GirişKayıt

Köpeklerde Apokrin Bez Anal Kese Adenokarsinomu

Geçmiş ve Patofizyoloji

Tanım

  • Apokrin bez anal kese adenokarsinomu (AGASACA), köpeklerde sıklıkla rutin rektal muayenede rastlantısal olarak bulunan agresif bir malignitedir.

Nedenleri ve Etiyolojiler

  • Çoğu spontan neoplazide olduğu gibi, kanin AGASACA’nın nedeni bilinmemektedir.

Patofizyoloji

  • Köpeklerin anal kese apokrin salgı epitelinden kaynaklanan bu solid tümörler belirgin büyüyebilir ve anüs ile rektumu da içeren perianal dokuya invaze olabilir.
  • Metastazın lenfatikler yoluyla en yakın lenf noduna (sublumbar) olduğu düşünülür; akciğerler, abdominal organlar ve kemik gibi uzak bölgeler daha az sıklıkla etkilenir (bkz. __Etkilenen Sistemler ve Yapılar__).
  • Bölgesel nodal metastaz tanı anında sıklıkla bulunur; ancak bu oldukça değişkendir ve bildirilen metastaz oranları %26 ile %96 arasındadır.
  • Uzak bölgelere metastaz oranı iyi karakterize edilmemiştir.
    • Pulmoner metastaz hastaların %8–%53’ünde bildirilmiştir.
  • Bildirilen metastaz oranlarındaki değişkenliğin nedeni bilinmemektedir ancak şunlara bağlı olabilir:
    • Hastalar arasında değişebilen primer tümörün genetiği ve epigenetiği
      • Bazı tümörlerin diğerlerine göre metastaz yapmaya daha fazla genotipik veya fenotipik eğilimi olabilir.
    • Hastalık evresiyle ilişkili tanı zamanlamasındaki değişkenlik
      • Bazı tümörler sahip veya hekim tarafından fark edilmeden önce diğerlerinden çok daha uzun süre mevcuttur ve böylece tanıdan önce metastaz yapmış olabilir.
    • Tanı anındaki tümör boyutu
      • Daha küçük tümörlerin (<3 cm) daha düşük metastaz eğilimine ve dolayısıyla daha düşük genel metastaz oranına sahip olabileceğine dair kanıt vardır.

Etkilenen Sistemler ve Yapılar

  • Anal kese ve çevresindeki perianal doku primer tümörden etkilenir.
  • Sublumbar lenf nodları (medial iliak, hipogastrik [internal iliak] ve sakral lenf nodları) en sık metastaz yeridir.
  • Uzak metastaz (bölgesel lenf nodlarının ötesi) daha az iyi karakterize edilmiştir; muhtemelen daha az yaygın olduğu içindir.
    • En sık bildirilen uzak bölgeler akciğerler (en yaygın), dalak, karaciğer ve kemik olup kalp, pankreas, mediasten ve adrenal bezlere sporadik değinmeler vardır.

Epidemiyoloji

  • AGASACA, tüm deri ve subkutan tümörlerin %2’sini ve tüm perianal tümörlerin %17’sini oluşturur.

Genetik Sonuçlar

  • Genetik bir temel tanımlanmamıştır (bkz. __Irk__).

Risk Faktörleri

  • Spesifik risk faktörleri tanımlanmamıştır.

Sık Görülen Komorbid Durumlar

  • Tümörün paratiroid hormon–ilişkili protein (PTHrP) salgısıyla oluşan paranöoplastik hiperkalsemi, AGASACA’lı köpeklerin %16–%55’inde görülür.

Sinyalment, Türler ve Öykü

  • Ortalama yaş 10 yıl (aralık, 3–17 yıl)
  • Erken bildirimler dişi predileksiyonu göstermiş; ancak daha yeni bildirimler eşit cinsiyet dağılımı göstermektedir.

Irk

  • Herhangi bir köpek ırkı etkilenebilir, ancak English cocker spaniel, springer spaniel, Cavalier King Charles spaniel, Alman çoban köpeği, dachshund ve Alaskan malamute aşırı temsil edilmektedir.

Klinik Öykü

  • Pet sahipleri herhangi bir klinik belirti veya fiziksel değişiklik fark etmeyebilir.
    • Kanin AGASACA, olguların %40’ına kadarında rutin rektal muayenede rastlantısal bulunur.
  • Sahipler perianal bölgede görünür şişlik veya bozulma, scooting, perianal yalama ve diğer nonspesifik klinik belirtileri fark edebilir (bkz. __Klinik Prezentasyon__).

Klinik Prezentasyon

  • Prezentasyonda AGASACA’ya ait klinik belirti olmayabilir.
  • Başvuru klinik belirtileri değişken olup genellikle primer tümörün veya kaudal abdomen/pelvik kanalda büyümüş lenf nodlarının varlığıyla ilişkilidir. Bunlar şunları içerir:
    • Arka kısmı yere sürtme (yani scooting)
    • Tenesmus
    • Diskezi
    • Hematokezya
    • Konstipasyon
    • Obstipasyon
    • Şerit şeklinde dışkı
    • Perianal kanama veya ülserasyon (köpeklerde nadiren gözlenir)
  • Daha az yaygın klinik belirtiler hiperkalsemi varlığıyla ilişkili olabilir ve şunları içerir:
    • Poliüri/polidipsi
    • Letarji
    • Anoreksi
    • Hiporeksi
    • Kas güçsüzlüğü
    • Kilo kaybı

Fizik Muayene Bulguları

  • Unilateral (yaygın) veya bilateral (nadir) anal kese kitlesi
  • Daha büyük tümörlerde perianal doku, anal kanal veya rektumda bozulma
  • Olası perianal ülserasyon veya akıntı (köpeklerde nadir)
  • Büyümüş sublumbar lenf nodları (varsa) dijital rektal muayenede palpe edilebilir.

Tanı

Ayırıcı Tanılar

  • Anal kese enfeksiyonu/sakkulit veya impaksiyon
  • Daha az yaygın anal kese tümörleri
    • Papiller kist adenom
    • Benign adenom
    • Nöroendokrin karsinom
    • Malign melanom
    • Skuamöz hücreli karsinom
  • Anüs, rektum veya perineal dokulardan kaynaklanan ancak anal keseden kaynaklanmayan perineal tümörler AGASACA ile karıştırılabilir.
    • Yalnızca palpasyon primer tümörün orijin dokusunu ayırt etmeye yetmezse, aşağıda tartışılan ileri tanısal incelemeler bu belirlenmeye yardımcı olabilir.

Tanı Yöntemleri ve İşlemler

Kesin Tanı

  • Sitoloji
    • Primer kitleden alınan ince iğne aspiratlarının sitolojik değerlendirmesi AGASACA tanısı verebilir.
      • Bazı olgularda malignitenin sitolojik özellikleri subtildir veya saptanması güçtür; bu da bu modalite ile kesin tanıyı zorlaştırır.
      • Anal keseye izole, sert, sınırlı bir kitlesi olan hastada diğer nadir anal kese tümörlerini dışlamak için sitoloji kullanılarak ön tanı konulabilir; bu da AGASACA için yüksek şüphe indeksini destekler.
    • Büyümüş sublumbar lenf nodlarının sitolojik değerlendirmesi reaktif ve metastatik etiyolojileri ayırt etmeye yardımcı olabilir ve evrelemeye katkı sağlar (bkz. __Evreleme Yöntemleri__).
  • Histopatoloji
    • Kesin tanı, cerrahi eksizyon sonrası primer kitlenin histolojik değerlendirmesiyle sağlanabilir.
    • Rezeke edilmişse sublumbar nodlar değerlendirme için gönderilmelidir.

Yardımcı Testler

  • CBC
  • Serum biyokimya profili
  • İdrar tahlili
  • Hiperkalsemi kaygısı varsa iyonize kalsiyum (± paratiroid hormon [PTH] ve PTHrP)

Evreleme Yöntemleri

  • Metastaz hastalığın erken döneminde yaygındır; bu nedenle tedavi seçiminden önce doğru evreleme kritiktir (__Tablo 1__). Evreleme ayrıca hekimin pet sahiplerine karar vermeyi yönlendirecek genel bir prognostik tablo sunmasına yardımcı olur.
  • __Tablo 1.__ Kanin AGASACA için Önerilen Klinik Evreleme Şeması
  • |Klinik Evre|Tümör durumu (T)|Lenf Nodu Durumu (N)|Uzak Metastaz Durumu (M)|
  • |--- |--- |--- |--- |
  • |Evre 1|Maksimum çap <2,5 cm|Yok|Yok|
  • |Evre 2|Maksimum çap >2,5 cm|Yok|Yok|
  • |Evre 3a|Herhangi|Maksimum çap <4,5 cm|Yok|
  • |Evre 3b|Herhangi|Maksimum çap >4,5 cm|Yok|
  • |Evre 4|Herhangi|Herhangi|Mevcut|
  • Aşağıda listelenen görüntüleme modaliteleri AGASACA evrelemesi için tanımlanmıştır. Seçilen algoritma hasta gereksinimlerine, mevcut modalitelere ve sahip mali kısıtlarına göre değişebilir.
  • __Toraks radyografisi (3 yönlü)__
    • Radyografik olarak belirgin intratorasik veya intrapulmoner metastatik hastalığı değerlendirmek için önemli bir ilk tarama aracıdır
  • __Survey abdominal radyografi (2- veya 3-yönlü)__
    • Evreleme için zorunlu olmasa da abdominal radyografi, ileri tanısal incelemelerden önce ilk evreleme ve tarama aracı olarak yararlı olabilir.
      • Lateral görünüm, sublumbar bölgeyi lenfadenopati açısından değerlendirmek için kullanışlıdır.
        • Kolonun ventral yer değiştirmesi ve kaudal retroperitoneal alanda yumuşak doku kitle etkisi, köpeklerde sublumbar lenfadenopati ile anlamlı ilişkilidir.
    • Abdominal radyografinin lenfadenopati saptamasında duyarlılık (%75–%94) ve özgüllük (%70–%100) değişkenliği nedeniyle, pet sahibi ileri evrelemeyi seçerse metastatik yükün daha doğru değerlendirilmesi için diğer görüntüleme modaliteleri düşünülmelidir.
  • __Abdominal ultrasonografi__
    • Sublumbar lenfadenopati saptamasında radyografiye kıyasla daha duyarlı ve özgüdür
    • Abdominal ultrasonografide hâlâ kısıtlılıklar vardır; kemik pelvik anatomi nedeniyle tüm sublumbar bölgenin görüntülenememesi metastatik yükün (özellikle sakral lenf nodlarını içeren) olduğundan az tahmin edilmesine yol açabilir.
    • Abdominal ultrasonografinin yararları, kontrastlı BT’ye kıyasla lenf nodlarının anormal görünümünü (boyuta ek olarak) saptama yeteneğinin artmasıdır; bu da onu evreleme sürecine değerli bir tamamlayıcı yapar.
  • __MRI ve kontrastlı BT__
    • Her iki ileri görüntüleme modalitesi de pelvik ve abdominal metastaz tanısı için ve yalnızca palpasyon cerrahi planlama için yetersizse primer tümörün boyutunu, invazivliğini ve yayılımını değerlendirmek için değerlidir.
    • MRI:
      • AGASACA lenfadenopatisinin saptanması ve değerlendirilmesinde abdominal ultrasonografiden daha duyarlı bulunmuştur
        • Bu çalışmada abdominal ultrasonografi, MRI’da tanımlanan anormal nodların %67’sini saptayamamıştır.
      • Maliyet, erişilebilirlik ve anestezi altında gereken süre bazı hastalarda kullanımını engelleyebilir.
    • Kontrastlı BT:
      • Özellikle kemik pelvik kanal içindeki yapılarda bölgesel lenfadenopati saptamasında abdominal ultrasonografiden daha duyarlı ve özgül bulunmuştur
      • Kontrastlı BT, MRI ile spesifik olarak karşılaştırılmamıştır; ancak daha düşük maliyet, daha geniş erişilebilirlik ve daha kısa anestezi/sedasyon süreleri bazı hastalarda MRI’dan daha uygulanabilir kılabilir.

Tedavi ve Yönetim

Dikkat Edilecekler

  • AGASACA lokal invaziv ve yüksek metastatik eğilime sahip olduğundan ve paranöoplastik hiperkalsemiye yol açabildiğinden; cerrahi, hiperkalseminin medikal yönetimi ve bazı olgularda radyasyon ile kemoterapiyi içeren multimodal bir yaklaşım endike olabilir.

Medikal

Hiperkalsemi

  • Cerrahi öncesi paranöoplastik hiperkalsemi tedavisi genellikle gerekli değildir; ancak kalsiyum-fosfor ürünü >60–70 mg/dL ise veya paliatif koşullarda (örn. paranöoplastik hiperkalsemi postoperatif olarak sürer veya nüks ederse) gerekebilir. Basamaklı bir yaklaşım izlenmelidir:
  • Herhangi bir tedavi başlatılmadan önce varsa sıvı açıkları düzeltilmelidir.
  • Hemokonsantrasyonu azaltmak ve glomerüler filtrasyon hızı ile sodyum atılımını iyileştirerek kalsiyum kaybını artırmak için volüm ekspansiyonu amacıyla salin diürezi başlatın.
    • 0.9% salin 60–180 mL/kg IV her 24 saatte bir uygulayın.
  • Salin diürezi yeterli değilse loop diüretikleri düşünün.
    • Furosemide (1–2 mg/kg PO her 6–12 saatte bir) böbreklerden kalsiyum atılımını artırır; ancak ilk salin diürezi ve aşağıda listelenen diğer modaliteler başarısız olursa daha yüksek dozlar gerekebilir.
  • Salin diürezi ve loop diüretikler kalsiyum düzeylerini düşürmede başarısız olursa veya daha uzun süreli tedavi için kortikosteroidler uygulanabilir.
    • Prednisone (1–2 mg/kg PO her 12 saatte bir) veya dexamethasone (0.1–0.2 mg/kg IV veya SC her 12 saatte bir) uygulanabilir.
  • Refrakter hiperkalsemi olgularında veya daha uzun süreli yönetim için bifosfonatlar uygulanabilir.
    • Pamidronate, veteriner hastalarda kullanılan en maliyet-etkin bifosfonattır.
      • Köpeklerde önerilen doz 1.3–2.3 mg/kg (150–250 mL 0.9% NaCl içinde dilüe) IV, 2–4 saat içinde, her 21–28 günde bir.
    • Bu bileşikler kemik düzeyinde lokal etki ettiğinden, böbrek düzeyinde etki eden tedavilerle (örn. salin diürezi ve furosemide) kombine edildiğinde daha kalıcı etki elde edilir.
  • Yukarıdaki tedavilerden herhangi biri sırasında dehidratasyon ve elektrolit bozukluklarını önlemek için hidrasyon izlenmeli ve yönetilmelidir.

Cerrahi

Primer Tümör Rezeksiyonu

  • Primer tümörün cerrahi eksizyonu AGASACA tedavisinin temel taşıdır. Bazı olgularda tümör boyutu veya invazivliği nedeniyle cerrahi uygulanabilir değildir; ancak çoğu olguda marjinal eksizyon mümkündür. Onkolojik cerrahide genellikle istenen geniş marjinler, nörovasküler yapılar, anal sfinkter ve rektal duvara yakınlık nedeniyle genellikle uygulanabilir değildir.

Prosedür

  • Tam cerrahi rezeksiyonu hedeflemek için anüse komşu longitudinal bir perianal ensizyon yapılmalıdır.
    • Bazı olgularda anal sfinkterin ve rektal duvarın bir kısmının çıkarılması gerekebilir.
  • Eksizyonun tamlığı histolojik marjin değerlendirmesine dayanır; bu sıklıkla makroskopik ve mikroskopik kapsüler ve periferik invazyon kanıtı gösterir.
  • Nüks oranları genellikle beklenenden düşüktür (çalışmaya bağlı olarak %5 kadar düşük ve %50 kadar yüksek), eksizyon marjinal veya inkomplet olsa bile.
    • Şaşırtıcı biçimde, cerrahi sonrası marjinal veya inkomplet eksizyonun histolojik kanıtı, bu hastalarda lokal nüks, genel sağkalım süresi veya hastalıksız aralıklarla ilişkili bulunmamıştır.

Komplikasyonlar

  • Cerrahi sonrası komplikasyon oranları %0–%20 arasındadır.
  • Azalan prevalans sırasıyla en yaygın komplikasyonlar cerrahi alan enfeksiyonu, ensizyonel dehissens, tenesmus, hipokalsemi, fekal inkontinans (geçici veya kalıcı), rektal perforasyon ve perianal/perirektal fistüldür.
  • Komplikasyon riski primer tümör boyutuyla ilişkili olabilir; daha büyük tümörler daha küçük olanlara kıyasla daha yüksek komplikasyon oranı gösterir.
  • ---

Lenfadenektomi

  • Yakın bildirimler, primer tümör rezeksiyonu sırasında bölgesel metastatik lenf nodlarının (medial iliak, hipogastrik, sakral) çıkarılmasının anlamlı sağkalım yararı ve iyileşmiş prognoz sağladığını göstermiştir (bkz. __Prognoz ve Komplikasyonlar__). Lenfadenektomi ayrıca (lenf nodları büyükse) pelvik kanal obstrüksiyonunu hafifleterek ve varsa hiperkalsemiyi azaltarak yaşam kalitesini iyileştirmeye yardımcı olabilir.

Prosedür

  • Medial iliak/hipogastrik lenf nodları, pelvik kenara uzanan ventral midline abdominal yaklaşımla çıkarılmalıdır.
  • Kauda vena kava, aort ve her iki damarın ilişkili distal dallarına yakınlık, dikkatli diseksiyon ve hemostazı en üst düzeyde önemli kılar.
  • Sakral lenf nodlarına abdominal yaklaşımla kolay erişilemeyebilir ve dorsal/perineal yaklaşımla çıkarılabilir.
    • Görselleştirme zordur ve tüm hastalarda mümkün olmayabilir.
  • Rezeksiyon, invazivlik veya dokulara ve çevre damar/sinirlere adezyon nedeniyle basit veya son derece zor olabilir.

Komplikasyonlar

  • Lenfadenektomi komplikasyon oranları %0–%40 arasındadır; en sık hafif intraoperatif hemoraji bildirilir.
    • Bir çalışmada hafif hemoraji bildirilen tek komplikasyondu ve hastaların %5’inde görüldü.
      • Bu çalışmada bildirilen düşük komplikasyon oranı, hangi lenf nodlarının güvenle çıkarılabileceğine ilişkin uygun karar vermeyi yansıtıyor olabilir.
  • Ek komplikasyonlar arasında cerrahide güvenlik kaygıları nedeniyle tüm büyümüş nodların rezeke edilememesi, diseksiyon sırasında lenf nodu rüptürü ve PTHrP üreten neoplastik dokunun çıkarılmasına bağlı hipokalsemi yer alır.
  • Ciddi hemoraji, sinir hasarı ve sonuçta üriner inkontinans bildirilmiştir ancak istatistiksel anlamlılık olmadan.
  • Lenfadenektomi alanında postoperatif nüks veya ek sublumbar nodal metastaz bildirilmiştir.

Radyoterapi

  • Birçok primer AGASACA tümörü tanı anında rezektable olsa da bazı hastalar ileri evrede başvurur; primer tümör boyutu veya diğer yapılara (anal duvar, rektum veya çevre nörovasküler/müsküler yapılar) invazyon nedeniyle güvenle veya tamamen çıkarılamaz. Bu nedenle radyoterapi (RT) hem multimodal adjuvan hem paliatif ortamlarda kullanılmıştır.
  • RT’nin sağkalım süreleri ve prognoz üzerindeki tam etkisi iyi karakterize edilmemiştir; ancak RT, paliatif ortamda ileri hastalığı olan hastalarda yaşam kalitesini uzatmada daha fazla potansiyele sahip görünmektedir.
    • Cerrahi sonrası adjuvan ortamda AGASACA’ya multimodal yaklaşımda RT’nin değerini belirlemek için daha fazla araştırma gerekmektedir.

Adjuvan (Postoperatif/Küratif Amaçlı) Radyoterapi

  • Postoperatif RT’nin, bazı çalışmalarda yüksek olan nüks riskini azaltmak için önerildiği ileri sürülmüştür.
  • Ne yazık ki bu modalite veteriner literatüründe az bildirilmiştir ve şu anda evrensel olarak önerilmemektedir. Yine de adjuvan RT, primer tümör veya lenf nodu yatağının inkomplet veya marjinal eksizyonundan sonra nüks şansını azaltmak ve sağkalım süresini uzatmaya çalışmak için postoperatif tedavi rejiminin bir parçası olarak düşünülebilir.

Paliatif Radyoterapi

  • Adjuvan RT ile karşılaştırıldığında, rezekte edilemeyen AGASACA yönetiminde paliatif RT’nin rolü daha iyi tanımlanmıştır.
  • Ön kanıtlar, kesin cerrahi tedaviye uygun olmayan ileri hastalığı olan hastalarda (rezekte edilemeyen primer tümör, ileri/rezekte edilemeyen lenf nodu veya uzak metastaz) RT’nin yaşam kalitesini iyileştirmeye ve sağkalımı uzatmaya yardımcı olabileceğini göstermiştir.
  • Tedavi şemaları klinisyenler ve kurumlar arasında farklılık gösterir; ancak paliatif RT, belirli bir hastanın yaşam kalitesini etkileyen spesifik belirtileri bastırma niyetiyle düşük total dozlarda fraksiyonasyon şemalarını içerir.
    • Ağrı, tenesmus veya obstipasyon, kanama veya paranöoplastik hiperkalsemi belirtilerini azaltabilir
    • Kesin tedavi mümkün olmadığında bu belirtilerin gelişmesini önleyebilir
  • Bir çalışmada, ölçülebilir AGASACA’lı köpeklerde hipofraksiyone RT kullanımı olguların %38’inde kısmi yanıtla sonuçlanmıştır.
    • Bulky hastalıkla ilişkili klinik belirtileri olan köpeklerin %68’inde belirtilerde azalma görülmüştür.
    • Hiperkalsemi ile başvuran köpeklerin %31’inde hiperkalsemi düzelmiş; ek olarak %46’sında radyasyon, prednisone ve/veya bifosfonatlarla düzelme sağlanmıştır.
    • Medyan sağkalım süresi (MST) 329 gündü (aralık, 252–448 gün).
  • RT’nin advers etkileri genellikle definitive-intent protokol mü yoksa paliatif tedavi mi uygulandığına bağlıdır; bu da spesifik hastaya uygulanan total dozla doğrudan ilişkilidir. Aşağıdaki bilgiler paliatif-intent protokollerle ilgilidir.
    • Erken advers etkiler (RT sırasında ve birkaç haftaya kadar) değişken kolit/ishal, proktit, tenesmus, perineal deride ıslak deskuamasyon ve perineal rahatsızlığı içerir.
    • Geç advers etkiler (RT’den aylar–yıllar sonra) kronik ishal, kronik tenesmus, rektal striktur, fekal inkontinans ve kolonik perforasyonları içerebilir; bunlar genellikle bu ortamda kullanılmayan yüksek total doz tedavilerle ilişkilidir.

Kemoterapi

  • Adjuvan kemoterapi en sık, cerrahi öncesi görüntülemede lokal veya uzak metastaz belgelendiğinde düşünülür.
    • AGASACA’nın metastaz oranı yüksek olduğundan, kemoterapi veya anti-metastatik tedavi teorik olarak sağkalımı uzatmalıdır; ancak tedavideki rolü tanımlamak için daha fazla çalışma gerekir.
    • Spesifik ajanlar, dozlar ve genel tedavi protokolleri büyük ölçüde tanımsızdır ve şu anda kemoterapi için standart bir bakım yoktur.
    • Çeşitli sitotoksik ajanlar, hedefli tedaviler ve NSAID’ler bu hastalarda sağkalımı uzatma potansiyelleri açısından incelenmektedir; ancak yararlara dair veri azlığı nedeniyle konu tartışmalıdır.
  • Konvansiyonel sitotoksik ajanlar
    • Mitoksantron, cisplatin, carboplatin, doxorubicin, melphalan, 5-fluorouracil, mithramycin, vincristine ve cyclophosphamide, epirubicin ve actinomycin-D dahil çok sayıda sitotoksik ajan hem adjuvan hem paliatif ortamlarda araştırılmıştır.
    • Kemoterapinin yararı tam belirlenmemiş olsa da, sitoredüktif veya küratif amaçlı cerrahi ve/veya RT ile kombine edildiğinde uzamış sağkalım veya hastalık stabilizasyonuna dair bazı kanıtlar vardır.
  • Toceranib (hedefli tedavi)
    • Küçük moleküllü bir tirozin kinaz inhibitörü (TKI) olan toceranib, AGASACA’nın adjuvan tedavisinde kullanım için araştırılmıştır.
    • Antitümör etkisinin belirli reseptör tirozin kinazların (RTK’ler) ve onların aşağı akış sinyal iletim yollarının inhibisyonu yoluyla oluştuğu düşünülür. Aşağıdaki RTK’lerin toceranib tarafından hedeflendiği ve kanin AGASACA tümörlerinde değişken ifade edildiği düşünülür:
      • Platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) alfa/beta
      • Vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2)
      • RET
      • KIT
    • Yakın çalışmalar, makroskopik hastalık ortamında (yani rezekte edilemeyen veya nüks eden tümörler) veya cerrahi ve diğer kemoterapi formlarına adjuvan olarak toceranibin bazı yararını bulmuştur.
      • Bir çalışmada çeşitli maligniteleri olan 32 köpek toceranib ile tedavi edilmiş; çoğu konvansiyonel tedavide başarısız olmuştu. Hastaların %87,5’inde 10–47 hafta süreyle pozitif yanıt gözlenmiş; %25’i kısmi yanıt (tümör yükünde azalma) ve %62,5’i stabil, progresyonsuz hastalık göstermiştir.
      • Başka bir çalışma toceranibi evre IV AGASACA için tek tedavi olarak araştırmış; tümör yükünde regresyon bulmamış ancak hastalık stabilizasyonu göstermiştir.
      • Bu çalışmalar, AGASACA tedavisinde hedefli ajanların (örn. toceranib) multimodal kullanımında daha fazla araştırma gereksinimini göstermektedir.
  • Diğer ajanlar
    • COX-2 inhibisyonu AGASACA için potansiyel bir tedavi olarak önerilmiştir.
      • COX-2, AGASACA’nın glandüler epitel hücrelerinde ifade edilir; bu da anti-tümör veya anti-metastatik tedavi için terapötik hedef olarak potansiyel yararını düşündürür.
      • NSAID’lerle COX-2 blokajı önerilmiştir; ancak AGASACA yönetiminde yararı henüz klinik çalışmalar araştırmamıştır.
      • Bir olgu sunumunda metastatik AGASACA yönetiminde metronomik kemoterapi (cyclophosphamide ve lomustine) ile birlikte NSAID’ler kullanılmış; o hastada sağkalım süresi 36 ay olmuştur.
  • __Not__: AGASACA tedavisinde kemoterapi, hedefli tedavi ve NSAID kullanımının yararına ilişkin belirsizlikler nedeniyle kemoterapi protokolleri hekim tercihine göre değişebilir. Hastanın benzersiz klinik senaryosuna ve sahip beklentileri ile mali olanaklarına göre tedavinin potansiyel risklerine karşı yararlarını tartışmak için onkoloğa sevk önerilir.

Hemşirelik Bakımı

Postoperatif Bakım

  • Cerrahi sonrası 24–48 saat uygun parenteral analjezi (örn. opioidler, NSAID’ler) sağlanmalıdır. Çok sayıda seçenek mevcut olsa da bazı öneriler şunlardır:
    • NSAID’ler
      • Carprofen: 4.4 mg/kg SC her 24 saatte bir veya 2.2 mg/kg SC her 12 saatte bir
      • Meloxicam: 0.1 mg/kg PO, IV veya SC
    • Opioidler
      • Methadone: 0.1–1 mg/kg IV her 4–8 saatte bir
      • Buprenorphine: 0.005–0.03 mg/kg IV, IM veya OTM her 6–12 saatte bir
  • Akut ağrı yönetildikten sonra oral analjeziklere (örn. gabapentin, NSAID’ler) geçin.
    • Gabapentin: 10–20 mg/kg PO her 8–12 saatte bir
    • Carprofen: 2.2 mg/kg PO her 12 saatte bir
  • Enflamasyon, şişlik ve ağrıyı azaltmaya yardımcı olmak için cerrahi sonrası 24 saat soğuk kompres (her biri 5–10 dakika), ardından ek 24 saat sıcak kompres (her biri 5–10 dakika) uygulayın.

Radyoterapi Sonrası Bakım

  • Radyasyon tedavilerinden sonra gerekirse topikal deri tedavileri (örn. vitamin E, aloe, ticari radyasyon kremleri) kullanılabilir.
  • İkincil enfeksiyon belirtileriyle (kızarıklık, ısı, şişlik, pürülan akıntı, ülserasyon) birlikte ıslak deskuamasyon gelişirse antibiyotikler uygulanabilir.
    • Geniş spektrumlu antibiyotikler (örn. amoxicillin–clavulanate, sefalosporinler) sıklıkla etkilidir ancak mümkün olduğunda kültür ve duyarlılık testine göre seçilmelidir.
      • Cephalexin: 22–30 mg/kg PO her 12 saatte bir
      • Amoxicillin–clavulanate: 13.75 mg/kg PO her 12 saatte bir
  • Fiber suplementleri ve probiyotikler radyasyona bağlı kolit belirtilerini (ishal, tenesmus, hematokezya) yönetmeye yardımcı olabilir; ancak etkinlik anekdotaldir ve iyi çalışılmamıştır.
  • Metronidazole immünomodülatör ve anti-inflamatuar etkileri için ve radyasyona ikincil bakteriyel aşırı üreme yönetiminde (belirtiler şiddetli ve ısrarcıysa) kullanılmıştır.
    • Bakteriyel aşırı üreme şüphesinde 10–15 mg/kg PO her 12 saatte bir standart doz başlatılabilir.
      • Tedavi süresi klinik belirtilerin şiddetine bağlıdır.
    • İshal sıklıkla kendi kendini sınırlar; antibiyotik tedavisi klinik belirtilerin sürmesi nedeniyle bakteriyel aşırı üremenin yüksek olasılıkla şüphe edildiği hastalarla sınırlandırılmalıdır.

Bakım Spektrumu

  • Bakım Spektrumu hakkında daha fazla bilgiyi [buradan](https://help.standards.vet/en/articles/10572835-what-is-the-spectrum-of-care-in-clinical-monographs "https://help.standards.vet/en/articles/10572835-what-is-the-spectrum-of-care-in-clinical-monographs") okuyun.
  • Cerrahi, kemoterapi/hedefli tedavi veya paliatif RT hasta sahibi tarafından reddedilirse, yaşam kalitesini uzatmak veya hastalığı stabilize etmek için bazı alternatif tedaviler mevcuttur.
    • Bazı klinisyenler lokal ağrı kontrolü ve olası anti-tümör etkiler için NSAID tedavisini önerir (bkz. __Kemoterapi__).
    • Dışkı yumuşatıcılar tenesmus, konstipasyon ve obstipasyon belirtilerini azaltmaya çalışmak için kullanılabilir; ancak tümör yükü zamanla arttıkça nadiren yararlıdır.
  • Optimal bakım reddedilirse hastalığın tipik seyri hakkında hastalara bilgi verilmelidir:
    • Bölgesel lenf nodlarına metastazın yüksek olasılığı ve paranöoplastik hiperkalsemi ile sonuçta klinik belirtilerin gelişme ihtimali
    • Primer tümör ve lenf nodlarının büyümesinin gelecekteki yaşam kalitesini etkileyecek sekelleri (örn. tenesmus, obstipasyon, rektal kanama, olası hiperkalsemi)

Hasta Sahibi Eğitimi ve Ev Bakımı

  • Ensizyonlara self-travmayı önlemek için sütür alınana kadar Elizabethan yaka
  • Ensizyonel dehissensi önlemek için sütür alınana kadar egzersiz kısıtlaması
  • __Hemşirelik Bakımı__ altında tanımlanan oral analjezikler ve diğer tedaviler

Klinik İzlem ve Monitorizasyon

  • Hasta izlemi ve monitorizasyon, başlangıçtaki tümör yükünün yayılımına (primer tümör boyutu), metastatik hastalığın varlığı veya yokluğuna ve postoperatif uygulanan adjuvan tedavilere bağlıdır.

Devam Eden Veteriner Bakım Sıklığı

  • Hastalar ensizyonu değerlendirmek ve sütürleri almak için postoperatif 10–14. günde yeniden değerlendirilmelidir.
  • Adjuvan RT ve kemoterapi endike ise genellikle cerrahi müdahaleden sonraki 2–3 hafta içinde başlatılır.

İzlem Süresi

  • İzlem süresi bireysel hasta durumuna, cerrahi öncesi primer tümör boyutuna, tanı anında metastatik hastalığın varlığı veya yokluğuna ve uygulanan adjuvan tedavilere göre belirlenir (genel kılavuzlar için bkz. __Monitorizasyon Önerileri__).

Monitorizasyon Önerileri

  • Uzun dönem monitorizasyonun sıklığı ve niteliği her hastaya göre uyarlanmalıdır.
  • Primer tümör rezeksiyonu için cerrahi geçirmiş ve cerrahi anında metastatik hastalık kanıtı olmayan hastalar (adjuvan tedavi olmadan):
    • Nüks veya metastaz gelişimini taramak için klinik belirtilerin değerlendirilmesi, dijital rektal muayene, iyonize kalsiyum ölçümü (önceden yüksekse), toraks radyografisi ve abdominal ultrasonografi ile her 3–6 ayda bir izleyin.
  • Primer ve metastatik lenf nodu rezeksiyonu için cerrahi geçirmiş hastalar:
    • Nüks veya metastaz gelişimini taramak için klinik belirtilerin değerlendirilmesi, dijital rektal muayene, iyonize kalsiyum ölçümü (önceden yüksekse), toraks radyografisi ve abdominal ultrasonografi ile her 3 ayda bir izleyin.
    • Nüks veya lenf nodu büyümesi şüphesinde BT de yararlı olabilir.
  • Adjuvan RT/kemoterapi alan hastalar tedavi rejimine göre yeniden değerlendirilmelidir.
  • Genel tedavi öncesi paranöoplastik hiperkalsemisi olan hastalar, hiperkalseminin cerrahi veya RT sonrası düzelip düzelmediğine göre izlenmelidir.
    • Başlangıçta iyonize kalsiyum düzeyleri cerrahi veya RT’nin kesilmesinden sonraki birkaç gün içinde ölçülmelidir.
    • Hiperkalsemi tedavi döneminin ötesinde sürerse, monitorizasyon kalsiyum-fosfor ürününün ne kadar yüksek olduğuna ve paranöoplastik hiperkalsemiyi azaltma tedavisinin denenip denenmediğine dayanmalıdır.

Prognoz ve Komplikasyonlar

Prognoz

  • AGASACA tanısı konmuş köpeklerde genel MST geniş değişkenlik gösterir; 5 aydan 43 aya kadar değişir.
    • Sağkalım sürelerindeki değişkenlik büyük olasılıkla hastalığın heterojen doğasından kaynaklanır; prognoz büyük ölçüde bireysel hasta senaryosundan (yani primer tümör boyutu, tanı anında metastatik hastalık, tümörün genetik/epigenetik yapısı) etkilenir.
  • Erken bildirimler uzun dönem prognozun şüpheli–kötü olduğunu ve MST’nin 6–11 ay arasında değiştiğini öne sürmüştür.
    • Daha yeni bildirimler, bazı hastalarda uzun dönem prognozun daha iyi olabileceğini ve aşağıda listelenen prognostik göstergelere bağlı olduğunu öne sürmektedir.

Prognostik Göstergeler

  • Tanı anındaki tümör boyutu
    • Küçük tümörleri (çap <2,5–3 cm olarak tanımlanır) ve metastatik hastalığı olmayan hastalarda yalnızca cerrahi ile bildirilen MST 1.205–1.297 gündür.
      • Bunlar literatürde AGASACA için bildirilen en uzun MST’lerdir.
  • Bölgesel lenf nodu metastazı (yani sublumbar lenf nodları)
    • Lenf nodu metastazının sağkalımı olumsuz etkilediği ve MST’yi azalttığı bulunmuştur.
      • Bir çalışma, sublumbar lenfadenopatisi olan hastalarda olmayanlara kıyasla anlamlı ölçüde daha kısa MST (422 vs 529 gün) ve medyan hastalıksız aralık (197 vs 529 gün) bulmuştur.
    • Genel olarak, bölgesel metastazı olan ve cerrahi (primer tümör çıkarımı ve lenf nodu ekstirpasyonu) ile adjuvan kemoterapi veya RT (veya her ikisi) uygulanan hastalarda MST, tanıdaki hastalık evresine ve araştırmanın nasıl yapıldığına bağlı olarak 293–956 gün arasında değişir.
      • Sağkalım sürelerinin aralığı büyük olasılıkla çalışma tasarımındaki geniş değişkenlikten kaynaklanır; bu da tek tip prognostik belirlemeyi zorlaştırır ve daha fazla çalışma gerektirir.
  • Uzak metastaz
    • Bölgesel lenf nodlarının ötesindeki metastaz, tedaviden bağımsız olarak anlamlı olumsuz prognostik göstergedir; MST 71–219 gün arasında değişir.
  • Hiperkalsemi
    • Tanı anında yükselmiş iyonize kalsiyum bazı çalışmalarda daha kısa sağkalım süreleriyle ilişkilendirilmiştir; ancak diğer çalışmalar genel sağkalım süresi ve prognozu etkilemediğine dair çelişkili kanıt bulmuştur.
  • Histopatolojik özellikler
    • Hücresel pleomorfizm, nekroz, lenfovasküler invazyon, orta veya belirgin periferik infiltrasyon ve solid büyüme paterni dahil bazı histolojik özellikler daha kısa sağkalım süreleriyle ilişkilendirilmiştir.

Komplikasyonlar

  • Bireysel tedavi modaliteleriyle ilişkili komplikasyonlar yukarıda tartışılmıştır (bkz. __Tedavi ve Yönetim__).
  • Primer alanda tümör nüksü ve yeni bölgesel veya uzak metastaz gelişimi en yaygın tedavi başarısızlıklarını temsil eder.
    • Primer tümör veya lokal lenf nodları alanında postoperatif lokal nüks, __Cerrahi__ bölümünde tanımlandığı gibi görülebilir.
    • İlk tedaviden sonra gecikmiş metastazın bölgesel lenf nodlarına %31–%69 ve uzak lokasyonlara %14–%18 oranında oluştuğu bulunmuştur.
    • İlk tedaviden sonra lokal nüks veya metastaz saptandığında, nüks eden tümörü veya nüks eden nodal metastazı çıkarmak için cerrahinin sağkalım süresini iyileştirdiği gösterilmiştir.
      • Bir çalışmada, ek tedavi uygulanan nüks lokal hastalığı veya nodal metastazı olan köpeklerde ikincil tedaviden sonra MST 374 gün iken, ek tedavi almayan köpeklerde 47 gündü.

Korunma ve Aşılama

  • Küçük tümör boyutu (<3 cm) lokal ve uzak metastaz yokluğu ile iyileşmiş genel MST ve prognozla pozitif ilişkili olduğundan, erken tanının ileri hastalığın önlenmesinde esas olduğu varsayılır.
  • Rutin rektal muayeneler, bu tümörleri metastaz oluşmadan hastalığın erken döneminde saptamaya yardımcı olmak için tüm hastalarda değerli bir tarama aracıdır.

Klinik Zorluklar

  • Rezektable tümörler ve metastatik lenf nodları için tedavinin temel taşı olarak cerrahinin dışında, AGASACA için adjuvan standart bakım (konvansiyonel kemoterapi, hedefli tedavi ve RT) konusunda şu anda fikir birliği yoktur.
    • Yüksek metastaz oranı nedeniyle, tedavi stratejilerini ve MST’yi iyileştirmek için kemoterapi, hedefli tedavi veya anti-metastatik tedavinin bir formunun yararlı olması olasıdır; ancak ideal terapötik tanımlanmamıştır.
  • Metastatik hastalık olgularında, hangi hastaların sağkalımı uzatmak için (lenf nodu çıkarımına ek olarak) kemoterapi veya hedefli tedaviden yararlanabileceğini belirlemeye yardımcı klinik kriterler mevcut değildir.
  • Tümör nüksünü önlemek için adjuvan RT kullanımını destekleyen kanıt şu anda yoktur ve mevcut çalışmalar karar vermeyi yönlendirecek kadar kapsamlı değildir.
    • Bu tümörler primer tümör çıkarım alanında nüks edebildiğinden, hekimlerin uygun önerilerde bulunmasına yardımcı olmak için daha fazla çalışma esas olacaktır.
  • Adjuvan tedavi (kemoterapi, hedefli tedavi ve RT) veya paliatif RT birçok pet sahibi için önemli ölçüde maliyet engelleyici olabilir; bu da belirsiz klinik yarar ışığında tedavi kararlarını daha zorlaştırır.
  • Özellikle lokal ve uzak metastazdan etkilenen hastalarda AGASACA tedavisini ilerletmeye yardımcı olmak için daha kapsamlı, kontrollü, prospektif çalışmalar ve klinik denemelere ihtiyaç vardır.
    • Bu çalışmalar yapılana kadar klinisyen, önerileri ve tedavi kararlarını yönlendirmek için sınırlı bilgiye dayanmak zorundadır.