bazı sekonder ITP'li köpeklerde eşzamanlı immünosupresif tedavi gerekli olabilir; ancak önce altta yatan enfeksiyöz hastalığın tedavi edilmesi ve sekonder ITP'de immünosupresif tedavinin ağır hastalık veya antimikrobiyal tedaviye yanıtsızlık durumlarına saklanması zorunludur.
• Primer ITP'li köpeklerde hem vincristine hem de insan intravenöz immünoglobulininin (hIVIG) tek başına prednizon tedavisine kıyasla ağır trombositopeni süresini kısalttığı gösterilmiştir. Tek doz vincristine ile hIVIG alan hastalar arasında fark olmamasına karşın, hIVIG'e kıyasla daha düşük maliyet ve uygulama kolaylığı nedeniyle vincristine tedavisi birinci basamak adjuvan tedavi olarak önerilmiştir.

Medikal

Akut Yönetim

İntravenöz Erişim

• İyatrojenik morarma ve hemoraji riskinin yüksek olması nedeniyle intravenöz kateterleri yalnızca deneyimli teknik personel yerleştirmeli ve/veya kan örneklerini almalıdır. Daha az kan alımına olanak tanımak için örnekleme hattı yerleştirmek cazip görünse de, yerleştirme ve bakım sırasında hemorajinin kötüleşme olasılığı nedeniyle önerilmez.

Transfüzyon Tedavisi

• ITP'li ve mukozal yüzey kanamasına bağlı ağır anemili köpeklerde kan transfüzyonları endike olabilir.
  • Bu hastalarda ek oksijen taşıma desteği sağlamak ve doku perfüzyonunu iyileştirmek için packed RBC transfüzyonları endikedir.
• Transfüze trombositlerin transfüzyon sonrası hızla yıkılması nedeniyle trombosit transfüzyonları nadirdir; bu nedenle yaşamı tehdit eden hemorajisi (akciğer, CNS) olan hastalara saklanır. Trombosit transfüzyonunun yararı bu kritik hastalarda kısa süreli hemostaz sağlamaktır, ancak post-transfüzyon trombosit sayısını yükseltmez.
  • Trombosit transfüzyonu hazırlamak için özel ekipman ve eğitim gerekir.
  • Taze tam kan klinik pratikte en kolay erişilebilir trombosit kaynağıdır.
  • Liyofilize ve kriyoprezerve köpek trombositleri ticari olarak mevcuttur ve çalışmalar düşük advers reaksiyon oranı göstermiştir.
  • Dirençli ITP'li 3 köpeğin olgu sunumu vincristine yüklü trombosit tedavisinin etkinliğini değerlendirmiştir, ancak çalışma sınırlılıkları nedeniyle etkinlik sonuçlarını yorumlamak zordur.

İmmünosupresyon

• Primer ITP'li köpeklerin tedavisinde adjuvan immünosupresif tedavilerin etkinliğini gösteren prospektif, kontrollü çalışma şu anda yoktur.
• Hem retrospektif çalışmalar hem de olgu serileri azathioprine, cyclosporine, mycophenolate mofetil ve leflunomide'i kortikosteroid tedavisiyle kombinasyonda değerlendirmiştir.
  • Bu çalışma tasarımlarının doğası nedeniyle etkinlik hakkında sonuç çıkarmak mümkün değildir.
• Kortikosteroidlerin kontrendike olduğu olası primer ITP'li 5 köpekte tek ajan mycophenolate mofetil'i değerlendiren bir olgu sunumu tüm köpeklerde tam remisyon belgelemiş, medyan 16 aylık izlemde nüks kanıtı göstermemiştir.

Yardımcı Tedaviler

• Vincristine (0,02 mg/kg IV)
  • Trombosit sayısındaki iyileşmeye ilişkin etki mekanizması/mekanizmaları muhtemelen çok faktörlüdür ve megakaryosit fragmentasyonunu, trombosit fajositozunun inhibisyonunu, anti-trombosit antikor oluşumuna müdahaleyi, antikor bağlanmasının inhibisyonunu ve trombopoez stimülasyonunu kapsar.
  • Orta düzeyde kanıt, tek dozun (immünosupresif glukokortikoidlerle kombine) başlangıç trombosit sayısı iyileşmesini hızlandırdığını ve hastanede kalış süresini kısalttığını düşündürmektedir; ACVIM uzlaşı grubu bu nedenle klinik kanamalı ITP’li köpeklerde vincristine’i birinci basamak acil yardımcı tedavi olarak önermektedir.
    • ITP’li çoğu köpek, yalnızca glukokortikoid tedavisine başladıktan sonra 7 gün içinde normal trombosit sayısına ulaşır; bu durum vincristine tedavisinin etkisini gerçekten değerlendirme olanağını sınırlar.
  • Çoklu ilaç duyarlılığı geni (MDR1 geni, ABCB1 geni olarak da bilinir) mutasyonu (ABCB1-1delta olarak da bilinir; örn. collie, Australian shepherd, American shepherd, German shepherd dog, Shetland sheepdog, Old English sheepdog) insidansı yüksek köpek ırklarında dikkatle kullanın veya kullanmayın. Bu mutasyonun saptanması için genetik test bazı üniversite laboratuvarlarında mevcuttur.
  • Potansiyel komplikasyonlar arasında ekstravazasyon durumunda perivasküler doku kaybı (sloughing) ile nötropeni yer alır. Varsayılan ITP için vincristine alan 127 köpeğin retrospektif çalışmasında 19 köpekte nötropeni gelişmiş; bunların 14’ü vincristine uygulamasından 2-14 gün sonra eşzamanlı cyclosporine tedavisi almıştır.
  • Cyclosporine tedavisinin başlatılmasının vincristine uygulamasından birkaç gün sonraya ertelenmesini öneriyoruz.
• hIVIG (6-12 saatte CRI olarak 0,5-1 g/kg)
  • hIVIG ile ilişkili immünomodülatör etkiler karmaşık ve çok faktörlüdür; Fc reseptör antagonizması, otoantikor nötralizasyonu, kompleman inhibisyonu, Fas-Fas ligand aracılığı, sitokinlerin aşağı regülasyonu ile B ve T hücrelerinin modülasyonunu kapsar.
  • Immünosupresif dozlarda glukokortikoidlerle birlikte tek doz hIVIG’in, yalnızca glukokortikoidlere kıyasla trombosit sayısı iyileşmesini hızlandırdığına ve hastanede kalış süresini kısalttığına dair güçlü kanıt vardır.
    • Vincristine genellikle tercih edilmekle birlikte, vincristine tedavisinin advers etki potansiyelinin daha yüksek olduğu hastalarda (MDR1 ırkları) hIVIG düşünülebilir.
  • Çeşitli hematolojik immün aracılı hastalıkları (ITP dahil) olan 52 köpeklik bir çalışmada hIVIG uygulaması hastalık grupları arasında sağkalım oranlarını iyileştirmemiş; ancak kan transfüzyonu gereksiniminde azalma ile ilişkili bulunmuştur.
    • Tek CRI olarak 1-2 g/kg daha yüksek dozlar önerilmiştir; bu durum insan literatüründe bildirilen doza bağımlı bir mekanizmaya bağlı olabilir.
  • Sağlıklı köpeklerde yapılan çalışmalar hIVIG uygulamasıyla ilişkili hiperkogülan bir durum göstermiştir; trombosit sayısı toparlanırken tromboembolik komplikasyonlar açısından yakın izlem önerilir.
  • Tekrarlayan doz önerilmez; köpeklerde 3 günü aşan çoklu tedavilerin etkinliği ve güvenliği değerlendirilmemiştir.
• Vincristine + hIVIG
  • ITP’li köpeklerde vincristine ile hIVIG kombinasyonunu değerlendiren çalışma yoktur; ancak yaşamı tehdit eden kanamada bu tedavi düşünülebilir.
• Romiplostim
  • Romiplostim, trombosit sayılarını artırmak üzere hem trombositlere hem megakaryositlere bağlanan bir trombopoietin reseptör agonistidir.
  • İlaç insan hekimliğinde iyi çalışılmıştır; yalnızca hafif-orta advers etkiler bildirilmiş, tromboembolik komplikasyon riskinde artış veya endojen trombopoietine karşı antikor gelişimine dair kanıt yoktur.
  • Romiplostim ile tedavi edilen ITP’li 5 köpeklik bir çalışmada 4’ü trombosit sayılarında artışla hızlı yanıt vermiş, beşincisi daha yüksek doza yanıt vermiştir; tüm köpekler ilacı iyi tolere etmiştir.
  • Trombositopenili (primer, sekonder ve nedeni bilinmeyen) 42 köpekte romiplostim’i değerlendiren retrospektif bir çalışma, primer ITP’li hastalarda %90 trombosit iyileşme oranı, trombosit toparlanmasına medyan 4 gün (1-7 gün) ve trombosit sayısı normalleşmesine medyan 7 gün (2-12 gün) göstermiştir.
    • Çalışmadaki köpeklere 5-10 mikrogram/kg SC doz uygulandı, bir köpek 3 mikrogram/kg SC aldı.
    • Bu sonuçlar çeşitli immünosupresif tedavileri içeren önceki çalışmalarla olumlu karşılaştırıldı; romiplostimin diğer immünosupresanlarla kombinasyonunun primer ITP'li köpeklerde trombosit normalleşmesine kadar geçen süreyi kısaltabileceğini düşündürmektedir.
  • Optimal tedavi süresi hâlen araştırılmaktadır; hastaların çoğu tek SC doz alırken, bazı hastalara 4 doza kadar uygulandığı bildirilmiştir.
  • Yüksek maliyet nedeniyle erişilebilirlik sınırlıdır; ancak flakonların raf ömrü 6-8 haftadır ve birkaç hastanın paralel tedavisinde kullanılabilir.
• Total plazma değişimi (TPE)
  • Primer ITP'li köpeklerde rutin TPE önerilmez; ancak standart medikal tedaviye dirençli ve/veya ağır hastalığı olan köpeklerde düşünülebilir.

Destekleyici Tedaviler

• Gastroprotektanlar (ör. antasitler) eşzamanlı GI klinik belirtileri olan bazı hastalarda kullanılabilir.
  • Önceki çalışmalar proton pompa inhibitörlerinin (PPI) H 2 inhibitörlerine kıyasla daha yüksek etkinlik gösterdiğini ortaya koymuştur; bu nedenle antasit tedavisi tercih edilirse PPI kullanımı önerilir.
• Primer ITP'li köpeklerde gastroprotektan kullanımının hasta sonucunu etkileyip etkilemediğini belirlemek için yetersiz kanıt vardır.
  • ITP'li köpeklerde sık görülen melena, kan transfüzyonu gereksinimini artırır ve sağkalmama ile ilişkilidir; ancak melena tipik olarak bozulmuş mukozal bütünlükten değil, trombositopeniye bağlı mukozal hemorajiden kaynaklanır.

Uzun Dönem Yönetim

• Tedavi için en başarılı ilaçlara ilişkin kanıta dayalı literatür yetersizdir.
• Prednisone genellikle birinci basamak ilaç tedavisi olarak kullanılır. Birçok olguda prednisone tek başına hastalığı kontrol edebilir.
• Genel olarak, glukokortikoidlerin ikinci bir immünosupresif ajanla kombine edilmesinin daha iyi sonuçlarla ilişkili olup olmadığını belirlemek için yetersiz kanıt vardır.
  • Dirençli ITP olgularında (yani glukokortikoidlere başlandıktan sonra 5-7 gün içinde yanıt yok) veya prednisone advers etkileri şiddetli olduğunda (veya şiddetli olduğu düşünüldüğünde), hastalığı kontrol etmek ya da prednisone kesilmesini veya daha erken azaltılmasını sağlamak için sıklıkla eşzamanlı ikinci bir ilaç kullanılır.
    • Daha hızlı kortikosteroid azaltımına olanak sağlamak için, tedavi başlangıcında ikinci bir immünosupresanın başlanması >25 kg köpeklerde veya ağır kanaması olan köpeklerde düşünülebilir.
  • Seçilen ikinci immünosupresif ilaç genellikle klinisyen tercihine dayanır.
  • Not: Aşağıda listelenen ikincil immünosupresif ajanların her biri kortikosteroidlere kıyasla gecikmiş etki başlangıcına sahiptir.
• ITP'yi kontrol etmek için immünosupresif dozlarda >2 ilaca gereksinim duyulması nadirdir.
  • Dirençli hastalık nedeniyle üçüncü bir immünosupresan düşünülüyorsa, başlangıç tanısının yeniden değerlendirilmesi önerilir.

Primer İmmünosupresif Ajanlar

• Primer ITP'li köpeklerde deksametazonun prednizon veya prednizolon tedavisine kıyasla daha iyi sonuçlar sağladığına dair kanıt yoktur.
  • Oral tedaviyi tolere edemeyebilecek hastalarda ve/veya parenteral tedavinin tercih edildiği durumlarda enjektabl deksametazon düşünülmelidir.
  • Kedilerde oral prednizona göre daha güvenilir biyoyararlanımı nedeniyle oral prednizolon hâlâ tercih edilir.
• Deksametazon
  • Doz: 0,2-0,4 mg/kg IV her 24 saatte bir veya bölünmüş olarak her 12 saatte bir
  • Oral ilaç alamayan köpeklerde düşünülebilir
• Prednizon veya prednizolon
  • Doz: 2 mg/kg her 24 saatte bir veya bölünmüş olarak her 12 saatte bir; >25 kg (55,1 lb) ağırlığındaki köpeklerde her 24 saatte bir 50-60 mg/m 2
    • Yan etkilerin artmış şiddeti nedeniyle çoğu klinisyen toplam günlük prednizon dozunun 40 mg'ı aşmasını tercih etmez.
    • Primer ITP'li köpeklerde yüksek doz kortikosteroid tedavisini konservatif dozlarla karşılaştıran çalışma yoktur; yüksek doz kortikosteroid tedavisi (24 saatlik dönemde >2 mg/kg [50-60 mg/m 2 ]) önerilmez.
  • Çoğu köpekte 7 gün içinde trombosit sayısında anlamlı artış görülür.
  • Ek immünosupresif ilaçlar genellikle yalnızca belirgin prednizon ilişkili advers etkiler gelişirse veya tek başına prednizon tedavisi ITP'yi etkili şekilde tedavi edemezse gerekir.

Sekonder İmmünosupresif Ajanlar

• Azathioprine (yalnızca köpeklerde; kedilerde KULLANILMAMALIDIR)
  • Doz: 2 mg/kg veya 50 mg/m 2 PO her 24 saatte bir, 2-3 hafta sonra her 48 saatte bir olacak şekilde azaltılır
  • Bu ilacın etkili hale gelmesi 2-4 hafta sürebilir.
  • Yan etkiler şunları içerir:
    • GI rahatsızlık (kusma, anoreksi, diyare)
    • Miyelosupresyon
    • Pankreatit
    • Hepatotoksisite
  • Tedavinin ilk 2 ayında her 2 haftada bir, ardından tedavi kesilene kadar her 1-2 ayda bir CBC ve karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır.
    • Miyelosupresyon ve hepatotoksisite idiyosenkratik reaksiyonlar gibi görünür; yeterince erken tanı konup ilaç kesilirse geri dönüşlü olabilir.
• Cyclosporine
  • Doz: 5 mg/kg PO her 12 saatte bir
  • Ayarlamalar terapötik ilaç izlemiyle yönlendirilebilir.
  • Bu ilacın etkili hale gelmesi 1-2 hafta sürebilir.
  • Köpeklerde en yaygın advers etkiler kusma, diyare ve anoreksidir.
    • Az miktarda yiyecekle uygulama veya kapsüllerin uygulamadan 30-60 dakika önce dondurulması kusmayı azaltabilir.
  • Daha az yaygın yan etkiler gingival hiperplazi, diabetes mellitus, hipertrikoz, aşırı tüy dökülmesi, dermatozlar ve papillomatozisi içerir.
  • Karaciğer fonksiyon testleri her 2-3 ayda bir yapılmalıdır.
  • Nötropeni riskinin artmasından kaçınmak için vincristine ile eşzamanlı uygulanıyorsa dikkatli kullanılmalıdır.
• Mycophenolate mofetil
  • Doz: 8-12 mg/kg PO her 12 saatte bir
  • Bu, ITP için tek ajan tedavisi olarak bildirilmiş başarıya sahip tek sekonder immünosupresif ajandır.
  • Doza bağımlı diyare en sık advers etkidir; kusma, anoreksi, letarji, lenfopeni, papillomatozis ve artmış dermal enfeksiyon oranları da görülebilir.
  • Tedavinin ilk ayında CBC her 2-3 haftada bir, ardından tedavi kesilene kadar her 2-3 ayda bir izlenmelidir.
• >2 immünosupresif ilaç uygulaması önerilmez.

Cerrahi

Splenektomi

• İnsan ITP'sinde splenic plazma hücrelerinin anti-trombosit antikor ürettiği gösterilmiştir; splenektomi dolayısıyla refrakter olgular için potansiyel bir tedavi olarak düşünülebilir.
• Splenektomi sonrası 5 yıl içinde medikal tedavinin kesilmesi insan hastalarının üçte ikisinde bildirilmiştir.
• Anekdotal olarak ITP'li veteriner hastalarında splenektomi genellikle son çare olarak sunulur; bazı hastalar önceki medikal tedavilerin başarısızlığına rağmen olumlu yanıt verir gibi görünmektedir.
• İmmün aracılı hematolojik hastalık için splenektomi öncesinde ilgili hücre hatlarının (örn. megakaryositler, eritroblastlar) hiperplazisinin mevcut olduğundan emin olmak ve splenic ekstramedüller hematopoez ile kompanse edilen eşzamanlı kemik iliği patolojisini dışlamak için kemik iliği değerlendirmesi önerilmiştir.
• Primer ITP, IMHA veya şiddetli trombositopenili IMHA'lı köpeklerde splenektomiyi değerlendiren bir çalışma, iyileşmenin en tutarlı olarak primer ITP'li hastalarda gözlendiğini bulmuştur.
  • Splenektomi sonrası trombositopeni çözülmesine rağmen bir köpekte progresif, hafif regeneratif anemi gelişmiştir. Trombositopeni için splenektomi sonrası hemolitik anemi gelişimi insanlarda bildirilmiş ancak köpeklerde bildirilmemiştir. Yazarlar kompansatuar splenic eritropoez kaybının anemi progresyonuna katkıda bulunmuş olabileceğini varsaymış, ancak rastlantısal bir oluşum da olası görünmektedir.
• Perioperatif komplikasyonların ötesinde köpeklerde splenektomiyle ilişkili bildirilmiş az risk vardır.
  • En büyük postoperatif risk büyük olasılıkla vektör kaynaklı hastalığın nüksüyle, özellikle Babesia spp, Mycoplasma haemocanis ve Ehrlichia canis enfeksiyonuyla ilişkilidir.
• Birçok hasta splenektomi sonrası hastalık remisyonuna ulaşsa da mevcut çalışmaların birleşik verileri trombositopeni nüksünün sık olduğunu da göstermiştir.

Beslenme

• Trombosit sayısı normale dönene kadar kuru diyetlerle oluşabilen oral kanama riskini azaltmak için konserve veya yumuşak mama diyeti önerilir.

Çevresel Modifikasyon

• İyatrojenik zararı ve spontan hemoraji riskini en aza indirmek için önlemler alınmalıdır.
  • Hasta manipulasyonunu ve stresi en aza indirin; hospitalizasyon sırasında stresli hastalar için anksiyolitik kullanımını düşünün.
  • Tüm kan örnekleri deneyimli teknisyenler/hemşireler tarafından alınmalı ve büyük damarlardan (örn. juguler ven) kaçınılmalıdır.
  • İlaçlar SC veya IM uygulanmamalıdır.
  • Nazal kanüller ile nazoözofageal veya nazogastrik tüplerden kaçınılmalıdır.
• Sahiplere sert çiğneme oyuncaklarından kaçınmalarını (oral travma potansiyelini en aza indirmek için) ve tasma yürüyüşlerinde nazik kısıtlamalar ile koşum kullanmalarını öğütleyin.

Bütüncül ve Tamamlayıcı Tedavi

• Melatonin, 3 mg PO her 12 saatte bir dozda (insanlardaki klinik yanıta dayalı olarak) ITP hastalarında trombosit sayılarını artırmak için anekdotal olarak önerilmiştir.
• Melatoninin ITP'li köpeklerdeki etkilerini değerlendiren güncel çalışma yoktur ve melatonin köpek veya kedilerde oral kullanım için şu anda FDA onaylı değildir.
• Oral melatonin sağlıklı köpeklerde doğrudan trombopoietik etki göstermez.
• Ek anekdotal dozlar çeşitli kaynaklarda listelenebilir.

Tedavi ve İzlem Rehberi

İlaç Seçimi

• İkinci ajanın endike olup olmadığına nasıl karar verilir Yalnızca steroid ile tedavi edilen köpeklerle steroid artı ek immünosupresif ilaç alanlar arasında nüks oranını inceleyen birkaç çalışma; nüksü önlemede ek immünosupresif tedavinin yararını destekleyecek veya çürütecek yeterli kanıt bulamamıştır.

İkinci ajanın endike olup olmadığına nasıl karar verilir

• Hangi ikinci ajanın seçileceğine nasıl karar verilir Bir ikincil immünosupresan tedavinin diğerine üstünlüğünü gösteren prospektif çalışma yoktur. Pratikte ikincil ajan seçimi hasta boyutu, dozlama kolaylığı ve maliyete dayanır. Ajanlar bazen bireysel hastanın klinik bulgularına ve beklenen toleransa göre seçilebilir (örn. diyareli hastada mikofenolattan kaçınılabilir).

Hangi ikinci ajanın seçileceğine nasıl karar verilir

• Hem kortikosteroid hem de ikinci bir immünosupresan ile yanıt görülmezse Öncelikle sekonder ITP olmadığına emin olmak için önceki tanısal ayrıntıları gözden geçirin. Kapsamlı tanısal değerlendirme yapılmadıysa, özellikle hasta başı hızlı testlerin ötesinde geniş enfeksiyon hastalığı testleri olmak üzere ek tanısal incelemeler bu aşamada önerilmelidir.

Hem kortikosteroid hem de ikinci bir immünosupresan ile yanıt görülmezse

• İkinci immünosupresanın kesilmesi ve farklı bir ikincil ajana geçiş düşünülebilir; yanıt alınamaması ampirik seçilen ikincil ajanın ek terapötik yarar sağlamadığını gösterir. Bu geçiş sırasında kortikosteroid dozunun artırılması gerekebilir.
• Gastroprotektanlar, sukralfatın eşzamanlı kullanımı Proton pompa inhibitörleri veya sukralfatın hasta sonucunu olumlu etkilediğine dair kanıt çok azdır veya yoktur. Şüpheli veya gözlenen melenası olan hastalarda gastroprotektan kullanımı düşünülebilir, ancak ITP'de GI kanamanın mukozal bütünlük kaybından değil trombositopeniden kaynaklandığını bilmek önemlidir. Eşzamanlı glukokortikoid tedavisi alan hastalarda GI ülserasyonu kesin olarak dışlamak mümkün olmasa da, ITP hastalarında GI kanama büyük olasılıkla şiddetli trombositopeniye bağlıdır.

Gastroprotektanlar, sukralfatın eşzamanlı kullanımı

• Sukralfatın birlikte uygulanmasıyla, özellikle doksisiklin olmak üzere, birkaç ilacın biyoyararlanımında önemli azalmalar gösterilmiştir. Ayrıca proton pompa inhibitörleri insanlarda mikofenolatın GI emiliminde azalmayla ilişkilendirilmiştir; bu etkinin köpeklerde oluşup oluşmadığı bilinmemektedir. Sukralfat ile diğer ilaçların uygulanması arasında en az 2 saatlik bir aralık bırakılmasını öneriyoruz.
• İnsan çalışmaları asidik pH'da (<7,0) trombosit işlevinde azalma göstermiş olup, GI hemorajisi olan ITP hastalarında proton pompa inhibitörleri ve/veya sukralfat kullanımı için olası bir gerekçe düşündürmektedir.
• Kronik NSAID tedavisi alan hasta ITP tanısı sırasında NSAID tedavisi alan hastalar kortikosteroid tedavisine başlamadan önce bir yıkama dönemi gerektirir. NSAID'ler ile kortikosteroidler arasında uygun aralık konusunda sınırlı veri vardır, ancak (anekdotal olarak) çoğu klinisyen kortikosteroid tedavisine ne zaman başlanacağına önceki NSAID tedavisinin süresine göre karar verir.

Kronik NSAID tedavisi alan hasta

• Tanı anında tipik olarak ikincil, kortikosteroid dışı bir immünosupresanın başlanması önerilir. Kortikosteroid tedavisi alamayan 5 ITP'li köpekte yapılan bir çalışma, tek ajan immünosupresan olarak mikofenolat mofetil ile başarı bildirmiştir. Ülseratif hastalık riskini azaltmak için misoprostol ve antasit tedavileri düşünülebilir, ancak bu bağlamda etkinliğe ilişkin kanıt eksiktir.
• Akut ortamda, kortikosteroid yıkama dönemi sırasında terapötik yararı en üst düzeye çıkarmak için adjuvan vinkristin ve/veya hIVIG daha güçlü şekilde düşünülebilir.

Eşzamanlı Hastalık

• Eşzamanlı enfeksiyon hastalığı için pozitif test veren hasta Altta yatan enfeksiyöz tetikleyicinin tedavisi esastır. İmmünosupresan tedaviye başlanıp başlanmayacağı kararı genellikle trombositopeni şiddeti ile klinik bulgulara dayanır. Doğal oluşan ve deneysel olarak indüklenen Rickettsia rickettsii ve Ehrlichia canis enfeksiyonlarında köpeklerde anti-trombosit antikorları saptandığına dikkat edilmelidir.

Eşzamanlı enfeksiyon hastalığı için pozitif test veren hasta

• Eşzamanlı megakaryositik hastalığı (kemik iliğini hedefleyen hastalık) olan hastalarda sonuçlar farklı mıdır? Primer ITP veya amegakaryositik trombositopenisi olan köpeklerde kısa dönem sonuçları karşılaştıran retrospektif bir çalışma, primer ITP'li köpeklerin %85'inin taburcu olana kadar hayatta kaldığını, amegakaryositik trombositopenili köpeklerin ise %14'ünün hayatta kaldığını bulmuş ve bu hastalık varlığı için kötü prognoz düşündürmüştür. Şüpheli ITP'si olan bir hasta beklenen şekilde tedaviye yanıt vermiyorsa, eşzamanlı megakaryositik hastalık olasılığı düşünülmelidir. Kesin tanı için kemik iliği aspirasyonu/biyopsisi gerekli olsa da bu test her zaman seçilmez. Ancak megakaryositik hastalığın tedavisi immün aracılı hastalığın tedavisine benzediğinden, steroid ± ikincil immünosupresif tedavi ampirik olarak başlatılabilir.

Hastalık Nüksü

• Nükseden ITP hastası Nükseden hastalarda tanısal yaklaşım, ilk tanıdan bu yana geçen süreye ve yakın zamandaki ilaç değişikliklerine bağlıdır; nüks immünosupresif ilaç azaltımı sırasında olursa genellikle daha az inceleme gerekir. Nükseden hastalarda genellikle kan yayması değerlendirmeli CBC, serum kimya profili ve idrar tahlili yapılmalıdır. Tanısal görüntüleme ile neoplastik ve enfeksiyon hastalığı tarama da endike olabilir; nüks immünosupresif tedavi sırasında olursa enfeksiyon hastalığı testine özel vurgu düşünülmelidir. Terapötik ilaç düzey izlemi de düşünülebilir.

Nükseden ITP hastası

• Nüks hafifse ve ilaç azaltımı sırasında olduysa hastalık tipik olarak en son önceki dozlara dönülerek yönetilebilir.
• Şiddetli hastalık nüksü, vinkristin ve/veya hIVIG düşünülerek indüksiyon protokolüne dönülerek yönetilmelidir. hIVIG yalnızca daha önce uygulanmamışsa nüks için kullanılır.
• İkinci remisyon sağlandıktan sonra gelecekteki ilaç azaltımı daha kademeli yapılmalı ve yaşam boyu immünosupresif tedavi gerekli olabilir. Sürekli immünosupresif tedavi gerektiren veya birden fazla nüks yaşayan hastalarda romiplostim veya splenektomi düşünülebilir.

Prognoz ve İzlem

• Genel olarak, uygun terapötik ve destekleyici bakım ile primer ITP'li köpeklerde prognoz iyidir. 45 köpeği kapsayan bir retrospektif çalışmada hastaların %89,6'sı taburcu olana kadar sağkalmış ve %86,6'sında hastalık remisyonu (trombosit sayısı >150.000/μL) sağlanmıştır. Nüks %9 ila %40 hastada bildirilmiş olup çoğu köpekte nüks hastalık sürecinin erken döneminde ortaya çıkar. Nüksün olası nedenleri arasında immünosupresif tedavinin hızlı azaltılması veya kesilmesi, bağışıklık sistemini aktive eden yeni bir komorbiditenin ortaya çıkması veya başlangıç tanı değerlendirmesinde saptanamayan gizli bir komorbiditenin sürmesi yer alabilir. Ne tedavi süresi ne de tedavinin uygun şekilde azaltılıp kesilmesi nüks oranını tutarlı biçimde etkilemiştir.
• İnflamatuar biyobelirteçler ve niteliksel trombosit testlerinin insanlarda ITP şiddeti ile korelasyon gösterdiği saptanmıştır.
• Başvuru sırasındaki trombosit sayısının kanama şiddetini ve tedaviye yanıtı zayıf öngördüğü tekrarlayan biçimde gösterilmiş olup prognoz açısından öngörücü değildir.
• Birçok çalışma BUN yüksekliğinin, melena varlığının, SSS veya pulmoner kanamanın ve düşük hematokritin olumsuz prognostik göstergeler/şiddetli primer ITP göstergeleri olduğunu göstermiştir.
  • Ek çalışmalar yüksek BUN konsantrasyonu ile sağkalmama arasında ilişki bulmuştur.
• Önceki bir çalışma kan ürünü uygulamasının sonuçla ilişkili olmadığını bulsa da daha yeni bir çalışma başvurudaki DOGiBAT skorunun hem kan ürünü uygulaması hem de hastanede yatış süresi ile anlamlı korelasyon gösterdiğini bulmuştur.
  • DOGiBAT skoru hakkında daha fazla bilgi için Sık Görülen Klinik Prezentasyonlara Rehber , CBC bölümüne bakınız.
• Kan transfüzyonu gerekmesi durumunda hastalık nüksü riskinin arttığı bir çalışmada belgelenmiştir
• Amegakaryositik trombositopenili köpeklerde taburcu olana kadar sağkalım oranının primer ITP'li köpeklere (%85) kıyasla daha düşük (%14) olduğu bulunmuştur.

Olası Komplikasyonlar

• İmmünosupresif ilaçlarla ilişkili artmış enfeksiyon riski ve ilaca özgü advers etkiler nedeniyle bu hastalar kontrol muayeneleriyle yakından izlenmeli ve sahiplerine klinik değişiklikleri ortaya çıkar çıkmaz bildirmeleri önerilmelidir.

Devam Eden Veteriner Bakım Sıklığı

İzlem Süresi

• Trombosit sayısı normale döndükten sonra immünosupresif ilaçlar yavaşça azaltılır.
  • İlaç genellikle her 3 ila 4 haftada ≈%25 azaltılır.
    • Her ilaç ayarlamasından önce tipik olarak manuel trombosit sayımı yapılır.
  • Birden fazla ilaç veriliyorsa ilaçlar tipik olarak birer birer azaltılır.
    • Prednizon genellikle önce azaltılır; çünkü birçok köpekte bu ilaçtan belirgin advers etkiler görülür.
    • İkinci bir immünosupresif ilaç veriliyorsa rutin olarak prednizondan sonra azaltılır.
• Minimum tedavi süresi tipik olarak 4 ila 6 aydır.
• Yetersiz tedavi süresi tedavi başarısızlığının en sık nedenidir; ancak anekdotal olarak tedavinin erken kesilmesi tutarlı biçimde hastalık nüksüne yol açmaz.

Yatarak İzlem

• Kanama durana ve trombosit sayısı >40.000 ila 50.000/μL'ye yükselene kadar en az her 2 ila 3 günde bir günlük fizik muayene ve CBC (± kan yayması değerlendirmesi) öneririz. Çoğu zaman trombosit sayısı tedaviye yanıt olarak mutlaka doğrusal biçimde yükselmez. Anekdotal olarak çoğu klinisyen sayı birkaç gün <30.000'de (veya esas olarak 0'da) kaldıktan sonra tedaviye yanıt olarak üstel biçimde yükseldiğini gözlemler. Hastaların başlangıç tedavisini takiben trombositoza ulaşması da seyrek değildir. Aktif kanaması, anemisi veya klinik kötüleşmesi olan her hastada daha sık izlem öneririz.

Ayakta İzlem

• Trombosit sayısı >40.000 ila 50.000/μL olan ve aktif kanama bulgusu olmayan hastalarda kontroller bir ay boyunca her 1 ila 2 haftada bir, ardından remisyon sağlanana kadar her 2 ila 4 haftada bir yapılmalıdır.
• Tedavi azaltımı sırasında her doz azaltımından önce her 1 ila 3 haftada bir tam fizik muayene, CBC (± kan yayması değerlendirmesi) yapılmalıdır. Seçilen ikincil immünosupresan ajana bağlı olarak serum biyokimya profili de aylık düşünülebilir.
• Nüks izlemi için tedavi kesildikten 1, 3 ve 6 ay sonra, ardından yaşam boyu her 6 ila 12 ayda bir manuel trombosit sayımı yapılmalıdır.

Remisyon İzlemi

• Remisyon sağlandıktan sonra hastaların 3 ay boyunca aylık (fizik muayene, CBC) izlenmesi, ardından değerlendirme aralığının kademeli olarak uzatılması önerilir.
• Aşılama tercih edilirse, uygulama öncesinde trombositler yeniden kontrol edilmelidir.
• Herhangi bir cerrahi işlem öncesinde de trombosit sayıları kontrol edilmelidir.
• Birçok hasta sahibi, hasta remisyona ulaştıktan sonra trombosit sayılarının sık yeniden kontrolüne devam etmek konusunda endişeli olabilir; ancak sahiplerine sık trombosit sayılarının hastalık nüksünü önlemeyeceği ve bunun yerine klinik belirtilerin yakından izlenmesinin önerildiği bildirilmelidir.

Hasta Sahibi Eğitimi ve Ev Bakımı

• Sahiplere ITP'de her zaman nüks riski olduğu ve bir klinisyenle uzun süreli takip bakımının önerildiği bildirilmelidir.
• ITP tedavisi için ilaçlar asla ani kesilmemeli ve klinisyenin talimatı olmadan bırakılmamalıdır.
• Diğer immün aracılı durumların gelişme olasılığı da vardır.
• Sekonder ITP varsa, altta yatan sekonder hastalığın tedavisi önemlidir.
• ITP öyküsü olan hastalarda ilaçlar ve aşılar dikkatle kullanılmalıdır. Köpek ve kedilerde aşı uygulamasının, hastanın iyileştiği bir immün aracılı hastalığın yeniden aktivasyonu açısından risk oluşturabileceği öne sürülmüştür.
  • AAHA kılavuzlarına göre, bu hayvanlarda rapel aşıların yapılmaması ve mümkün olduğunda antikor testinin yapılması daha uygun olabilir.
  • Sahipler klinisyene danışmadan herhangi bir ilaç vermemelidir.

Önleme ve Aşılama

• Aşılama ile ITP nüksü arasındaki ilişki hakkında çok sınırlı veri vardır.
• Aşıya bağlı olduğu düşünülen hastalıkta, halk sağlığı hususları ve hastalık maruziyeti riskinin, bilinmeyen ve muhtemelen düşük nüks riskine karşı tartılması önerilir.
• Revaksinasyon, titrelerin izlenmesiyle de kaçınılabilir.
• Öneriler bireysel olarak yapılmalı; yaşam tarzı, eşzamanlı tedavi (hastanın eşzamanlı immünosupresan tedavi alıp almadığı) ve aşılamadan vazgeçmenin olası sonuçları dikkate alınmalıdır.
• Primer ITP'li ve tüm immünosupresif tedavileri azaltılarak bırakılmış köpeklerde (yalnızca özet formunda mevcut) bir çalışmada aşılama ile nüks riski arasında ilişki bulunmamıştır.
• Primer ITP öyküsü olan köpeklerde ziyaret başına yalnızca bir aşı uygulanması önerilir ve yalnızca immünosupresif tedavi bırakıldıktan veya kortikosteroidler anti-enflamatuar doza düşürüldükten sonra.
• Aşılamadan 2 ve 5 hafta sonra trombosit sayılarının ölçülmesi düşünülebilir.

Klinik Zorluklar

• Gerçek trombositopeniyi yalancı trombositopeniden ayırt etme:
  • Deneyimli bir klinisyen tarafından manuel trombosit sayımı yapılmalıdır.
• ITP'yi başka bir etiyolojiye bağlı trombositopeniden ayırt etme:
  • ITP'de trombosit sayıları genellikle <50.000/mL ve sıklıkla <10.000/mL'dir.
• Primer ITP'yi sekonder ITP'den ayırt etme
• Eşzamanlı ITP ve IMHA'ya bağlı anemiyi, ITP'ye sekonder kanamaya bağlı anemiden ayırt etme:
  • IMHA tanı sürecini anlamak bu olgularda yardımcı olabilir.
• Kontrol altına alınamayan kanama veya medikal tedaviye yanıt vermeyen hastalar:
  • Bu senaryolar mümkündür ancak nadirdir.
• Sahip uyumu; immünosupresif ilaçların erken kesilmesi veya takip eksikliğini içerebilir.