GirişKayıt

Kedilerde Mast Hücre Tümörleri

Geçmiş ve Patofizyoloji

Tanım

  • Mast hücre tümörleri (MCT'ler), mast hücrelerinin neoplastik proliferasyonunu oluşturur ve kedileri etkileyen ikinci en yaygın kutanöz tümörlerdir.

Nedenler ve Etiyolojiler

  • Kedilerde MCT'lerin etiyolojisi büyük ölçüde bilinmemektedir; ancak felin MCT'ler viral enfeksiyona sekonder görünmemektedir.

Patofizyoloji

  • Kedilerde MCT'lerin patofizyolojisi büyük ölçüde bilinmemektedir.
  • Mast hücreleri, kemik iliğindeki myeloid kök hücre öncüllerinden köken alır. Bu hücreler vücuttaki periferik dokulara göç eder; ardından çeşitli bağışıklık sistemi işlevlerinde hayati rol oynayan olgun granülositlere diferansiye olur; bunlar arasında:
    • Anjiyogenez
    • Antiparasitik aktivite
    • Doğuştan gelen bağışıklık yanıtlarının indüksiyonu
    • İnflamatuar yanıtların modülasyonu
      • Alerjik reaksiyonlar
      • Hipersensitivite
    • Yara iyileşmesi
  • Mast hücreleri, hücre sitoplazmasında yerleşik kaba granüller içinde çeşitli biyokimyasal mediyatörler içerir:
    • Sitokinler
    • Büyüme faktörleri
    • Histamin
    • İnterlökinler
    • Proteazlar
    • Proteoglikanlar
      • Heparin
  • Uyarılan mast hücreleri granül içeriklerini çevre dokuya salarak şunlar dahil lokal yanıtlar indükler:
    • Artmış kan damarı ve doku geçirgenliği
    • İnflamasyon
    • Pruritus
    • Şişlik

Etkilenen Sistemler ve Yapılar

  • Kedisel MCT’ler tipik olarak 3 ayrı sendrom olarak ortaya çıkar:
    • Kutanöz/subkutan (histiyositik/mastositik alt tipler)
    • İntestinal
    • Splenik/visseral
  • Kutanöz MCT’ler en sık baş ve boyunda görülür; bunu gövde, ekstremiteler ve diğer vücut bölgeleri izler.
  • Nodal, kemik iliği ve/veya visseral tutulum metastaza sekonder olarak ortaya çıkabilir.
  • Plevral ve peritoneal efüzyonlar nadirdir ancak mevcut olabilir.

Epidemiyoloji

  • MCT’ler kedilerde yaygındır ve dünya genelindeki kedi popülasyonlarında bulunur.
    • ABD’de kedilerde kutanöz tümörlerin ≈%20’sini MCT’ler oluşturur.
    • MCT’ler Birleşik Krallık’ta daha az prevalan görünmektedir; burada kedilerdeki tüm kutanöz tümörlerin yalnızca %8’ini oluştururlar.

Genetik Sonuçlar

  • MCT’lere yatkınlığa yol açan genetik değişiklikler tam olarak anlaşılmamıştır.
  • Kedisel MCT’ler proto-onkogen c-Kit’te aktive edici mutasyonlar taşır.
    • Kutanöz ve splenik/visseral MCT’lerin %67’sine varan kısmında, regüle edilmemiş aşağı yönlü sinyal transdüksiyonuna yol açarak tümörigenezi teşvik edebilen c-Kit mutasyonları bulunur.
  • Siyam kedileri kutanöz MCT’lere yatkın görünmektedir.

Risk Faktörleri

  • Çeşitli ırk yatkınlıkları ve genetik faktörler tümör gelişimine katkıda bulunabilir.

Yaygın Komorbid Durumlar

  • MCT ile ilişkili fenomenler tipik olarak degranülasyona (yani mast hücre granül içeriklerinin salınımı) sekonderdir; bu spontan olabilir, palpasyon veya örnekleme (örn. iğne aspirasyonu, biyopsi) yoluyla tümör manipülasyonuyla provoke edilebilir ya da kendiliğinden indüklenen travma (yani hastanın tümörü yalaması, çiğnemesi, tırmalaması, ovuşturması) yoluyla oluşabilir. Bu fenomenler şunları içerebilir:
  • Koagülopati
  • Diyare ± melena ve hematokezya
  • Efüzif hastalık
    • Özellikle splenik ve intestinal MCT’li kediler olmak üzere kedilerin üçte birine varan kısmında, mast hücreleri ve eozinofillerden zengin MCT ilişkili plevral veya peritoneal efüzyonlar gelişebileceği bildirilmiştir.
  • Ateş
  • Gastrik ülserasyon
  • Hipotansiyon
  • İştahsızlık
  • Kusma
  • Kilo kaybı

Sinyalment, Türler ve Öykü

  • MCT'ler her iki cinsiyetten tüm yaş ve ırklardaki kedileri etkiler; ancak belirli ırk predispozisyonları vardır.
  • Ortalama 8 ila 9 yaş bildirilmiştir; ancak daha genç kediler (ortalama 2,4 yaş) histiyositik alt tip gelişimine predispoze iken, daha yaşlı kediler (ortalama 13 yaş) primer intestinal MCT'ler açısından artmış risk altında görünmektedir.

Irk

  • MCT gelişimi açısından tüm ırklar risk altında olsa da, Siamese kediler her iki histolojik alt tipe de predispoze görünmektedir.

Klinik Öykü

  • MCT'lerin klinik görünümü ve davranışı geniş ölçüde değişkendir.
  • Kutanöz MCT'li kediler tipik olarak değişken büyüme hızlarına sahip bir veya birden fazla lezyonla başvurur.
    • Bazı kedilerde zamanla ortaya çıkıp ardından spontan gerileyen lezyonlar gelişebilir (bunlar biyopside tipik olarak histiyositik alt tip olarak adlandırılır).
    • Primer kutanöz tümörlü çoğu kedide gösterilebilir klinik belirtiler yoktur.
  • Splenik/visseral MCT ile başvuran kedilerde tipik olarak sistemik hastalıkla uyumlu belirtilerin yakın dönem öyküsü (yani günler ila haftalar) vardır; bunlar kusma, diyare, hiporeksi ve/veya kilo kaybını içerir (bkz. Geçmiş ve Patofizyoloji).
  • Primer intestinal MCT'li kediler tanıdan önce birkaç hafta ila ay boyunca sistemik hastalık belirtileri (örn. kusma, diyare, hiporeksi) gösterebilir.

Klinik Prezentasyon

  • Kutanöz MCT'ler
  • Başlıca baş ve boyunda görülen, pruritik olabilen soliter veya multifokal dermal nodüller veya plak benzeri lezyonlar
    • Tanı anında kedilerin yaklaşık %20'sinde multifokal lezyonlar vardır.
    • Tümörlerin yüzeyel ülserasyonu olguların ≈%25'inde mevcuttur.
    • Histiyositik form daha tipik olarak çoklu nonpruritik, tüysüz, pembe veya ten renginde nodüler lezyonlar şeklinde prezente olur.
  • Siamese kediler predispozedir (genellikle histiyositik alt tip) ve orta yaşlı kediler daha sık etkilenir.
  • Histiyositik ve mastositik alt tip iyi diferansiye/kompakt MCT'li kediler tanı anında tipik olarak sağlıklıdır.
  • Mastositik alt tip anaplastik/pleomorfik MCT'li kediler başvuru anında tipik olarak sağlıklıdır; ancak daha invaziv, ülseratif kutanöz lezyonlarla başvurabilir ve lokal degranülasyon veya sistemik hastalık belirtileri gösterebilir.
  • Primer Splenik/Visseral MCT'ler
  • Eşlik eden kutanöz lezyonlar tipiktir ve bu kediler genellikle sistemik hastalık belirtileriyle başvurur (bkz. Geçmiş ve Patofizyoloji).
  • Belirgin splenomegali mümkündür; torasik veya abdominal efüzyonlar mevcutsa bu kediler solunum sıkıntısıyla başvurabilir.
  • Primer İntestinal MCT'ler
  • Prezentasyon orta ila şiddetli GI rahatsızlığı içerir (örn. iştahsızlık, kusma, diyare ± hematokezya).
  • Nadiren, MCT degranülasyonuna ve olası intestinal perforasyona sekonder hemodinamik kollaps görülür.

Fizik Muayene Bulguları

  • Fizik muayene bulguları oldukça değişkendir ve şunları içerebilir:
  • Hipotansiyon, anemi veya MCT degranülasyonunun diğer sekelalarına sekonder anormal mental durum
  • Aritmi, muhtemelen MCT degranülasyonuna sekonder
    • Taşikardi
  • Kanama
    • Doğrudan primer tümörden
    • Koagülopatiye sekonder internal hemoraji
  • Kraniyal organomegali
    • Visseral tutuluuma sekonder
  • Darier belirtisi
    • Primer tümör çevresinde eritem, ürtiker plak oluşumu; özellikle kaşındığında, tımarlandığında/yalandığında veya başka şekilde manipüle edildiğinde
  • MCT degranülasyonu sırasında sitokin salınımına bağlı ateş
  • Letarji
  • Rektal muayenede melena, diyare ve/veya hematokezya
  • Nörolojik defisitler
    • Nadir
    • Spinal tutuluuma sekonder (yani kompresif MCT kitle lezyonu)
  • Palpe edilebilir kutanöz (örn. diskoid veya nodüler şekilde, ten rengi), subkutan, subungual veya mukozal/mukoza membranı kitleleri ± ülserasyon
  • Palpabl büyümüş periferik lenf nodları
  • Peritümoral morarma
  • Peritümoral veya periferik ödem
  • Solunum distresi
    • Efüzyona veya sistemik degranülasyona/sistemik inflamatuar yanıt sendromuna sekonder

Tanı

Ayırıcı Tanılar

  • MCT'ler birçok diğer klinik durumun görünümünü ve davranışını taklit edebilir.
  • Palpabl deri veya subkutan lezyon
    • Benign büyüme
      • Kist
      • Diğer benign tümör
    • Eozinofilik granülom
    • Granülomatöz nodüler pannikülit/derin dermatit
    • Diğer hücre kökenli malign/kanseröz büyüme
      • Karsinom
      • Yuvarlak hücreli tümör
      • Sarkom
  • Splenomegali
    • Aksesuar dalak
    • Lenfoma
    • Miyeloproliferatif hastalık
    • Diğer malign tümör (örn. hemangiosarkom)
    • Splenit
  • Eşzamanlı sistemik hastalık
    • Çok sayıda tıbbi durum (enfeksiyöz ve inflamatuar hastalıklar dahil) MCT ile ilişkili fenomenleri taklit eden klinik belirtilere yol açabilir.
    • Şüpheli veya bilinen MCT'li hastalarda kapsamlı fizik muayene ve tanısal inceleme esastır.

Tanı Yöntemleri ve İşlemler

  • Tam fizik muayene
  • Başlangıç laboratuvar değerlendirmesi (yani CBC, serum biyokimya profili)
    • Başlangıç testlerinde anemi, trombositopeni, yüksek globulin ve/veya düşük albümin düzeyleri (özellikle intestinal MCT’lerde) ile belirli WBC hatlarında yükselme (özellikle eozinofil sayısı) veya dolaşımdaki mast hücreleri gibi değişiklikler görülebilir; ancak bu bulgular MCT’ler için patognomonik değildir ve daha yaygın hastalığı olan kedilerde bile değerler normal olabilir.
  • İdrar analizi
  • Primer tümörün ince iğne aspirasyonu (FNA) veya biyopsisi
    • Primer tümörün herhangi bir manipülasyonunda degranülasyon oluşabilir. Bilinen veya şüpheli MCT’li kedilerde tümör veya organ örneklemesinden önce, degranülasyon etkilerini azaltmak için FNA öncesinde ve gerekirse her 12 saatte bir uygulanan difenhidramin ile premedikasyon (0,5 mg/kg PO, IM veya SC) düşünülebilir.
    • Çoğu kedi MCT’si sitolojide kolayca tanı alsa da, kesin tanı için biyopsi gerekebilir.
      • Kedi MCT’leri sitolojide tipik olarak büyük çekirdekli ve yoğun mor (toluidin mavisi) veya mavi boyanan (Giemsa) granüllü yuvarlak hücre tabakalarından oluşur; ancak bazı kedi mast hücreleri seyrek granüllü görünür ve boyayı iyi tutmaz, bu da immünositokimya veya biyopsi ve immünohistokimya ile daha ileri karakterizasyonu gerektirir.
      • Kedilerde MCT’ler için yaygın kabul görmüş bir derecelendirme sistemi yoktur. Geniş anlamda kedi MCT’leri mastositik (iyi diferansiye vs. pleomorfik) veya histiyositik (atipik/zayıf granüllü) tümörler olarak karakterize edilir.
      • Mitotik indeks (MI), KIT immünoreaktivite skoru ve Ki-67 indeksi mastositik pleomorfik MCT’lerde anlamlı olarak daha yüksektir.
        • Bir çalışmada lezyon çokluğu, pleomorfik fenotip, KIT immünoreaktivite skoru, MI ve Ki-67 indeksi olumsuz sonuçla koreleydi; MI sonuç için en güçlü prediktif değişkendi. 24. ayda hayatta olan kedilerin ortalama MI’si 4 iken, 24 ay içinde ölen kedilerin ortalama MI’si 17 idi.
      • Histiyositik MCT’lerin sitolojik tanısı, sıklıkla yoğun histiyosit, lenfosit agregatları ve eozinofil varlığı nedeniyle daha zordur.
      • Kesin histopatolojik karakterizasyon için immünohistokimyasal boyama (örn. CD117 [KIT], vimentin, alfa-1 antitripsin) gerekebilir.
  • Palpe edilebilirse bölgesel/drenaj lenf nodlarının FNA ve sitolojisi
  • Evreleme (staging) amaçlı toraks ve abdomen görüntülemesi
    • Torasik radyografi ve abdominal ultrasonografi
      • Kedilerde MCT’nin toraksa metastazı nadirdir; ancak MCT ile ilişkili plevral efüzyon ve diğer intratorasik patolojilerin değerlendirilmesinde torasik radyografi önemlidir.
    • İleri görüntüleme (örn. CT, MRI), büyük, sınırları belirsiz, invaziv ve/veya rekürren tümörlü kedilerde veya multifokal/sistemik tutulumdan şüphelenilen kedilerde tedavi planlamasına yardımcı olabilir.
  • Görüntülemede bu organlar anormal veya büyümüş kabul edilirse karaciğer veya dalak ± abdominal lenf nodlarının FNA’sı
    • Başvuru sırasında gastrointestinal rahatsızlık klinik belirtileri gösteren kedilerde veya çok sayıda kutanöz tümörü olan kedilerde de FNA düşünülmelidir.
  • Buffy coat analizi
    • Buffy coat analizi sağlıklı kedilerde veya MCT dışı durumları olan kedilerde mast hücreleri açısından nadiren pozitiftir; bu nedenle mast hücreleri içeren bir buffy coat yayması visseral/sistemik MCT’ler için daha spesifiktir.
  • Gerektiğinde tanısal testler
    • Kan basıncı ölçümü (örn. başvuruda ciddi anemisi veya güçsüzlüğü olan hastalarda)
    • Kemik iliği aspirasyonu (örn. ciddi sitopenileri veya başka türlü açıklanamayan eozinofilisi olan hastalarda)

Tedavi ve Yönetim

Medikal

  • MCT’li kedilerde kemoterapinin yararlılığına ilişkin veriler sınırlıdır.
  • Kemoterapi neoadjuvan tedavi için; ek cerrahi veya radyasyon seçilmeyen ya da uygulanmayan inkomplet eksize tümörlerde postoperatif olarak; veya herhangi bir anaplastik ya da metastatik tümörün tedavisi için düşünülebilir.
  • Çeşitli kemoterapötik ajanlar tek başına veya kombinasyonda (± steroid tedavisi) değişken yanıt oranlarıyla kullanılmıştır.
    • Lomustine, chlorambucil, vinblastine ve tirozin kinaz inhibitörlerine (örn. toceranib phosphate) objektif yanıtlar bildirilmiştir.
  • H1 antagonistleri (örn. diphenhydramine), cyproheptadine, H2 antagonistleri (örn. famotidine), proton pompa inhibitörleri (örn. omeprazole) ve MCT’lere sekonder aktif veya şüpheli gastrik/duodenal ülserasyonu tedavi etmek için kullanılan diğer ilaçlar (örn. sucralfate), hacimli tümörlü kedilerde MCT degranülasyonunun etkilerini azaltmaya yardımcı olmak için de kullanılabilir.
    • Diphenhydramine: 0,5 mg/kg PO her 12 saatte bir
    • Cyproheptadine: 2-4 mg/kedi (mg/kg DEĞİL) PO her 24 saatte bir
    • Famotidine: 0,5 mg/kg PO her 12 ila 24 saatte bir
    • Omeprazole: 0,5-1 mg/kg PO her 24 saatte bir
    • Sucralfate: 250-500 mg PO her 8 saatte bir
  • Steroidler (örn. prednisolone, 1 mg/kg PO her 24 saatte bir) peritümöral ödemi ve inflamasyonu azaltabilir ve mütevazı antitümör etkiler gösterebilir; ancak kedilerdeki MCT’ler genel olarak köpek MCT’lerine kıyasla steroid tedavisine daha az yanıtlı kabul edilir.
    • Tek ajan tedavi olarak kullanılan steroidlere yanıtlar tipik olarak kısa sürelidir (yani günlerden haftalara).

Cerrahi

  • Cerrahi çıkarma, kedilerde kutanöz ve subkutan MCT’ler için kesin tedavidir.
  • Çoğu soliter kutanöz MCT benigndir ve düşük nüks ve metastaz oranıyla marjinal cerrahi eksizyon yoluyla tedavi edilebilir.
    • Perioküler/göz kapağı MCT’lerinin benign olma olasılığı daha yüksek görünür; inkomplet cerrahi eksizyon olgularında bile nüks veya metastaz nadirdir.
  • Anaplastik veya nüks eden tümörler, daha geniş cerrahi sınırlar ± adjuvan tedavi (örn. radyasyon, kemoterapi) ile daha agresif tedavi gerektirebilir.
  • Eksizyon sonrası lokal nüks oranları bildirildiğine göre %0 ile %24 arasında değişir.
  • İnkomplet eksize edilen tümörler, mikroskobik rezidüel hastalığı ele almak ve lokal tümör nüksü potansiyelini azaltmak için skar revizyon cerrahisi (veya definitif radyasyon tedavisi) ile tedavi edilebilir.
  • Primer splenik MCT’li kedilerde, diğer organlara metastaz saptansa bile splenektomi tercih edilen tedavidir.
  • Belirgin diskret kitle veya kitleler saptanan primer intestinal MCT’li kedilerde, mümkün olduğunda geniş cerrahi sınırlarla (yani 5-10 cm) cerrahi tercih edilen tedavidir.
  • Radyoterapi
  • MCT’li kedilerde radyasyon tedavisinin yararlılığına ilişkin veriler sınırlıdır.
  • Neoadjuvan radyasyon, cerrahi çıkarma öncesinde MCT’leri küçültmeye çalışmak için kullanılabilir.
  • Cerrahi dışı veya nüks eden MCT’ler palyatif radyasyon ile tedavi edilebilir.
  • Adjuvan (definitif/tam kurs) radyasyon, postoperatif mikroskobik rezidüel hastalığı tedavi etmek için kullanılabilir; çoğu hastada kalıcı lokal kontrol (yani yıllarca) olasıdır.

Bakım Spektrumu

  • MCT degranülasyonunu azaltmak için yalnız steroid veya ek destekleyici ilaçlarla birlikte steroid ile palyatif tedavi makuldür.
  • Konservatif yönetimle değişken yanıtlar elde edilebilir.

Hasta Sahibi Eğitimi ve Ev Bakımı

Klinik El Broşürü

  • MCT’leri önlemenin bilinen bir yöntemi yoktur.
  • MCT’li kediler, diğer neoplastik ve neoplastik olmayan durumların prezentasyonu ile ilişkili klinik belirtilerini sıklıkla taklit eden çeşitli sendromlar gösterir.
  • Kedisel MCT’lerin davranışı öngörülemezdir ve çeşitli tedavilere yanıt iyi karakterize edilmemiştir.

Klinik İzlem ve Takip

İzlem Önerileri

  • Erken saptama ve tedavi, olumlu uzun dönem sonuç olasılığını en üst düzeye çıkarabilir.
    • MCT hastalarının güncel bir vücut haritasını tutmak ve lezyonlar ne kadar zararsız görünürse görünsün ortaya çıkan tüm yeni nodül ve kitleleri araştırmak önemlidir.
    • MCT öyküsü olan kediler, yeni tümörler veya tümör nüksü açısından en az her 6 ila 12 ayda bir izlenmelidir.
  • Splenomegali veya sistemik hastalık belirtileri olan kedilerde, kutanöz lezyonların varlığından bağımsız olarak kapsamlı tanısal inceleme yapılmalıdır.

Prognoz ve Komplikasyonlar

  • Kedilerde çoğu kutanöz MCT davranışsal olarak benigndir; lokal nüks ve metastaz oranları düşüktür.
  • Primer splenik mast hücre hastalığı olan kedilerde, ek tedavi olsun veya olmasın splenektomi sonrası postoperatif olarak 1 ila 2 yıllık medyan sağkalım mümkündür.
  • İntestinal MCT’li çoğu kedide prognoz tarihsel olarak kötü kabul edilmiştir; ancak yakın tarihli bir çalışmada kombinasyon tedavisi (yani cerrahi, kemoterapi, steroid tedavisi) uygulanan kedilerde ≈1,5 yıllık medyan sağkalım bildirilmiştir.

Korunma ve Aşılama

  • Kedilerde MCT’ler için etkili bir korunma yöntemi yoktur.

Klinik Zorluklar