Kedilerde Enjeksiyon Bölgesi Sarkomu

Geçmiş ve Patofizyoloji

Tanım

• Kedilerde enjeksiyon bölgesi sarkomu (FISS), deri ve derialtı dokunun mezenkimal hücrelerden köken alan malign tümörüdür.

Nedenler ve Etiyolojiler

• FISS, aşağıdakilerin uygulanması dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere çok sayıda enjeksiyon bölgesinde bildirilmiştir:
  • Aşılar
  • Lufenuron
  • Mikroçipler
  • NSAID'ler
  • Uzun etkili antibiyotikler
  • Uzun etkili glukokortikoidler
• FISS, emilmeyen sütür yerleştirme bölgelerinde de bildirilmiştir.

Patofizyoloji

• Tümör gelişiminin kesin patogenezi belirsiz olsa da, histopatolojide geçiş zonları (enflamasyondan sarkoma) ve enflamasyon alanları içinde sarkom odakları görülebilir.
  • Enjeksiyon sonrası enflamatuvar reaksiyonların, malign transformasyona yol açan kontrolsüz fibroblast ve miyofibroblast proliferasyonuna neden olabileceği hipotezi öne sürülmüştür.
• FISS'lerin çoğu fibrosarkom tipindedir; ancak osteosarkom, kondrosarkom, malign fibröz histiyositom, rabdomiyosarkom ve indiferansiye sarkom da bildirilmiştir.

Etkilenen Sistemler ve Yapılar

• Deri
• Derialtı doku

Epidemiyoloji

• FISS nadirdir; bildirilen insidans önemli ölçüde değişir; raporlar aşılanmış kedilerde 1.000'de 1 ile 10.000'de 0,63 arasında değişir.
• Başlatıcı olay (enjeksiyon) ile sarkom oluşumu arasında 2 aydan 10 yıla kadar değişen uzun latens dönemleri olabilir.

Risk Faktörleri

• FISS riski, bölge başına uygulanan enjeksiyon sayısıyla artar; kuduz ve/veya FeLV aşılaması ile FISS gelişimi arasında korelasyon vardır.
• Bir çalışmada spesifik faktörler (örn. aşı üreticisi, iğne çapı, şırınga tipi) FISS gelişim riskini artırmamıştır; ancak sonuçlar, uygulamanın öncesinde aşının oda sıcaklığına ısıtılmasının riski azaltabileceğini düşündürmüştür.

Sinyalment, Türler ve Öykü

• Medyan yaş 9-11 yıl arasında değişir; yaş aralığı 4-19 yıldır.
• Cinsiyet veya ırk predileksiyonu yoktur.
• Başta kedileri etkiler
  • Enjeksiyon bölgesi sarkomları köpeklerde veya gelinciklerde nadiren bildirilmiştir.

Klinik Öykü

• Klinik öykü sıklıkla önceki enjeksiyon bölgesinde kitle büyümesiyle uyumludur; enjeksiyon yakın zamanda veya aylar-yıllar önce yapılmış olabilir (enjeksiyon ile FISS oluşumu arasındaki gecikme süresi uzun olabilir).

Klinik Prezentasyon

• Kediler en sık subkutan kitle ile başvurur.
• Öykü, kitlenin önceki enjeksiyon bölgesinde olduğunu ortaya koyabilir.
  • Vaccine Associated Feline Sarcoma Task Force (VAFSTF), enjeksiyon bölgesi kitlesinin 3 aydan uzun süredir mevcut olması, çapının >2 cm olması veya 1 ay sonra boyutunun artması durumunda araştırılmasını önerir (3-2-1 kuralı).

Fizik Muayene Bulguları

• Sert, sıklıkla yapışık ve invaziv subkutan kitle varlığı
  • Bölgeler: interskapular bölge, skapula veya toraks üzeri, kalçalar veya pelvik ekstremiteler ve dorsum boyunca.
    • Lateral torasik ve abdominal duvar, FISS'in bulunabileceği ek bölgelerdir; deri ve subkutis serbestçe hareket edebildiğinden enjeksiyon bölgesi kedinin pozisyonuna göre değişebilir.
• Fizik muayene ve ölçümler tümör hacmini ve invazivliği olduğundan az tahmin edebilir.

Tanı

Ayırıcı Tanılar

• Kist
• Hematoma
• Granülom
• Apse
• Neoplazi
  • Ayırt edilmesi gerekenler:
    • Karsinom (yani epitel kaynaklı)
    • Yuvarlak hücreli tümör (örn. lenfoma, mast hücreli tümör, histiyositik sarkom [dendritik hücre tümörü], plazma hücreli tümör)
    • Enjeksiyon bölgesi dışı sarkom (yani mezenkimal kaynaklı; kedilerde enjeksiyon bölgesi dışı sarkom çok nadirdir)
    • Deri ve subkutis hareketli olduğundan FISS, enjeksiyon bölgesi olduğu düşünülmeyen bir alanda ortaya çıkabilir. Birçok onkolog, önceki enjeksiyon veya aşılamanın mümkün olduğu bir lokalizasyonda ortaya çıkan her feline sarkomu FISS olarak tedavi eder.

Tanı Yöntemleri ve İşlemler

İlk Tanısal Testler

• İlk tanısal testler sitoloji için ince iğne aspirasyonu alınmasını içerebilir.
  • Kesin tanı sağlamayabilir; FISS ile ilişkili inflamasyon yorumlamayı bozabilir ve malign mezenkimal hücreler iyi dökülmeyebilir
• Kesin tanı için sıklıkla insizyonel biyopsi (kor iğne, kama veya punch biyopsi) gerekir.
  • Biyopsi yolu kesin cerrahi veya radyoterapi sırasında en blok çıkarılacağı için cerrahi alan büyük bir insizyonel biyopsi yolu ile genişletilmemelidir.
• Eksizyonel biyopsi herhangi bir olası FISS lezyonunda kontrendikedir (bkz. Tedavi ve Yönetim).
• İleri Değerlendirme
• FISS doğrulandıktan sonra kedinin genel sağlığını değerlendirmek için minimum veritabanı ve pulmoner metastaz araştırması için 3 yönlü toraks radyografisi önerilir.
• İleri görüntüleme (örn. CT, MRI) cerrahi planlama için kullanılır. FISS lokal olarak invazivdir; tümör uzantıları lokal dokuya yayılır ve invaze eder. Fizik muayenedeki kitle ölçümleri tümör hacmini ve lokal yapılara invazyonu büyük ölçüde düşük tahmin eder.
• CT taramasında FISS tümör hacmi ölçümü, fizik muayenedeki tümör hacmi ölçümüne kıyasla artmış, sıklıkla iki katıdır; bu nedenle fizik muayene ölçümleri cerrahi planlama için doğru değildir.

Tedavi ve Yönetim

Dikkate Alınması Gerekenler

• FISS'li hastalarda eksizyonel biyopsi ve marjinal rezeksiyon yapılmamalıdır.
  • Her iki işlem de genel hastalıksız aralığı azaltabilir.
• İnsizyonel biyopsi yapıldığında biyopsi alanının kesin cerrahi sırasında en blok rezeke edilmesi gerektiği unutulmamalıdır; biyopsi yerinin dikkatli planlanması gerekir.
• FISS, enjeksiyonla ilişkili olmayan yumuşak doku sarkomlarından belirgin şekilde daha agresiftir.
• İlk cerrahi bir sevk merkezinde yapıldığında sonuç daha uzun hastalıksız aralık ile ilişkilidir.
  • İlk nükse kadar medyan süre genel pratisyen tarafından cerrahi yapıldığında 66 gün iken sevk kurumunda tamamlandığında 274 gündü. Ameliyat sonrası 1. yılda yalnızca %35'i hastalıksızdı ve 2. yılda kedilerin yalnızca %9'u hastalıksızdı.

Cerrahi

• Agresif cerrahi tercih edilen tedavidir; radikal cerrahi sınırlar lateralde 5 cm ve derinlikte 2 fasyal plandır.
• Cerrahi sayısı prognoz ile negatif koreledir.
  • İlk cerrahi ileri görüntüleme ile planlanmalı ve sevk kurumunda uygulanmalıdır.
• Radikal eksizyon uygulandığında nüks oranı %14-%36, medyan sağkalım süresi 804-901 gün olarak bildirilmiştir.
  • Marjinal rezeksiyonda medyan nüks süresi 79 gündür.
  • Geniş (radikal değil) rezeksiyon 2-3 cm genişlikte ve 1 fasyal plan derinlikte uygulandığında tam sınırlar kedilerin <%50'sinde elde edilir.
    • Bu nedenle önerilen cerrahi sınırlar 5 cm genişlikte ve 2 fasyal plan derinlikte olmalıdır.
• Radyasyon Tedavisi
• Radyasyon tedavisinin amacı: hastalıksız aralığı iyileştirmek
• Radyasyon sıklıkla FISS'in geniş veya radikal rezeksiyonu sonrası tam sınırlar elde edilemediğinde kullanılır.
• Tek başına tedavi olarak veya kitle boyutunu küçültüp daha iyi cerrahi sınırlar sağlamak için cerrahi öncesinde de kullanılabilir
• Cerrahi ve radyasyon tedavisi birlikte uygulandığında medyan hastalıksız aralık 398 ile >1000 gün arasındadır; bildirilen geniş aralık farklı çalışmalarda kullanılan çeşitli cerrahi teknikler ve radyasyon planlarına bağlanmaktadır.
• Kurs-fraksiyonlu radyasyon, makroskobik hastalığı olan hastalarda palyasyonda rol oynayabilir. Bu popülasyonda 4 aylık progresyonsuz aralık ve 7 aylık sağkalım süresi bildirilmiştir.
• Kemoterapi
• FISS tedavisinde kemoterapinin rolü belirsizdir.
• FISS'in metastaz oranı %26'ya kadar çıkabilir; olguların çoğunda lokal hastalık kontrolü metastazdan daha sorunludur.
• Cerrahi ve radyasyon tedavisi uygulanamadığında kemoterapi palyatif ortamda rol oynayabilir.
  • Doxorubicin (cyclophosphamide ile veya olmadan) ölçülebilir hastalığı olan kedilerde %39-%50 genel yanıt oranı (kısmi ve tam yanıtlar) sağlayabilir.
  • Ancak kemoterapi agresif cerrahi ve radyasyon tedavisi ile kombine edildiğinde yararı belirsizdir.
  • Oral toceranib tedavisi makroskobik hastalığı olan kedilerde araştırılmıştır. Bir çalışmada yanıt gözlenmemiş ve hastalık progresyonu medyan 43 günde meydana gelmiştir.
• Postoperatif uygulanan intralezyonel cisplatin ile elektrokemoterapi (ECT) lokal nüksü azaltabilir. Bir çalışmada postoperatif iki ECT tedavisi alan kedilerin %30'unda lokal nüks gelişirken, yalnızca cerrahi uygulanan kontrol kedilerinin %93'ünde nüks görülmüştür.
• İmmünoterapi
• Kedisel interlökin-2 eksprese eden rekombinant kanarya çiçeği virüsü vektörü ile lokalize immünoterapi bildirilmiştir; ancak bu ürün şu anda mevcut değildir.
• Bu immünoterapiyi cerrahi ve iridyum-boncuk brakiterapisi ile kombine araştıran bir çalışma, tedavinin iyi tolere edildiğini ve tek başına cerrahi ile iridyum brakiterapisine kıyasla hastalıksız aralığı iyileştirebileceğini öne sürmüştür.
• Palyatif Bakım
• Palyatif bakım, standart tedavi reddedildiğinde konfor ve yaşam kalitesi sağlamayı amaçlar.
• NSAİİ veya glukokortikoidler inflamasyon ve ağrının azaltılmasına yardımcı olabilir.
• Kitle ülserleşir ve enfekte olursa antibiyotik tedavisi endike olabilir.
• Kedinin yaşam kalitesi düştüğünde insani ötanazi endike olabilir.

Hasta Sahibi Eğitimi ve Ev Bakımı

Klinik El Broşürü

• FISS insidansı düşük olsa da, kedilerinin FISS gelişme riski konusunda eğitilmiş sahipler aşı bölgelerini proaktif olarak izleyebilir.
• Daha küçük kitle boyutu daha iyi prognozla ilişkilidir; muhtemelen cerrahi ile tam sınır elde etme şansının artması nedeniyle.
• 3-2-1 kuralına dayanarak VAFSTF, enjeksiyon bölgesindeki bir kitlenin 3 aydan uzun süre mevcut olması, çapının >2 cm olması veya 1 ay sonra boyutunun artması durumunda araştırılmasını önermektedir.

Klinik İzlem ve Takip

Monitorizasyon Önerileri

• Radyoterapi ile veya radyoterapisiz cerrahi kullanılarak uygulanan definitif tedaviyi takiben düzenli izlem önerilir.
• İlk 1-2 yıl boyunca her 3 ayda bir toraks radyografisi ve kapsamlı fizik muayene önerilir.
• Hasta sahibi eğitimi ile enjeksiyon ve aşıların dikkatli kullanımı önerilir.
• Araştırılmamış olsa da, sonraki enjeksiyonlar/aşılamalar, aşırı bağışıklık yanıtına bağlı nüks veya yeni FISS gelişme riski açısından teorik kaygı doğurabilir.

Prognoz ve Komplikasyonlar

• Prognoz doğrudan lokal hastalık kontrolü ile ilişkilidir. Endike ise radyoterapi ile kombine radikal cerrahi rezeksiyon en uzun hastalıksız aralıkları sağlar. Metastaz oranı düşüktür; ancak yukarıda belirtildiği gibi izlem önerilir. Tedavi başarısızlığının en yaygın nedeni lokal hastalık nüksüdür.

Korunma ve Aşılama

• Hiçbir aşı risksiz değildir. Her kedinin yaşam tarzına göre uyarlanmış aşı planı önerilir ve yaşam boyu uygulanan toplam aşı sayısını en aza indirebilir. 2020 AAHA/AFP Kedi Aşılama Kılavuzu (FVG) bu süreçte yol gösterir.
• Adjuvanlı ve adjuvansız aşılara bağlı FISS insidansına ilişkin yayımlanmış veri yoktur; bu nedenle bu konu bu monografide ele alınmamıştır.
• Enjeksiyondan sarkom gelişimine kadar geçen süre geniş aralıkta değişir ve aşı dışında enjeksiyonlar da sarkom gelişimiyle ilişkili olabilir.
• Distal kuyruk aşılama çalışılmış ve yeterli immünolojik yanıt oluşturduğu gösterilmiştir; ancak enjeksiyon kuyruk tabanına çok yakın yapılırsa ilişkili sarkomun pelvisi invaze etme olasılığı yüksektir ve rezeke edilemeyen tümör oluşur.
  • Kuyruk, 2020 AAHA/AFP FVG'de önerilen aşı uygulama bölgesi olarak listelenmiştir.
• VAFSTF, 1999'da belirlenen aşağıdaki kılavuzları uygulama için kullanır:
  • Kuduz aşısı: sağ arka ekstremitede, mümkün olduğunca distal
  • FeLV aşısı: sol arka ekstremitede, mümkün olduğunca distal
  • 4'lü FVRCP± C aşısı: sağ ön ekstremitede, mümkün olduğunca distal
• Aşı uygulama bölgesi ne kadar distalse, radikal cerrahi işlemin hastalık kontrolü sağlama olasılığı o kadar yüksektir.
• VAFSTF ayrıca aşı veya diğer enjeksiyon bölgesindeki kitle 3 aydan uzun süredir mevcutsa, çapı >2 cm ise veya 1 ay sonra boyut artışı gösteriyorsa insizyonel biyopsi önermektedir (3-2-1 kuralı).
  • Biyopsi, cerrahi sınırların biyopsi bölgesinden genişletilerek traktın artmaması için dikkatle planlanmalıdır.
• FISS'li hastalarda marjinal rezeksiyon veya eksizyonel biyopsi önerilmez.

Klinik Zorluklar

• Enjeksiyon zamanı ile sarkom oluşumu arasında 2 aydan 10 yıla kadar değişen uzun latans dönemleri bildirilmiştir.
• Çevre dokuya tümör invazyonu, yerleşim ve en iyi prognoz için gereken radikal sınırlar nedeniyle ilk cerrahi, cerrahi planlama için CT sonrasında bir referans merkezinde yapılmalıdır. Not olarak, eksizyonel biyopsi ilk cerrahi kabul edilir ve kaçınılmalıdır.