Köpeklerde Babesiosis

Önemli Noktalar

• Babesiosis, eritrosit içi protozoon Babesia sp parazitinin neden olduğu bir enfeksiyondur.
• Babesia spp tarihsel olarak “büyük” veya “küçük” olarak sınıflandırılmıştır; morfolojik tanımlamalarda hâlâ kullanılırken genetik testler daha spesifik tür tanımlamasına olanak sağlar.
• Köpeklerde bulaşma kene ısırığı, kan-kan teması (örn. köpek dövüşü/ısırık yaraları) veya kan/organ nakli (iyatrojenik) yoluyla olabilir.
• Klinik olgularda ana bulgu rejeneratif hemolitik anemidir; ateş, lenfadenopati ve splenomegali sık görülür. Birçok immünkompetan köpekte hastalık subkliniktir.
• Tanı için sitoloji, moleküler test (PCR) ve seroloji kombinasyonu önerilir; tek başına seroloji aktif enfeksiyonu göstermez.
• Tedavi türe göre değişir: “büyük” Babesia için imidokarb; “küçük” Babesia (örn. B gibsoni) için atovakon + azitromisin veya alternatif protokoller. Tedavi parazitemiyi azaltır ancak enfeksiyonu her zaman elimine etmez; hastalar ömür boyu taşıyıcı kabul edilir.

Geçmiş

• Babesiosis, eritrosit içi protozoon Babesia sp parazitinin neden olduğu enfeksiyondur.
• Babesia spp tarihsel olarak “büyük” veya “küçük” olarak sınıflandırılmıştır. Morfolojik tanımlamalarda bu sınıflandırma hâlâ kullanılırken genetik testlerdeki ilerlemeler önceden tanınan ve yeni tanımlanan türlerin daha spesifik identifikasyonuna olanak sağlamıştır.
• Birçok Babesia türü çeşitli omurgalı konakları enfekte edebilir; bu monograf köpeklerde babesiosise odaklanır.

Etiyoloji

• ABD’de endemik Babesia spp şunları içerir:
  • B canis sensu lato (küçük)
  • B canis vogeli (büyük)
  • B gibsoni (küçük)
  • B sp (Coco) (büyük)
  • B vulpes (yani B microti–benzeri) (küçük)
  • B conradae (küçük)
• B rossi ve B canis sensu stricto ABD’deki köpeklerde saptanmamıştır.
• B conradae ve B sp (Coco) yalnızca immünkompromize köpeklerde sekonder enfeksiyon olarak bulunmuştur.
• Köpekler babesiosisi şu yollarla geliştirebilir:
  • Kene ısırığı
  • Kan-kan teması (örn. köpek dövüşü/ısırık yaraları)
  • Kan transfüzyonu veya organ nakli (iyatrojenik)

Patofizyoloji

• Parazit eritrositler içinde olgunlaşır ve çoğalır; sonunda intraeritrositik hemoliz ve rejeneratif hemolitik anemiye yol açar. Enfekte eritrositler parçalandığında merozoitler salınır.
• Merozoitler daha fazla eritrositi invaze eder ve çoğalmaya devam ederek anemiyi kötüleştirir.
• Anemik durum, enfekte eritrositlerin dalak ve karaciğerden filtre edilirken yıkımıyla da artabilir.
  • Güncel araştırmalar bu yıkım sürecinde hem kompleman hem antikor tutulumunu düşündürmektedir.
• Akut böbrek hasarı (AKI), eritrosit yıkımı ve kapiller “sludging” sonucu glomerular filtrasyon hızının azalması ve hemoglobinüri ile de ortaya çıkabilir.
• Miyokardiyal disfonksiyon, anemiden kaynaklanan azalmış kardiyak output nedeniyle bildirilmiştir.
• Nadir olmakla birlikte, splenik kontraksiyona bağlı relatif hemokonsantrasyon oluşabilir.

Etkilenen Sistemler

• Kan-yerleşimli patojenler olarak Babesia spp çeşitli fizyolojik sistemleri etkileyebilir; en sık dalak, böbrekler, karaciğer ve kalp.
• Tarihsel olarak “serebral babesiosis” olguları tanımlanmıştır; bazı kanıtlar bu nörolojik belirtilerin parazitin kendisinden ziyade ortaya çıkan hipoglisemiyle ilişkili olabileceğini düşündürmektedir.

Epidemiyoloji

• B canis vogeli ve B gibsoni ABD’deki köpeklerde en yaygın neden olan türlerdir ve ülke genelinde bildirilmiştir.
• B vulpes daha sık yabanıl kanidlerde bulunur; coğrafi dağılımı iyi tanımlanmamıştır. Evcil köpek olguları New York, Massachusetts, North Carolina, South Carolina, Texas, Wisconsin ve Florida’da bildirilmiştir.
• B conradae California’daki köpeklerde bildirilmiştir; B sp (Coco) North Carolina, Oklahoma, Texas, Illinois, New Jersey ve New York olgularında tanımlanmıştır.
• 2015–2018 arasında ulusal bir veteriner tanı laboratuvarına gönderilen 9.367 kan veya doku örneğini değerlendiren bir çalışmada örneklerin %2,9’u (269) Babesia spp DNA’sı için pozitifti.
  • B gibsoni en yaygındı (157 olgu).
  • B gibsoni ve B vulpes koenfeksiyonları da kaydedildi.

Bulaşma

• Bulaşma Babesia türleri arasında değişir.
  • Kan transfüzyonu olası iyatrojenik bulaşma nedenidir; donör köpekler babesiosis açısından uygun şekilde taranmalıdır.
• Kene kaynaklı Babesia spp için cinsel üreme kene konağında, aseksüel üreme memeli konağın eritrositlerinde gerçekleşir.
• B canis vogeli:
  • Rhipicephalus sanguineus (kahverengi köpek kenesi) kompetan vektördür ve ABD genelinde bulunur.
  • Cinsel üreme kene vektöründe gerçekleşir; parazit kene nesilleri arasında transovaryal geçebilir.
• B gibsoni:
  • Köpek dövüşü sırasında oluşan ısırık/açık yaralar yoluyla kan-kan temasının en yaygın bulaşma yöntemi olduğu düşünülür.
  • Haemaphysalis longicornis (yakın zamanda giren Asya uzun boynuzlu kenesi) kompetan vektör olabilir diye spekülasyon vardır ancak kanıtlanmamıştır.
• B sp (Coco): Bulaşma yöntemi bilinmez; keneler rol oynayabilir. Şu ana kadar yalnızca immünkompromize köpeklerde bildirilmiştir.
• B conradae: Bulaşma yöntemi bilinmez; R sanguineus rol oynayabilir. Benzer şekilde yalnızca immünkompromize köpeklerde belgelenmiştir.
• B vulpes: Bulaşma yöntemi bilinmez.

Genetik

• Babesiosiste rol oynayan spesifik genetik belirteçler tanımlanmamıştır.

Risk Faktörleri

• Babesiosis risk faktörleri türe bağlıdır.
  • Tutarsız veya yok kene koruması, kene vektörü olan veya olası olan Babesia spp enfeksiyonları (örn. B canis vogeli) için önemli risk faktörüdür.
  • Yarış köpekleri (greyhound) yakın barınma koşulları ve R sanguineus’un kennel ortamında gelişebilmesi nedeniyle B canis vogeli bulaşması riski altındadır.
  • Köpek dövüşü veya diğer agresif köpek-köpek teması, B gibsoni’nin kan yoluyla bulaşması için birincil risk faktörüdür.
    • Bu davranışsal risk nedeniyle B gibsoni enfeksiyonları daha sık dövüş için kullanılan köpeklerde (örn. American pit bull terrier tipi ırklar) görülür.
• Splenektomize köpekler enfekte olurlarsa klinik babesiosis geliştirme açısından daha yüksek risktedir.

Sık Komorbiditeler

• İmmünsüprese veya splenektomize köpekler Babesia spp ile enfekte olduklarında immünkompetan köpeklere göre ağır klinik hastalık geliştirmeye daha yatkındır.

Klinik Değerlendirme

• Herhangi bir köpek enfekte olabilir; ancak uygun kene koruması olmayan, dövüş veya yarış endüstrisinde kullanılan ya da immünkompromize/splenektomize köpekler daha yüksek risktedir.

Irk

• Babesiosis açısından daha yüksek riskli ırklar:
  • Greyhound (B canis vogeli)
  • American pit bull terrier tipi ırklar/melezler (B gibsoni)

Klinik Öykü

• Pet sahipleri letarji bildirebilir; ancak çoğu olgu klinik öykünün diğer yönleriyle (örn. kene kontrolü yokluğu, dövüş, yarış) tanı alır.

Klinik Prezentasyon

• İmmünkompetan köpeklerde birçok babesiosis olgusu subkliniktir.
• Klinikse en sık başvuru belirtileri ateş, lenfadenopati ve splenomegalidir. Nonspesifik belirtiler (örn. letarji, hiporeksi, halsizlik) sık not edilir.

Fizik Muayene

• Anemiye bağlı soluk mukoz membranlar
  • İleri klinik olgularda belirgin eritrosit hemolizine bağlı ikterus ve hemoglobinüri
• İmmünojenik yanıta bağlı büyümüş lenf nodları
• Enfekte eritrositlerin sekestrasyonu ve yıkımına sekonder splenomegali
• Kardiyak aritmiler:
  • Sinoatriyal blok
  • Sinüs arrest
  • Birinci ve ikinci derece atriyoventriküler bloklar
  • Prematüre ventriküler kontraksiyonlar (PVC/VPC)
  • Ventriküler taşikardi

Tanısal Yaklaşım

Ayırıcı Tanılar

• Rejeneratif anemi:
  • İmmün aracılı hemolitik anemi (IMHA) — primer/idiyopatik veya sekonder (neoplazi, toksin maruziyeti, ilaç reaksiyonu, inflamatuar hastalık, enfeksiyöz hastalık)
  • Travmadan kan kaybı
  • Diğer kronik paraziter enfeksiyonlar/infestasyonlar (ektoparazitler: pire, kene, bit; endoparazitler: Ancylostoma caninum, Toxocara canis, Trichuris vulpis)
• Splenomegali: neoplazi (hemanjiyom, hemanjiyosarkom, lenfoma), ekstramedüller hematopoez, kalp hastalığı (sağ taraflı kalp yetmezliği), splenik torsiyon

Tanısal Yöntemler

• Babesiosis tanısı için sitoloji, moleküler test (PCR) ve seroloji kombinasyonu önerilir.
  • Antikor temelli seroloji tek başına tanı aracı olarak önerilmez; pozitif sonuç aktif enfeksiyondan ziyade maruziyeti gösterir.

Hematoloji ve Serum Biyokimyası

• Klinik olgularda ana CBC bulgusu rejeneratif hemolitik anemidir.
• Enfeksiyonun aktif fazında nötropeni ve trombositopeni olabilir; sıklıkla rebound gösterirler.
• Metabolik anormallikler hiperlaktatemi, hiperbilirubinemi, hipoglisemi, yükselmiş BUN ve kreatinin, yükselmiş karaciğer enzim aktiviteleri (en sık ALT) içerebilir.

Sitoloji

• Boyalı kan yaymasında Babesia spp piroplazm/merozoitlerinin tanımlanması yüksek spesifik tanı yöntemidir; ancak birçok Babesia spp’nin periferik kanda geçici doğası nedeniyle duyarlılık düşüktür.
  • Yaygın boyalar Romanowsky tipi ve Wright-Giemsa’dır.
• Babesia türüne bağlı olarak piroplazmlar 1–2 µm (yüzük şeklinde) veya 2–4 µm (armut şeklinde) ölçülür. Sıklıkla tek bir eritrosit içinde çiftler halinde görülür; bazı türler tek olarak da görünebilir.
• Babesia ilişkili anemi rejeneratif olduğundan immatür eritrosit artışı (retikülositoz) ve çeşitli boyutta eritrositler (anizositoz) görülebilir.

Moleküler Tanı

• Babesia spp için PCR belirli referans ve üniversite laboratuvarlarında mevcuttur.
  • PCR parazitin DNA’sını hedefler ve paraziteminin iyi bir göstergesidir.
  • Bu teknik Babesia’yı tür düzeyinde tanımlamaya yardımcı olabilir.

Seroloji

• İmmünofloresans assay (IFA) ve ELISA, kronik enfekte veya subklinik hastalarda potansiyel kan donörü olarak dışlamak için enfeksiyon durumunu belirlemede yararlı olabilir.
• Babesiosisin tam klerensi zor olabilir; antikor düzeyleri tedavi ve klinik belirtilerin çözülmesinden uzun sonra da devam edebilir.

Görüntüleme

• Rutin babesiosis tanısında tipik olarak yer almasa da organ sistemi tutulumlu kompleks olgularda ileri görüntüleme gerekebilir.
• En sık radyografi bulguları splenomegali ve lenfadenopatidir. ARDS varsa diffüz alveolar ve interstisyel infiltratlar gözlenebilir.
• AKI’ye yol açan babesiosiste abdominal ultrasonografi artmış kortikomedüller ayrım, renal korteks incelmesi ve (kontrast kullanılırsa) azalmış renal perfüzyon gösterebilir.
  • Doppler ultrasonografi ağır anemi ve hasarlı böbrek dokusu nedeniyle artmış renal interlobar arter resistivite indeksi (RI) ve daha yüksek pulsatilite indeksi (PI) gösterebilir.
  • Böbreklerde radyografik değişiklik olmaz.
• Bazı köpeklerde pankreatitle uyumlu bulgular (hiperekoik pankreas dokusu ve duodenal atoni) ultrasonografide görülebilir.

Diğer Bulgular

• Daha az yaygın bulgular altta yatan hastalık sürecine bağlıdır: trombositopeni, AKI, akut respiratuar distres sendromu (ARDS), hepatopati, pankreatit, rabdomiyoliz, miyokardiyal disfonksiyon.

Kan Donörü Önerileri

• Babesiosis durumu bilinmeyen köpekler kan bağışı öncesi kapsamlı taranmalıdır: kan yayması sitolojisi ve aktif enfeksiyon için PCR; önceki veya kronik enfeksiyon için antikor temelli seroloji.
• Köpekler kan donörü olarak kullanılmak için sitolojik, moleküler ve serolojik olarak negatif olmalıdır.

Tedavi ve Olgu Yönetimi

• Babesiosis sıklıkla subklinik olsa da potansiyel klinik hastalık gelişimini önlemek ve diğer hayvanlara bulaşmayı azaltmak için saptandığında genellikle tedavi edilir.
• Medikal tedavi parazitemiyi azaltmaya ve klinik belirtileri hafifletmeye yardımcı olur ancak enfeksiyonu her zaman elimine etmez.
• Babesiosis tanısı konan hasta ömür boyu enfeksiyon taşıyıcısı kabul edilir.
• Enfekte bir köpek tanındığında, aynı ev veya ortak ortamdaki diğer köpekler taranmalıdır; enfekte köpekler klinik olarak normal görünebilir.
• Birçok Babesia spp kene yoluyla bulaştığından, babesiosis tanılı köpekler diğer kene kaynaklı hastalıklar (örn. Anaplasma spp, Ehrlichia spp, Borrelia spp) açısından da test edilmelidir.

Medikal Tedavi

• Güncel öneriler nedensel türe göre değişir ve başarı oranları değişkendir.
• Ağır olgularda destekleyici bakım kritiktir.
  • Hasta dehidrate, anoreksik veya hipoglisemik olursa IV sıvı tedavisi ve nutrisyonel destek (örn. nazogastrik tüp) yararlı olabilir.
  • Ağır anemi olgularında, özellikle sekonder IMHA gelişmişse, kan transfüzyonu gerekebilir.

“Büyük” Babesia spp

• “Büyük” Babesia spp (örn. B canis vogeli) enfeksiyonları 2 imidokarb dipropionat enjeksiyonuyla tedavi edilebilir.
• Imidokarb dipropionat: 6,6–7 mg/kg IM veya SC, 14 gün arayla iki kez
  • Imidokarb 120 mg/mL veteriner eczaneleri veya ilaç şirketleri aracılığıyla çeşitli hacimlerde özel sipariş edilebilir.

“Küçük” Babesia spp

• “Küçük” Babesia spp (örn. B gibsoni) enfeksiyonlarını etkili tedavi etmek ve temizlemek genellikle daha zordur.
• Atovakon + azitromisin, 10 gün süreyle:
  • Atovakon: 13,3 mg/kg PO her 8 saatte
  • Azitromisin: 10 mg/kg PO her 24 saatte
• Diminazen aseturat + pentamidin isetiyonat:
  • Diminazen aseturat: 3,5 mg/kg IM veya SC bir kez
  • Pentamidin isetiyonat: 16 mg/kg IM, 24 saat arayla iki kez
• Yukarıdaki ilaçların bir kısmı ABD’de kolay bulunmayabileceğinden, sınırlı olgu sayısı ve klinik belirtileri hafifletme ile parazitemiyi azaltmada orta etkinlikle şu alternatif protokoller önerilmiştir:
  • Doksisiklin + enrofloksasin + metronidazol 6 hafta, ± 2 diminazen diasetturat enjeksiyonu
    • Doksisiklin: 7–10 mg/kg PO her 12 saatte
    • Enrofloksasin: 2–2,5 mg/kg PO her 12 saatte
    • Metronidazol: 5–15 mg/kg PO her 12 saatte
    • ± Diminazen diasetturat: 3 mg/kg IM, 7 gün arayla iki kez
    • Diminazen diasetturatlı protokol etkinliği: %85,7; olmadan: %83,3
  • Doksisiklin + klindamisin + metronidazol 30–90 gün:
    • Doksisiklin: 5 mg/kg PO her 24 saatte
    • Klindamisin: 25 mg/kg PO her 12 saatte
    • Metronidazol: 15 mg/kg PO her 12 saatte

Cerrahi

• Babesiosis için cerrahi tedavi önerilmez.
• Aktif enfeksiyon veya tedavi sırasında splenektomi yapılmamalıdır.
• Önceden splenektomize köpeğin daha ağır klinik hastalık geliştirme şansı çok daha yüksektir; hasta öyküsü önemlidir.
• Tedavi enfeksiyonu tamamen elimine etmediğinden, daha önce babesiosis için tedavi edilmiş ve splenektomi geçiren (veya herhangi bir nedenle immünsüprese olan) köpeklerde klinik hastalığın rekürrensi riski olabilir.

Enfeksiyon Kontrolü

• Potansiyel kan donörleri seroloji, sitoloji ve moleküler test dahil babesiosis açısından taranmalıdır.

Sahip Eğitimi

• Tedavi sırasında sahipler klinik belirtilerin gelişimi, kötüleşmesi veya nüksünü (örn. ateş, letarji, anoreksi) izlemelidir; bunlardan herhangi biri olursa hemen veteriner bakımı aranmalıdır.
• Evdeki tüm hayvanlar için yıl boyu kene korumasının önemi vurgulanmalıdır; önceden enfekte (ve tedavi edilmiş) köpekler parazitemiyi tam temizlemeyebilir ve kene ısırıkları yoluyla diğer köpeklere enfeksiyon kaynağı olabilir.

Klinik İzlem

• Hastalar tedavi sırasında ve sonrasında eritrosit yenilenmesini izlemek için seri CBC ile anemi iyileşmesi açısından takip edilmelidir.
  • Trombositopeni (varsa) çözülene kadar izlenmelidir. Trombosit rejenerasyonu oldukça hızlıdır ancak trombosit sayıları trombositopeni şiddetine bağlı olarak birkaç hafta sürebilir.
  • Tedaviye yanıtla anemi 5–7 günde iyileşmeye başlamalı, eritrositler bir ay boyunca artmaya devam etmelidir.
  • Kan çalışması tedavi bitiminden sonra en az bir ay boyunca veya tüm belirteçler normal aralığa dönene kadar her 2 haftada yeniden kontrol edilmelidir.
• Tedavi parazit yükünü düşürür ve klinik belirtileri iyileştirir ancak enfeksiyon hiç elimine edilmeyebilir. Takip moleküler veya serolojik tanı yapılabilir ancak gerekli değildir; enfekte hayvanlar kalıcı taşıyıcı kabul edilir.

Prognoz ve İzlem

Prognoz

• İmmünkompetan köpeklerde klinik hastalık gelişme olasılığı düşüktür.
• Klinik olgularda erken tanı ve tedavi iyileşmiş hastalık çözülmesiyle ilişkilidir.
• Morbidite ve mortalite konak immün durumu ile Babesia türüne bağlıdır.
  • B gibsoni orta derecede patojen kabul edilir; immünkompromize köpeklerde mortalite %16’ya ulaşabilir.
  • B conradae yalnızca immünkompromize köpeklerde tanımlanmıştır ve %40’a varan daha yüksek mortaliteyle ilişkilidir.
  • B canis vogeli yalnızca hafif patojen kabul edilir; mortalite ≈%1’dir.

Potansiyel Komplikasyonlar

• Klinik hastalığın nüksü ve parazitemi rekürrensi, özellikle hasta immünsüprese olursa (örn. kortikosteroid kullanımı) veya splenektomi geçirirse oluşabilir.
• Ağır babesiosisten sekeller geliştiren hastalarda (örn. AKI, dissemine intravasküler koagülasyon) uzun dönem destekleyici bakım ve takip gerekir; iç hastalıklar uzmanının eklenmesi gerekebilir.

Önleme

• Koruyucu önlemler: yıl boyu uygun akaricidal ürün uygulaması; ısırık yarası ve potansiyel kan bulaşmasına yol açabilecek köpek-köpek agresyonundan kaçınma.
• Potansiyel kan donörleri seroloji, sitoloji ve moleküler testle taranmalıdır.
• ABD’de herhangi bir Babesia türü için aşı mevcut değildir.

Zoonoz

• Köpekleri enfekte eden Babesia türlerinin hiçbiri şu ana kadar insanları enfekte ettiği gösterilmemiştir.
• Köpeklerde babesiosis ABD’de bildirimi zorunlu değildir.