Köpeklerde Aşıya Bağlı Advers Olaylar

Geçmiş ve Patofizyoloji

Tanım

• Aşılar, hastalıkla ilişkili morbidite ve mortaliteyi önemli ölçüde azaltabilir ve bazı durumlarda enfeksiyonu tamamen önleyebilir. Aşılamanın yararları genellikle risklerden ağır bassa da, bağışıklık sisteminin kasıtlı uyarılması istenmeyen advers etkilere yol açabilir.

Nedenleri ve Etiyolojiler

• Aşılama, bireysel hayvanların korunması ve enfeksiyon hastalığı salgınlarına karşı sürü bağışıklığının desteklenmesi için önemli bir yönetim stratejisidir. Aşılamanın hedefleri şunlardır 1-3 :
  • Hastalık riski altındaki maksimum sayıda hayvanı korumak
  • Her hayvanı gerekli olandan daha sık aşılamamak
  • Yalnızca hayvanın maruziyet riski algılanan veya yasaca zorunlu olan enfeksiyon ajanlarına karşı aşılamak
• Hiçbir biyolojik ajan tamamen risksiz olmasa da, aşıya bağlı advers olaylar görece nadir kabul edilir. 4
  • Bir çalışmada, aşı uygulamasından sonraki 3 gün içinde 10.000 köpekte 38,2 aşıya bağlı advers olay bildirilmiştir. 5
• Aşıya bağlı advers olaylar, kısa ve uzun dönem sağlık etkileri olan lokalden sistemik bulgulara kadar geniş bir klinik belirti yelpazesine sahip olabilir.
  • Aşıya bağlı advers olay riski yetersiz belgelenmiştir ve birçok olguda büyük ölçüde hipotetik veya anekdotaldır; yine de yerleşmiş gerçekler tanınmalı ve belirsizlikler kabul edilmelidir. 6
  • Aşıya bağlı advers olay insidansı görece düşük kabul edilse de, özellikle reaksiyonlar gecikmeli olduğunda (günler–haftalar) neden–sonuç ilişkisini kurmak zor olabilir.
  • Ayrıca, hem veteriner hekimler hem sahipler tarafından eksik bildirim nedeniyle gerçek oluşum olasılıkla olduğundan düşük tahmin edilmektedir. 7
  • Aşılama ile ilişkili bilinen veya şüphelenilen herhangi bir advers etkiyi bildirmek önemlidir; bir olay ile aşı uygulaması arasındaki zamansal ilişkinin mutlaka nedensellik anlamına gelmediği unutulmamalıdır. 8
• Köpek aşılarının mükemmel bir güvenlik kaydına sahip olduğu genel olarak kabul edilir. 2
  • Çoğu olguda aşıya bağlı advers olayların klinik belirtileri hafif ve geçicidir.
  • Bir çalışmada, aşılamayı izleyen 3 gün içinde aşıya bağlı advers olay tanısı alan köpeklerde baskın klinik belirtiler yüz veya periorbital ödem, ürtiker veya kabarcıklar, yaygın kaşıntı ve kusmaydı. 5
    • Lokalize aşı yeri reaksiyonları (şişlik, inflamasyon, ağrı) ve nonspesifik belirtiler (ateş, letarji, anoreksi) da bildirilmiştir. 5
  • Daha az görülen aşıya bağlı advers olaylar anafilaksi, nörolojik komplikasyonlar, bazı otoimmün hastalıklar (immün aracılı hemolitik anemi [IMHA], immün trombositopeni [ITP]) ve ölümü içerir. 4,5,9,10
• Aşıya bağlı advers olay insidansının görece düşük olması nedeniyle kesin mekanizmayı belirlemek zor olabilir. 4
• Köpeklerde aşıya bağlı advers olaylar şunları içerir ancak bunlarla sınırlı değildir:
  • Nonspesifik sistemik reaksiyonlar
  • Hipersensitivite reaksiyonları (lokal, sistemik)
  • Aşı kaynaklı hastalık artışı
    • Aşı kaynaklı immünosupresyon
    • Subklinik fırsatçı patojen taşıyan hastalarda hastalık gelişimi 11
  • Aşı kaynaklı otoimmün hastalık (örn. IMHA, ITP, poliartrit) 12-14

Patofizyoloji

• Nonspesifik reaksiyonların (örn. anoreksi, letarji, ateş) nedeni, modifiye canlı aşılarda aşı ajanının replikasyonu, endotoksinlere maruziyet, adjuvan toksisitesi veya bağışıklık sistemi yanıtını içerebilir. 15,16
• Tip I (erken) hipersensitivite reaksiyonları
  • Anjiyoödem, ürtiker, kusma, ishal, sistemik anafilaksi 2,3
  • Mast hücreleri ve bazofillerin degranülasyonu ile birlikte immünoglobulin (Ig)E aracılı alerjik reaksiyonlar
  • Herhangi bir aşı bileşeni (aktif veya inaktif) potansiyel olarak IgE aracılı bir reaksiyondan sorumlu olabilir. 4
  • Heterodolog proteinler (stabilizatörler) köpeklerde erken tip hipersensitivite reaksiyonlarının bir nedeni olarak ilişkilendirilmiştir. 17
• Tip II (sitotoksik) hipersensitivite reaksiyonları
  • IgG ve IgM antikorlarının spesifik hücre yüzeyi antijenlerine bağlanarak toksisiteyi artırmasının bir sonucudur
  • Evcil hayvanlarda immün aracılı sitotoksisite tipik olarak konak trombositlerine ve/veya eritrositlere yönelir.
  • Köpekler kedilerden daha sık etkilenir. 4
  • İmmün aracılı sitotoksik hastalığın tanısı küçük hayvan hekimliğinde zayıf tanımlanmıştır. 4
• Tip III (immün kompleks) hipersensitivite reaksiyonları
  • Tipik olarak aşılamadan sonraki 24 saat içinde oluşur ve enjeksiyon yerine lokalizedir 9
  • Arthus reaksiyonu olarak da bilinir 9
  • Akut inflamasyon, dokularda antijen–antikor immün komplekslerinin varlığıyla tetiklenir.
  • Adenovirüs ilişkili korneal ödem (yani “blue eye”), göze depolanan immün komplekslerin bulgusudur. 18
    • Attenue adenovirüs suşlarıyla aşılamayı izleyen oküler bulgular da görülebilir.
  • Lokal enjeksiyon yeri reaksiyonları ayrıca aktif antijenler, adjuvanlar, koruyucular, antibiyotikler, residual kültür ortamı proteinleri ve katkı maddeleri dahil aşı bileşenlerinden de kaynaklanabilir. 4,6,19,20
    • İnflamatuar infiltratlar öncelikle lenfositlerden oluşur; lokal nonsüppüratif inflamatuar reaksiyon vardır. 18
• Tip IV (gecikmiş) hipersensitivite reaksiyonları
  • Gelişmesi >12 saat süren hücre aracılı bağışıklık yanıtı 6
  • Pro-inflamatuar sitokinler salgılayan antijen-spesifik CD4 T hücrelerinin varlığını gösterir; bu da öncelikle makrofaj ve lenfositlerden oluşan granülom oluşumuna yol açar 4
• Koruyucu olmaktan ziyade patojenik bir bağışıklık yanıtının indüksiyonu 9
• Hipertrofik osteodistrofi Weimaraner’de bildirilmiştir. 21
  • Bir olgu bildiriminde, 5’i genetik olarak akraba olan 6 Weimaraner yavrusunda, modifiye canlı virüs aşısıyla aşılamadan sonraki 10 gün içinde hipertrofik osteodistrofinin sistemik belirtileri (örn. ateş; GI, solunum veya sinir sistemi tutulumu; metafizer lezyonlar) görülmüştür. 22
• Bağışıklık sisteminin aşırı uyarılması ile otoimmün hastalık arasında bir bağlantı teorize edilmiştir; ancak etiyoloji belirsizdir ve kanıt yetersizdir. 9
• Bir çalışma, köpeklerde yaygın kullanılan aşılarla aşılama ile IMHA gelişimi arasında zamansal bir ilişki öne sürmüştür; ancak kesin mekanizma belirsiz kalmaktadır. 13,23,24
  • ACVIM güncel aşı stratejilerini güvenli kabul eder ancak aşılamadan önce bireysel hasta değerlendirmesini önerir. 23
• Genetik, çevresel faktörler ve bağışıklık sisteminin aşırı uyarılmasının bir kombinasyonunun otoimmün hastalığa katkıda bulunabileceği düşünülmektedir. 1,6,9

Etkilenen Sistemler ve Yapılar

• İntegumenter
• GI
• Solunum
• Kardiyovasküler
• Kas-iskelet
• Hematolojik

Epidemiyoloji

• Aşılanan 1.226.159 köpekten %0,38’inde (4.678 köpek) aşıya bağlı advers olay gelişmiş; bu advers olayların %72,8’i aşılamayla aynı gün bildirilmiştir. 5
• Bir köpek popülasyonunda çoklu aşıya bağlı advers olaylar, aşı lot numarasının yanı sıra aşı saklama, elleçleme ve uygulama uygulamalarının araştırılmasını gerektirmelidir.

Genetik İmplikasyonlar

• Tamamen anlaşılmamış olsa da, genetik faktörler ekstrinsik faktörlerle (örn. vücut kondisyonunu, koruyucu sağlığı, komorbiditeleri etkileyen çevresel faktörler) birlikte aşıya bağlı advers olaylarda olasılıkla rol oynar. 4-6,8,9,13,23,24

Risk Faktörleri

Yaş

• Aşıya bağlı advers olaylar 1,5 ila 2,5 yaşına kadar yaşla anlamlı olarak artar, ardından giderek azalır. 5

Cinsiyet

• Bir çalışmada, kısırlaştırılma durumu cinsiyetten daha fazla aşıya bağlı advers olay riskini artırmış gibi görünmüştür. 5

• Ağırlık
  • Bir çalışmada, toy ırk köpeklerde diğer köpeklere kıyasla aşıya bağlı advers olay insidansının anlamlı olarak daha yüksek olduğu bir ağırlık–yanıt ilişkisi öne sürülmüştür. 7
  • ≤5 kg köpeklerde aşıya bağlı advers olay riski, >45 kg köpeklere kıyasla 4 kattan fazla daha yüksekti. 5
• Eşzamanlı uygulanan aşı sayısı
  • Bir çalışmada, uygulanan aşı sayısı arttıkça aşıya bağlı advers olaylar artmıştır. 5
    • Tek bir aşıyla ilişkili riske kıyasla, 3 aşının eşzamanlı uygulanması aşıya bağlı advers olay riskini ≈%50 artırmıştır. 5
  • Riskin bir aşının üçüncü veya dördüncü enjeksiyonundan sonra arttığı bildirilmiştir (örn. booster yanıtı). 25
• Bakterin aşılar
  • Leptospirosis bakterin aşıları daha yüksek alerjik reaksiyon insidansı ile ilişkilendirilmiştir. 26

Sinyalment, Türler ve Öykü

Irk

• Büyük çalışmalarda ırk yatkınlıkları tanımlanmış; dachshund, pug, Boston terrier, miniature pinscher ve Chihuahua’da daha yüksek risk not edilmiştir. 5
  • Ek çalışmalar dachshund ile diğer ırklar arasında riskte anlamlı fark bulmamıştır. 7,15,27
• Orta–büyük ırklar arasında boxer orantısız olarak daha yüksek risk altındadır. 5
• Melezlerde aşıya bağlı advers olay oranı, ırklar arasındaki tüm oranların en alt beşte birlik dilimindeydi. 5
• Weimaraner’de çok sistemli enfeksiyon/inflamatuar bozukluk aşılamayla tetiklenebilir; ancak sendrom iyi karakterize edilmemiştir. 2
  • Weimaraner yavrularının modifiye canlı aşıyla aşılanması hipertrofik osteodistrofi gelişimine yol açabilir. 6,21
  • Bu durumun, genetik olarak yatkın hayvanlarda modifiye canlı canine distemper aşısıyla tetiklenmesi olasıdır. 6
• Yakın zamandaki aşılanma öyküsü
  • Bir çalışmada aşı reaksiyonlarının çoğu aşılamadan sonraki 3 gün içinde tanı almıştır. 5
  • Hipertrofik osteodistrofi tipik olarak modifiye canlı canine distemper aşısıyla aşılamadan sonraki 10 gün içinde prezente olur. 6
• Sahip tarafından şu klinik belirtiler bildirilebilir:
  • Yüz şişliği ve/veya ürtiker
  • Yaygın kaşıntı
  • Anoreksi
  • Letarji
  • Topallık
  • Enjeksiyon yerinde rahatsızlık
  • GI belirtiler
  • Solunum güçlüğü
  • Kollaps

Klinik Prezentasyon

• Yüz şişliği ve/veya ürtiker
• Yaygın kaşıntı
• Letarji
• Enjeksiyon yerinde şişlik, ağrı veya tüy dökülmesi
• Kusma ve/veya ishal bulgusu
• Poliartrit (örn. topallık, eklem şişliği)
• Dispne
• Kollaps (sistemik anafilaksi)

Fizik Muayene Bulguları

• Genellikle aşılamadan sonraki saatler içinde görülür:
  • Yüz şişliği ve/veya ürtiker
  • Yaygın kaşıntı
  • Kollaps (sistemik anafilaksi)
  • Taşikardi
  • Taşipne veya dispne
• Genellikle aşılamadan sonraki 24 saat içinde görülür:
  • Letarji
  • ± Pireksi
  • Enjeksiyon yerinde şişlik veya ağrı
  • Poliartrit
    • Weimaraner’lerde şiş, ağrılı metafizler 6
• Aşılama ile immün aracılı hastalık arasındaki ilişki iyi anlaşılmamış olsa da, primer immün aracılı hastalıkla uyumlu fizik muayene bulguları (örn. IMHA, ITP, poliartrit) da gözlenebilir ve aşı öyküsüyle ilişkilendirilebilir; ancak spesifik bir neden–sonuç ilişkisini ayırt etmek sıklıkla zordur.

Tanı

• Tanı, yakın zamandaki aşı uygulama öyküsü ve klinik belirtilere dayanarak konur.

Ayırıcı Tanılar

• Zehirlenme (örn. yılan, örümcek)
• İlaç reaksiyonu (örn. parazitisidler, antibiyotikler, anestezikler/sedatifler, NSAİİ’ler)
• Diyet indiscretionu
• Fiziksel faktörler (örn. ısı, egzersiz)
• Enfeksiyon ajanları (örn. sistemik bakteriyel veya mikotik, protozoal, viral)
• Neoplazi (örn. mast hücre hastalığı)
• Septik şok
• Akut aşıya bağlı advers olaylarda öykü, klinik belirtiler ve tedaviye yanıta dayanarak geçici tanıya ulaşılabilir.
• Tedaviye yanıt zayıfsa, CBC, serum kimya profili, idrar analizi ve tanısal görüntüleme dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere ek tanı testleri endike olabilir.
• Hipertrofik osteodistrofili Weimaraner yavrularında radyografide tipik olarak simetrik ve radyolusent metafizer lezyonlar bulunur. 6

Tedavi ve Yönetim

• Akut aşıya bağlı advers olaylar hafiften şiddetliye değişebilir.
• Klinik belirtiler kendiliğinden sınırlı olabilir veya ayaktan destekleyici bakım ya da (şiddetli olgularda) hospitalizasyon gerektirebilir.
• Tedavi seçimleri klinik belirtilere göre yönlendirilmelidir.

Dikkat Edilecekler

• İntranazal Bordetella bronchiseptica aşılarının uygulanmasını izleyen aralıklı hapşırma bildirilmiştir; ancak bu tedavi gerektirmez ve aşıya bağlı advers olay sayılmaz. 28
• Geçici hastalığı azaltmak için aşılamadan önce premedikasyonun yararı, spesifik öneriler sunacak kadar yeterince çalışılmamıştır; ancak akut aşıya bağlı advers olay öyküsü olan hastalarda aşılamadan 15–30 dakika önce bir antihistaminik (örn. difenhidramin 1–4 mg/kg IM veya PO) uygulamak yaygın uygulamadır.
  • Glukokortikoid kullanımı da düşünülebilir.
  • Aşıya bağlı advers olay öyküsü olan hastaların aşılamayı izleyen en az 30 dakika klinikde izlem için kalması önerilir. 2
• Anafilaksi öyküsü olan köpeklerin yeniden aşılanması düşünülürken dikkatli bir risk değerlendirmesi gerekir.
• Akut aşıya bağlı advers olay öyküsü olan bir hastayı aşılamaya karar klinik hekimin takdirindedir; böyle bir öykü gelecekteki riski öngörmez ve riskler hastaya yararına karşı tartılmalıdır. 2
• Destekleyici bakım sıvı tedavisi, anti-inflamatuar ilaçlar, antiemetikler ve/veya antidiyareik ajanları (yani probiyotikler) içerebilir.
• Daha şiddetli olgularda antihistaminikler, glukokortikoidler, epinefrin, oksijen tedavisi ve/veya bronkodilatörler endike olabilir. 29
• Sistemik anafilaksi için:
  • IV kateter yerleştirin
  • Epinefrin IM uygulayın, başlangıç bolus; epinefrin CRI düşünün (dozlar aşağıda)
  • Dengeli izotonik kristaloidden 20–30 mL/kg’ı 10 dakika boyunca yavaş infüzyonla uygulayın
  • Destek oksijen sağlayın
  • Bir H 1 bloker düşünün
  • Glukokortikoidleri düşünün
• Epinefrin anafilaksi için temel bir ilaçtır; başka ilaçlar veya pressörlerle değiştirilmemeli ve anafilaktik bir olayda verilmesinden kaçınılmamalıdır.
• Katekolamin reseptörlerinin güçlü, nonspesifik aktivasyonu kan basıncını artırır, koroner arter perfüzyonunu artırır ve havayollarındaki mukozal ödemi azaltır. Ayrıca kardiyak outputu iyileştirir, bronkodilatasyona yol açar ve mast hücreleri ile bazofillerden pro-inflamatuar inflamasyon mediyatörlerinin salınımını baskılar.
• Doz: 1:1.000 (1 mg/mL) solüsyondan 0,01 mg/kg IM ( IV veya SC bolus değil); gerekirse her 5–15 dakikada bir tekrarlanabilir
  • Maksimum toplam doz: <40 kg hastalarda 0,3 mg ve >40 kg hastalarda 0,5 mg
  • Şok gelişirse 0,05 µg/kg/dakika IV infüzyona başlanmalıdır.
• Antihistaminik kullanımının lehinde veya aleyhinde yüksek kaliteli kanıt yoktur.
• Antihistaminikler hafif klinik belirtileri (örn. kutanöz belirtiler) rahatlatması beklenirken, daha şiddetli belirtileri (örn. üst havayolu obstrüksiyonu, GI belirtiler, şok) önlemesi veya rahatlatması beklenmez. 30
• H 1 antihistaminik
  • Difenhidramin: 1–4 mg/kg IM veya PO her 8–12 saatte bir
  • Setirizin: 1–4 mg/kg PO her 24 saatte bir
• H 2 antihistaminik:
  • Ranitidin: 0,5–2,5 mg/kg IV, PO veya SC her 8–12 saatte bir
    • IV uygulanırsa 10 dakika boyunca infüze edilmelidir
  • Famotidin: GI destek için 1 mg/kg IV, PO veya SC her 12 saatte bir
    • IV uygulanırsa 10 dakika boyunca infüze edilmelidir
• Glukokortikoidler anafilaksinin başlangıç belirtilerini rahatlatmaz ancak kutanöz lezyonlar veya üst havayolu obstrüksiyonu için yararlı olabilir. 30
  • Deksametazon sodyum fosfat: 0,1 mg/kg IV bir kez
  • Prednizolon: 1–2 mg/kg PO her 24 saatte bir
• Hipertrofik osteodistrofi glukokortikoid tedavisine iyi yanıt verir. 6
  • Tedavi süresi değişir; ancak bir çalışma, oral prednizon tedavisi (5 gün boyunca her 12 saatte bir 0,75–1,5 mg/kg PO, ardından taper veya gerektiği gibi) ile remisyon sağlandığını göstermiştir. 31
• Beta-2 adrenerjik agonistler, solunum tedavisinin bir bileşeni olarak anafilakside yararlı olabilir. 30
  • Albuterol: nebülizatör ile her 6 saatte bir 4 mL izotonik salin içinde 0,5 mL %0,5 solüsyon, veya ölçülü doz inhalerle her 15 dakikada bir 90 µg/püskürtme (1–2 püf) en fazla 3 doz
  • Aminofilin: 5–10 mg/kg IM veya yavaş IV
  • Terbutalin: 0,01 mg/kg IM veya SC

Hasta Sahibi Eğitimi ve Ev Bakımı

Klinik El Notları

• Tedavi nadiren gerekir.
• Hasta sahipleri, köpeklerinin iştah azalması, anoreksi, enjeksiyon yerinde ağrı, letarji, oyun/yürüme/koşmaya isteksizlik veya hafif ateş yaşayabileceği konusunda bilgilendirilmelidir.
  • Herhangi bir fiziksel veya davranışsal etki kötüleşirse veya 24 saatten uzun sürerse klinik ile iletişime geçilmelidir.
• Sistemik hastalık belirtileri gelişirse (nadir), sahip hemen veteriner kliniği ile iletişime geçmelidir. 2
  • Akut kusma, ishal, nöbetler, yüz şişliği, kollaps veya solunum güçlüğü acil veteriner bakımı gerektirir.
• Aşı ilişkili advers olay öyküsü olan hastaların gelecekteki aşılanmasının etkili yönetimi için hasta sahibi eğitimi ve iletişimi kritiktir.

Klinik İzlem ve Takip

• Klinik izlem ve hasta takibi, aşıya bağlı advers olayın klinik prezentasyonuna bağlıdır.
• Nonspesifik sistemik reaksiyonlar, lokal hipersensitivite reaksiyonları veya sistemik hipersensitivite reaksiyonları kendiliğinden sınırlı olabilir veya kısa süreli ayaktan yönetim ya da hospitalizasyon gerektirebilir.

Prognoz ve Komplikasyonlar

• Akut aşıya bağlı advers olaylarda prognoz, uygun izlem ve/veya gerektiğinde destekleyici bakım ile genel olarak mükemmeldir.
• Nadir olgularda, yakın zamandaki aşılamayı izleyen ölüm bildirilmiştir.
  • Bir çalışma, aşılanan 1.226.159 köpekten 3’ünde aşılama ile ilişkili ölüm bildirmiştir (aşılanan 10.000 köpekte 0,024 ölüm). 5
• İntranazal B bronchiseptica –canine parainfluenza aşısının SC enjeksiyonlarıyla ilişkili hepatosellüler nekroz bildirilmiştir. 32

Önleme ve Aşılama

• Bireysel hastalar ve popülasyonlar için kişiselleştirilmiş aşı programlarının kullanımı 2,3,33
• Genel risk–yarar dengesini değerlendiren protokollerin kullanımı 2,3
• Şüpheli veya bilinen aşıya bağlı advers olaylarla bağlantılı ürünlerden kaçınma 34
• Aşıya bağlı advers olay öyküsü olan köpeklerde yeniden aşılama gerekli görüldüğünde, aşılamadan 15–30 dakika önce bir antihistaminik ile premedikasyon (örn. difenhidramin 1–4 mg/kg PO) önerilir. 2

Bildirimi Zorunlu Hastalıklar

• Amerika Birleşik Devletleri’nde çalışan veteriner hekimler, Amerika Birleşik Devletleri Tarım Bakanlığı (USDA) Hayvan ve Bitki Sağlığı Denetim Servisi (APHIS) Veteriner Biyolojikler Merkezi (CVB) ile iletişime geçebilir.

Klinik Zorluklar

• Aşı uygulaması ile aşıya bağlı advers olay arasında nedenselliğin doğrulanması zor olabilir.
• Klinik şüphe, ilgili tıbbi öykü ve klinik prezentasyona dayanır.
• Gecikmiş aşıya bağlı advers olayları aşı öyküsüyle ilişkilendirmek zor olabilir; bu nedenle tanı sıklıkla teoriktir.