Kedilerde Aşıya Bağlı Advers Olaylar

Geçmiş ve Patofizyoloji

Tanım

• Aşılar, hastalıkla ilişkili morbidite ve mortaliteyi önemli ölçüde azaltabilir ve bazı durumlarda enfeksiyonu tamamen önleyebilir. Aşılamanın yararları genellikle risklerden ağır bassa da, bağışıklık sisteminin kasıtlı uyarılması istenmeyen advers etkilere yol açabilir.

Nedenleri ve Etiyolojiler

• Aşılama, bireysel hayvanların korunması ve enfeksiyon hastalığı salgınlarına karşı sürü bağışıklığının desteklenmesi için önemli bir yönetim stratejisidir. Aşılamanın hedefleri şunlardır 1,2 :
  • Hastalık riski altındaki maksimum sayıda hayvanı korumak
  • Her hayvanı gerekli olandan daha sık aşılamamak
  • Yalnızca hayvanın maruziyet riski algılanan veya yasaca zorunlu olan enfeksiyon ajanlarına karşı aşılamak
• Hiçbir biyolojik ajan tamamen risksiz olmasa da, halihazırda mevcut kedi aşıları güvenli kabul edilir ve reaksiyonlar nadir sayılır. 3
  • Bir survey, ≈500.000 kedide aşılamayı izleyen 30 gün içinde %0,52 advers olay oranı bildirmiştir. 4
• Aşıya bağlı advers olaylar, kısa ve uzun dönem sağlık etkileri olan lokalden sistemik bulgulara kadar geniş bir klinik belirti yelpazesine sahip olabilir.
  • Aşıya bağlı advers olay riski yetersiz belgelenmiştir ve birçok olguda büyük ölçüde hipotetik veya anekdotaldır; yine de yerleşmiş gerçekler tanınmalı ve belirsizlikler kabul edilmelidir. 5
  • Aşıya bağlı advers olay insidansı görece düşük kabul edilse de, özellikle reaksiyonlar gecikmeli olduğunda (günler–haftalar) neden–sonuç ilişkisini kurmak zor olabilir.
  • Ayrıca, hem veteriner hekimler hem sahipler tarafından eksik bildirim nedeniyle gerçek oluşum olasılıkla olduğundan düşük tahmin edilmektedir. 3
  • Aşılama ile ilişkili bilinen veya şüphelenilen herhangi bir advers etkiyi bildirmek önemlidir; bir olay ile aşı uygulaması arasındaki zamansal ilişkinin mutlaka nedensellik anlamına gelmediği unutulmamalıdır. 6
• Çoğu olguda aşıya bağlı advers olayların klinik belirtileri hafiftir ve bağışıklık sisteminin uyarılmasından sonra beklenen bulgulardır.
  • En sık bildirilenler, yakın zamandaki aşılamayı izleyen enjeksiyon yerinde lokal inflamasyon, letarji, anoreksi ve/veya ateştir; belirtiler tipik olarak aşılamadan sonraki 3 gün içinde ortaya çıkar. 4,6,7
  • Daha az görülen aşıya bağlı advers olaylar anafilaksi, nörolojik komplikasyonlar, bazı neoplastik (kedilerde enjeksiyon yeri sarkomları) ve otoimmün hastalıklar ile ölümü içerir. 1,4,6,8
• Aşıya bağlı advers olay insidansının görece düşük olması nedeniyle kesin mekanizmayı belirlemek zor olabilir. 9
• Kedilerde aşıya bağlı advers olaylar şunları içerir ancak bunlarla sınırlı değildir:
  • Nonspesifik sistemik reaksiyonlar
  • Hipersensitivite reaksiyonları (lokal, sistemik)
  • Aşı ilişkili fibrosarkom
  • Aşı kaynaklı hastalık artışı (yani mevcut klinik hastalığın daha şiddetli prezentasyonu potansiyeli) 10
  • Subklinik fırsatçı patojen taşıyan hastalarda hastalık gelişimi 10

Patofizyoloji

• Nonspesifik reaksiyonların (örn. anoreksi, letarji, ateş) nedeni, modifiye canlı aşılarda aşı ajanının replikasyonu, endotoksinlere maruziyet, adjuvan toksisitesi veya bağışıklık sistemi yanıtını içerebilir. 7,11
• Tip I (erken) hipersensitivite reaksiyonları
  • Kusma, ishal, ptyalizm, dispne, kollaps, yüz şişliği 9
  • Mast hücreleri ve bazofillerin degranülasyonu ile birlikte immünoglobulin (Ig)E aracılı alerjik reaksiyonlar
  • Herhangi bir aşı bileşeni (aktif veya inaktif) potansiyel olarak IgE aracılı bir reaksiyondan sorumlu olabilir. 9
  • Tip I hipersensitivite reaksiyonlarının spesifik nedenleri kedilerde araştırılmamıştır; ancak köpeklerde heterodolog proteinler (stabilizatörler) bir neden olarak ilişkilendirilmiştir. 12
• Tip II (sitotoksik) hipersensitivite reaksiyonları
  • IgG ve IgM antikorlarının spesifik hücre yüzeyi antijenlerine bağlanarak toksisiteyi artırmasının bir sonucudur
  • Evcil hayvanlarda immün aracılı sitotoksisite tipik olarak konak trombositlerine ve/veya eritrositlere yönelir.
    • Köpekler kedilerden daha sık etkilenir. 9
  • İmmün aracılı sitotoksik hastalığın tanısı küçük hayvan pratiğinde zayıf tanımlanmıştır. 9
• Tip III (immün kompleks) hipersensitivite reaksiyonları
  • Tipik olarak aşılamadan sonraki 24 saat içinde oluşur ve enjeksiyon yerine lokalizedir 8
  • Arthus reaksiyonu olarak da bilinir 8
  • Akut inflamasyon, dokularda antijen–antikor immün komplekslerinin varlığıyla tetiklenir.
  • Lokal enjeksiyon yeri reaksiyonları ayrıca aktif antijenler, adjuvanlar, koruyucular, antibiyotikler, residual kültür ortamı proteinleri ve katkı maddeleri dahil aşı bileşenlerinden de kaynaklanabilir. 5,9,13,14
    • İnflamatuar infiltratlar öncelikle lenfositlerden oluşur; lokal nonsüppüratif inflamatuar reaksiyon vardır. 14
• Tip IV (gecikmiş) hipersensitivite reaksiyonları
  • Gelişmesi >12 saat süren hücre aracılı bağışıklık yanıtı 5
  • Pro-inflamatuar sitokinler salgılayan antijen-spesifik CD4 T hücrelerinin varlığını gösterir; bu da öncelikle makrofaj ve lenfositlerden oluşan granülom oluşumuna yol açabilir 9
• Post-vaksinal inflamasyonun varlığı veya şiddeti ile tümör riski arasında ilişki kurulmamıştır. 15
• Güncel araştırmalar, aşı ilişkili fibrosarkom insidansının görece düşük olduğunu (<10.000 aşı dozunda 1’den az) öne sürmektedir. 4,16,17
• Son çalışmalar, aşı ilişkili fibrosarkom insidansı ile aşı tipi, markası veya inaktive karşısında modifiye canlı aşı kullanımı arasında ilişki bulmamıştır. 18-20
• Kedi enjeksiyon yeri sarkomu (FISS) olasılıkla çoklu ekstrinsik faktörlerin (örn. sıklık, zaman içinde uygulanan aşı sayısı, enjekte edilen ürünün bileşimi) ve intrinsik faktörlerin (örn. genetik yatkınlık, enjeksiyon sonrası doku yanıtı) karmaşık etkileşiminden kaynaklanır. 6
• Koruyucu olmaktan ziyade patojenik bir bağışıklık yanıtının indüksiyonu 8
• Daha önce piyasaya sürülmüş bir FIP aşısı, aşı kaynaklı hastalık artışı ile ilişkilendirilmiştir. 8,21-23
• Bağışıklık sisteminin aşırı uyarılması ile otoimmün hastalık arasında bir bağlantı teorize edilmiştir; ancak etiyoloji belirsizdir ve kanıt yetersizdir. 8
• Bir çalışma, köpeklerde yaygın kullanılan aşılarla aşılama ile IMHA gelişimi arasında zamansal bir ilişki öne sürmüştür; ancak kedilerde böyle bir ilişki gösterilmemiştir. 24
• Genetik, çevresel faktörler ve bağışıklık sisteminin aşırı uyarılmasının bir kombinasyonunun otoimmün hastalığa katkıda bulunabileceği düşünülmektedir. 1,5,8

Etkilenen Sistemler ve Yapılar

• İntegumenter
• GI
• Solunum
• Kardiyovasküler
• Kas-iskelet
• Hematolojik

Epidemiyoloji

• Aşılamadan sonraki 30 gün içinde aşıya bağlı advers olay oranı, aşılanan 10.000 kedide 51,6 (%0,52) olarak bildirilmiş; reaksiyonların %92’si ilk 3 gün içinde meydana gelmiştir. 2,4
• Diğer çalışmalar aşıya bağlı advers olay oranlarını %1 ila %3 olarak öne sürmüştür. 3,7,17,25,26
• Lokal aşıya bağlı advers olayları inceleyen bir çalışma %0,23 insidans bildirmiştir. 16
  • Hiçbir aşı tipinin lokal reaksiyonlara anlamlı olarak daha yatkın olduğu bulunmamıştır.
• Multivalent kedi panlökopeni, kedi herpesvirüs tip 1, kedi kalicivirüs ve Chlamydia felis aşılarının uygulanması, C felis bileşeni içermeyen aşıların uygulanmasına kıyasla letarji (± pireksi) ile anlamlı olarak daha fazla ilişkiliydi. 4
• Anafilaksi, 10.000 aşılamada 1 ila 5 oranında bildirilmiştir. 4,6,17
• FISS insidansı 10.000 kedide 0,63 ile 3,6 olgu arasında değişmiştir. 15,16,27,28
  • Son çalışmalar sarkom gelişim riskinin 10.000 dozda 1’in altında olduğunu tahmin etmiştir. 4,16
• Bir kedi popülasyonunda çoklu aşıya bağlı advers olaylar, aşı lot numarasının yanı sıra aşı saklama, elleçleme ve uygulama uygulamalarının araştırılmasını gerektirmelidir.

Genetik İmplikasyonlar

• Tamamen anlaşılmamış olsa da, genetik faktörler ekstrinsik faktörlerle (örn. vücut kondisyonunu, koruyucu sağlığı, komorbiditeleri etkileyen çevresel faktörler) birlikte aşıya bağlı advers olaylarda olasılıkla rol oynar. 4-6,8,9,15,29

Risk Faktörleri

Yaş

• Bir çalışmada, aşıya bağlı advers olay riski 1 yaşına kadar olan kedilerde artmış, ardından azalmıştır. Risk, <9 aylık kedilere kıyasla ≈1 yaşındaki kedilerde ≈%50 daha yüksekti. 4
  • Advers olayların büyük çoğunluğu hafifti; letarji ± ateş ve lokalize aşı yeri reaksiyonu tüm reaksiyonların ≈%80’ini oluşturuyordu. 4
• Başka bir çalışmada, ≥1 yaş kedilerde aşıya bağlı advers olay oranları daha genç kedilere kıyasla anlamlı olarak daha yüksekti; ancak tüm yetişkin kediler tek bir grup olarak analiz edilmiştir. 26
  • Reaksiyonlu olgu yüzdesi herhangi bir grup için yine <%2,5 idi ve reaksiyonların çoğu hafifti (örn. letarji, lokalize aşı yeri reaksiyonu).
• İlerleyen yaşla aşıya bağlı advers olay oranındaki değişiklikler kedilerde bildirilmemiştir. 4

Cinsiyet

• Bir çalışmada, kedilerde aşıya bağlı advers olaylar, intakt erkeklere kıyasla kısırlaştırılmış erkeklerde ve intakt erkeklere kıyasla intakt dişilerde anlamlı olarak artmıştı. 4

• Eşzamanlı uygulanan aşı sayısı
  • Bir çalışmada, aşı sayısı arttıkça aşıya bağlı advers olaylar artmıştır. 4
  • Başka bir çalışmada, multivalent bir aşı (panlökopeni-rinotrakeit-kalicivirüs- C felis ) kuduz veya FeLV aşısı ile kombinasyon halinde uygulandığında akut aşı reaksiyonu olasılığı daha yüksekti. 26
    • Aşıya bağlı advers olay oranları her 3 aşı birlikte uygulandığında en yüksekti. 26
• Aşı tipi, markası veya inaktive karşısında modifiye canlı aşı kullanımı ile sonradan sarkom oluşumu riski arasında bilinen bir ilişki yoktur. 18-20

Sinyalment, Türler ve Öykü

Irk

• Bir çalışmada safkan ve melez kedilerde aşıya bağlı advers olay oranları anlamlı olarak farklı değildi. 4
• Yakın zamandaki aşılanma öyküsü
  • Bir çalışmada aşı reaksiyonlarının çoğu aşılamadan sonraki 3 gün içinde tanı almıştır. 4
• Sahip tarafından şu klinik belirtiler bildirilebilir:
  • Anoreksi
  • Letarji
  • Topallık
  • Enjeksiyon yerinde rahatsızlık
  • GI belirtiler
  • Solunum güçlüğü
  • Yüz şişliği
  • Yaygın kaşıntı
  • Kollaps
  • Enjeksiyon yerinde şişlik veya kitle

Klinik Prezentasyon

• Letarji
• Enjeksiyon yerinde şişlik, ağrı veya hassasiyet
• Solunum distresi (akciğerler kedilerde şok organıdır; köpeklerde değildir)
• Kusma ve/veya ishal bulgusu
• Yüz şişliği
• Yaygın kaşıntı
• Poliartrit (örn. topallık, eklem şişliği)
  • Zaman zaman kedi kalicivirüs aşılamasından sonra görülür 30,31
• Kollaps (sistemik anafilaksi)
• Enjeksiyon yerinde şişlik veya kitle varlığı

Fizik Muayene Bulguları

• Prezentasyonda not edilen belirtilere ek olarak (bkz. Klinik Prezentasyon), fizik muayene şunları ortaya koyabilir:
  • Pireksi
  • Taşikardi
  • Taşipne
  • Dispne

Tanı

• Tanı, aşı uygulama öyküsü ve klinik belirtilere dayanarak konur.

Ayırıcı Tanılar

• Zehirlenme (örn. yılan, örümcek)
• İlaç reaksiyonu (örn. parazitisidler, antibiyotikler, anestezikler/sedatifler, NSAİİ’ler)
• Diyet indiscretionu
• Fiziksel faktörler (örn. ısı, egzersiz)
• Enfeksiyon ajanları (örn. sistemik bakteriyel veya mikotik, protozoal, viral)
• Neoplazi (örn. mast hücre hastalığı)
• Akut aşıya bağlı advers olaylarda öykü, klinik belirtiler ve tedaviye yanıta dayanarak geçici tanıya ulaşılabilir.
• Post-vaksinal kitle olgularında, kitle şu durumlardan birindeyse ensizyonel biyopsi önerilir 19 :
  • 3 ay veya daha uzun süre devam ederse, veya
  • Çapı 2 cm’den büyük hale gelirse, veya
  • Aşılamadan 1 ay sonra boyut artmaya devam ederse

Tedavi ve Yönetim

• Akut aşıya bağlı advers olaylar hafiften şiddetliye değişebilir. Klinik belirtiler kendiliğinden sınırlı olabilir veya ayaktan destekleyici bakım ya da (şiddetli olgularda) hospitalizasyon gerektirebilir.
• FISS olarak doğrulanmış veya şüphelenilen tümörler, nüksü önlemek için tipik olarak radikal cerrahi rezeksiyon gerektirir. Radyoterapi ve/veya kemoterapi de önerilebilir. 32-36

Dikkat Edilecekler

• Anafilaksi öyküsü olan kedilerin yeniden aşılanması düşünülürken dikkatli bir risk değerlendirmesi gerekir.
  • Gerçek anafilaksi ile alerjik reaksiyon geçirmiş kedilerde yeniden aşılamadan genel olarak kaçınılmalıdır. 2,6
• Aşı eksipiyanlarının (inaktif bileşenler) çoğu tip I hipersensitivite reaksiyonuna neden olduğu düşünülmektedir. 4
  • Yeniden aşılama gerekli görüldüğünde, farklı bir aşı formülasyonu kullanımı ve aşılamadan 20–30 dakika önce bir antihistaminik ile premedikasyon düşünülebilir; ardından hasta birkaç saat yakından gözlenmelidir. 2,4,6,15
    • Difenhidramin: 0,5–2 mg/kg IM veya PO her 8–12 saatte bir
  • Glukokortikoidler anafilaksinin başlangıç belirtilerini rahatlatmaz; bu nedenle asla birinci basamak ilaç veya aşılamaya premedikasyon olarak kullanılmamalıdır. 37
• Destekleyici bakım sıvı tedavisi, anti-inflamatuar ilaçlar, antiemetikler ve/veya antidiyareik ajanları (yani probiyotikler) içerebilir. Tedavi seçimleri klinik belirtilere göre yönlendirilmelidir.
• Daha şiddetli olgularda antihistaminikler, glukokortikoidler, epinefrin, oksijen tedavisi ve/veya bronkodilatörler endike olabilir. 38
• Sistemik anafilaksi için 6 :
  • IV kateter yerleştirin
  • Epinefrin IM uygulayın, başlangıç bolus; epinefrin CRI düşünün (dozlar aşağıda)
  • Dengeli izotonik kristaloidden 20–30 mL/kg’ı 10 dakika boyunca yavaş infüzyonla uygulayın
  • Destek oksijen sağlayın
  • Bir H 1 bloker düşünün
  • Glukokortikoidleri düşünün
• Epinefrin anafilaksi için temel bir ilaçtır; başka ilaçlar veya pressörlerle değiştirilmemeli ve anafilaktik bir olayda verilmesinden kaçınılmamalıdır.
• Katekolamin reseptörlerinin güçlü, nonspesifik aktivasyonu kan basıncını artırır, koroner arter perfüzyonunu artırır ve havayollarındaki mukozal ödemi azaltır. Ayrıca kardiyak outputu iyileştirir, bronkodilatasyona yol açar ve mast hücreleri ile bazofillerden pro-inflamatuar mediyatör salınımını baskılar.
• Doz: 1:1.000 solüsyondan (1 mg/mL) 0,01 mg/kg IM ( IV veya SC bolus değil); gerekirse her 5–15 dakikada bir tekrarlanabilir
  • Şok gelişirse 0,05 µg/kg/dakika IV infüzyona başlanmalıdır.
• Antihistaminik kullanımının lehinde veya aleyhinde yüksek kaliteli kanıt yoktur.
• Antihistaminikler hafif klinik belirtileri (örn. kutanöz belirtiler) rahatlatması beklenirken, daha şiddetli belirtileri (örn. üst havayolu obstrüksiyonu, GI belirtiler, şok) önlemesi veya rahatlatması beklenmez. 39
• H 1 antihistaminik
  • Difenhidramin: 0,5–2 mg/kg IM veya PO her 8–12 saatte bir
  • Setirizin: 5 mg/kedi (mg/kg DEĞİL) PO her 24 saatte bir
• H 2 antihistaminik
  • Ranitidin: 0,5–2,5 mg/kg IV, PO veya SC her 8–12 saatte bir
    • IV uygulanırsa 10 dakika boyunca infüze edilmelidir
  • Famotidin: GI destek için 1 mg/kg IV, PO veya SC her 12 saatte bir
    • IV uygulanırsa 10 dakika boyunca infüze edilmelidir
• Glukokortikoidler anafilaksinin başlangıç belirtilerini rahatlatmaz ancak kutanöz lezyonlar veya üst havayolu obstrüksiyonu için yararlı olabilir. 39
  • Deksametazon sodyum fosfat: 0,2 mg/kg IV her 24 saatte bir
  • Prednizolon: 1–2 mg/kg PO her 24 saatte bir
• Beta-2 adrenerjik agonistler, solunum tedavisinin bir bileşeni olarak anafilakside yararlı olabilir. 39
  • Albuterol: nebülizatör ile her 6 saatte bir 4 mL izotonik salin içinde 0,5 mL %0,5 solüsyon, veya ölçülü doz inhalerle her 15 dakikada bir 90 µg/püskürtme (1–2 püf) en fazla 3 doz
  • Aminofilin: 5–10 mg/kg IM veya yavaş IV
  • Terbutalin: 0,01 mg/kg IM veya SC
• Aşı ilişkili sarkomların tam cerrahi eksizyonu iyileşme için en iyi fırsatı sunar. 32-36

Hasta Sahibi Eğitimi ve Ev Bakımı

Klinik El Notları

• Tedavi nadiren gerekir.
• Hasta sahipleri, kedilerinin iştah azalması, anoreksi, enjeksiyon yerinde ağrı, letarji, oyun/yürüme/koşmaya isteksizlik veya hafif ateş yaşayabileceği konusunda bilgilendirilmelidir.
  • Herhangi bir fiziksel veya davranışsal etki kötüleşirse veya 24 saatten uzun sürerse klinik ile iletişime geçilmelidir.
• Sistemik hastalık belirtileri gelişirse sahip veteriner kliniği ile iletişime geçmelidir. 6
  • Akut kusma, ishal, nöbetler, yüz şişliği, kollaps veya solunum güçlüğü acil veteriner bakımı gerektirir.
• Aşı ilişkili advers olay öyküsü olan hastaların gelecekteki aşılanmasının etkili yönetimi için hasta sahibi eğitimi ve iletişimi kritiktir.
• Sahipler ayrıca, potansiyel sarkomların erken saptanması ve başarılı çıkarılması şansını artırmak için aşı yerini şişlik veya kitle açısından izlemeleri konusunda yönlendirilmelidir. 6

Klinik İzlem ve Takip

• Klinik izlem ve hasta takibi, aşıya bağlı advers olayın klinik prezentasyonuna bağlıdır.
• Nonspesifik sistemik reaksiyonlar, lokal hipersensitivite reaksiyonları veya sistemik hipersensitivite reaksiyonları kendiliğinden sınırlı olabilir veya kısa süreli ayaktan yönetim ya da hospitalizasyon gerektirebilir.
• Bazı aşıya bağlı advers olaylar (örn. FISS) sıklıkla uzun dönem yönetim ve rutin takip gerektirir.

Prognoz ve Komplikasyonlar

• Akut aşıya bağlı advers olaylarda prognoz, uygun izlem ve/veya gerektiğinde destekleyici bakım ile genel olarak mükemmeldir.
• Yalnızca konservatif yönetimle FISS prognozu genel olarak kötüdür. Lokal nüks ve metastazı önlemek için radikal cerrahi, radyoterapi ve/veya kemoterapiyi içeren multimodal tedavi ile sonuçlar iyileşir. 32-36,40
  • Medyan sağkalım süreleri ≈23 aydır. 33,34,40-42
• Nadir olgularda, yakın zamandaki aşılamayı izleyen ölüm bildirilmiştir.
  • Bir çalışma, aşılanan 10.000 kediden 4’ünde aşılamadan sonraki 48 saat içinde ölüm bildirmiştir. 4

Önleme ve Aşılama

• Bireysel hastalar ve popülasyonlar için kişiselleştirilmiş aşı programlarının kullanımı 2,6,43
• Genel risk–yarar dengesini değerlendiren protokollerin kullanımı 2,6
• Kılavuzlarda belirtildiği gibi spesifik anatomik aşı yerlerinin kullanımı 2,6
  • Kedi panlökopeni, kedi herpesvirüs tip 1 ve kedi kalicivirüs aşısının sağ dirsek distaline SC uygulanması
  • FeLV aşısının sol stifle distaline SC uygulanması
  • Kuduz aşısının sağ stifle distaline SC uygulanması
• Şüpheli veya bilinen aşıya bağlı advers olaylarla bağlantılı ürünlerden kaçınma 44
• Aşıya bağlı advers olay öyküsü olan kedilerde yeniden aşılama gerekli görüldüğünde, aşılamadan 20–30 dakika önce bir antihistaminik ile premedikasyon (örn. difenhidramin 0,5–2 mg/kg IM veya PO) düşünülebilir. 2,6

Bildirimi Zorunlu Hastalıklar

• Amerika Birleşik Devletleri’nde çalışan veteriner hekimler, Amerika Birleşik Devletleri Tarım Bakanlığı (USDA) Hayvan ve Bitki Sağlığı Denetim Servisi (APHIS) Veteriner Biyolojikler Merkezi (CVB) ile iletişime geçebilir.

Klinik Zorluklar

• Aşı uygulaması ile aşıya bağlı advers olay arasında nedenselliğin doğrulanması zor olabilir.
• Klinik şüphe, ilgili tıbbi öykü ve klinik prezentasyona dayanır.
• Gecikmiş aşıya bağlı advers olayları aşı öyküsüyle ilişkilendirmek zor olabilir; bu nedenle tanı sıklıkla teoriktir.