Geçmiş ve Patofizyoloji

Tanım

İmmün aracılı hemolitik anemi (IMHA), bağışıklık sisteminin periferik dolaşımdaki RBC'leri, kemik iliğindeki RBC öncülerini veya her ikisini yok ettiği tip 2 aşırı duyarlılık reaksiyonudur.
- Periferik yıkımda kemik iliği tipik olarak uygun ve güçlü bir rejeneratif yanıt gösterir.
- Daha az sıklıkla, immün aracılı yıkım kemik iliğindeki RBC öncülerini hedefler; buna öncü immün aracılı anemi denir ve nonrejeneratif anemiye yol açar.
ACVIM tarafından köpek ve kedilerde IMHA tanısı ile köpeklerde IMHA yönetimi için iki iyi yapılandırılmış uzlaşı kılavuzu geliştirilmiştir.

Nedenler ve Etiyolojiler

Köpek IMHA'sı primer (idiyopatik) veya sekonder olarak sınıflandırılır.
Köpeklerde IMHA olgularının çoğu primerdir; bilinen tanımlanan bir tetikleyici veya altta yatan neden olmaksızın anormal bağışıklık yanıtından kendiliğinden gelişen gerçek bir otoimmün hastalık olarak kabul edilir.
IMHA'yı tetikleyen tanımlanan bir hastalık veya durum varsa sekonder kabul edilir.
- Sekonder tetikleyici değerlendirmesi (yaş, öykü ve çevreye dayalı) enfeksiyöz hastalık, neoplazi, inflamatuar süreçler ve yakın zamanda uygulanan ilaçlar veya aşıları kapsamalıdır.
- Sekonder nedenin tanımlanması ve tedavi edilmesi/ortadan kaldırılması tanısal inceleme ve tedavinin temel parçasıdır.

Patofizyoloji

Köpek IMHA'sında RBC zarını hedefleyen antikorlar (öncelikle IgG, ayrıca IgM) ve/veya kompleman proteinleri RBC'lerin erken yıkımını tetikler.
RBC yıkımı periferik dolaşımda gerçekleştiğinde intra- veya ekstravasküler hemoliz olarak kendini gösterir.
- Ekstravasküler hemoliz, mononükleer fagositik sistem içindeki makrofajların antikor tanıması yoluyla gerçekleşir (esas olarak dalakta bulunur; karaciğer ve diğer organlar da tutulum gösterebilir) ve erken eritrofagositozu tetikler.
  - Ekstravasküler hemolizden bilirubin artışı kaynaklanır ve klinik olarak ikterus, hiperbilirubinemi ve hiperbilirubinüri olarak gözlenebilir.
- İntravasküler hemolizde serbest hemoglobin salınır ve klinik olarak hemoglobinemi ve hemoglobinüri olarak gözlenebilir.
Yıkım kemik iliğinde gerçekleştiğinde RBC öncüleri antikorlar veya kompleman proteinleri tarafından hedeflenir ve kemik iliğindeki makrofajlar tarafından fagosite edilir; RBC öncülerinin olgunlaşma süreci durur ve nonrejeneratif anemi gelişir.
RBC yıkımı sferositlere yol açabilir; bunlar merkezi solukluğu kaybolmuş küçük RBC'lerdir.
- Bunların makrofajlar tarafından RBC'lerin tamamlanmamış yıkımından (veya kısmi eritrofagositozdan) kaynaklandığı düşünülür.
- Sferosit varlığı immün aracılı bir sürecin kanıtıdır.
RBC otoaglutinasyonu, antikorların RBC'ler arasında köprüler oluşturmasıyla ortaya çıkar ve IMHA tanısında temel bir özelliktir.

Etkilenen Sistemler ve Yapılar

IMHA'da RBC'ler ve/veya kemik iliğindeki öncüleri hedeflenir; hızlanmış RBC yıkımını takiben anemi gelişir.

Epidemiyoloji

IMHA köpeklerde yaygın bir hematolojik bozukluktur.
Primer IMHA köpek olgularının çoğunluğunu oluşturur (%60-%75'e kadar).

Sinyalment, Türler ve Öykü

IMHA'da cinsiyet yatkınlığı konusunda literatür değişiklik gösterir; bazı kaynaklar kısırlaştırılmış dişi köpeklerde artmış prevalans tanımlar.
Her yaşta köpek IMHA ile başvurabilir; ancak IMHA orta yaşlı köpeklerde en yaygın görünür. Birçok çalışma tanı anında medyan yaşı ≈6 yıl olarak tanımlar; 1 yaşından önce tanı nadirdir.

Irk

Primer IMHA insidansı artmış ırklar arasında cocker spaniel, miniature poodle, collie, English springer spaniel, Irish setter, Doberman pinscher ve Old English sheepdog yer alır.

Klinik Öykü

Hasta öyküsünün temel unsurları klinik belirtilerin niteliği ve süresini kapsar.
IMHA'nın olası ikincil tetikleyicilerine yönelik sorgulama da öykünün temel bir parçasıdır.
- Bu, yakın dönemdeki ilaçlar veya aşıların ayrıntılı hesabını ve seyahat öyküsü, çevre (yani olası patojen maruziyeti) ile pire ve keneye maruziyet ve korunma hakkında sorgulamayı içermelidir.

Klinik Prezentasyon

Hastaların başvurduğu IMHA klinik belirtileri sıklıkla anemi ve doku hipoksisinin gelişimiyle ilişkilidir.
Klinik belirtiler aneminin ne kadar hızlı geliştiğine ve aneminin derecesine göre değişir; sıklıkla letarji, güçsüzlük ve takipneyi içerir.
- Ağır ve akut anemili hastalar, daha kronik sürece sahip olanlara kıyasla klinik olarak daha derin etkilenir.
  - Anemi yeterince ağırsa kollaps görülebilir.
- Kemik iliği düzeyindeki yıkım daha kademeli bir süreç olarak gelişir; bu hastalar sıklıkla uyanık durumda başvurur ve şiddetine rağmen anemilerine toleranslıdır.
GI belirtiler (ör. anoreksi, kusma, ishal) bulunabilir ve köpek hastaların %15 ile %30'unda bildirilir.
Sahipler olası hemoglobinüri veya bilirubinüri nedeniyle idrarda renk değişikliği tanımlayabilir.

Fizik Muayene Bulguları

Fizik muayene bulguları sıklıkla anemi ve buna bağlı doku hipoksisiyle ilişkilidir ve şunları içerir:
- Letarji
- Güçsüzlük
- Soluk mukozalar
- Taşikardi
- Takipne
- İkterus
- Sıçrayıcı nabızlar, anemiye yönelik kompanzatuar mekanizmalar (ör. sempatik sinir sistemi uyarımı, artmış kardiyak debi) ile normal kan hacminin birlikteliği nedeniyle sıklıkla saptanır.
Şiddetli anemi mevcut olduğunda hafif hemik kalp üfürümü (yani hafif sistolik kalp üfürümü) duyulabilir; ancak anemi düzeltildiğinde sıklıkla kaybolur.
Daha az yaygın fizik muayene bulguları arasında splenomegali, hepatomegali, ateş ve lenfadenomegali yer alır.
Nadir olmakla birlikte, eşzamanlı immün aracılı trombositopeninin klinik belirtileri peteşi, ekimoz, melena ve epistaksis içerebilir.

Tanı

Ayırıcı Tanılar

Rejeneratif anemi için ayırıcı tanılar:
- Kan kaybı anemisinin tüm nedenleri
- İmmün aracılı olmayan RBC yıkımı nedenleri
  - RBC parazitleri
  - Mikroanjiyopatik hemolitik anemi (kalp kurdu hastalığı ve hemanjiyosarkom gibi nedenler dahil)
  - Kimyasal veya toksin maruziyeti (örn. çinko, soğan ve sarımsak toksisitesi)
  - Hipofosfatemi
  - Envenomasyon
  - İntrinsik RBC defektleri (örn. pirüvat kinaz eksikliği)
Nonrejeneratif anemi için ayırıcı tanılar:
- Kemik iliği hastalıkları
  - Aplastik anemi
  - Miyelodisplastik sendromlar
  - Miyeloproliferatif sendromlar
  - Dismiyelopoez
  - Miyelofitizik hastalık
  - Kemik iliği nekrozu
  - Enfeksiyöz hastalıklar (örn. ehrlichiosis, parvovirüs)
  - İlaç reaksiyonları
  - Toksinler
  - Neoplazi
  - Konjenital hastalık
- Kemik iliği dışı hastalıklar
  - Böbrek hastalığı
  - Endokrin hastalık (örn. hipoadrenokortisizm, hipotiroidizm)
  - Kazanılmış kobalamin eksikliği
  - Karaciğer hastalığı
  - Pankreatit
  - Neoplazi
  - Demir eksikliği

Tanısal Yöntemler ve Prosedürler

Başlangıç tanı önerileri minimum veritabanını içerir: CBC (retikülosit sayısı ve kan yaymasının patolog incelemesi ile), serum kimya profili ve idrar tahlili.
- IMHA'lı köpeklerde CBC sıklıkla nötrofili gösterir; bazı olgularda aşırı lökositoz bulunur. İmmün aracılı trombositopeni veya dissemine intravasküler koagülasyon eşzamanlı varsa CBC trombositopeni de gösterebilir.
- Kan yayması kan parazitlerinin (ör. Babesia spp) veya sferositlerin varlığını gösterebilir.
- Serum kimya profili hiperbilirubinemi, artmış karaciğer enzim düzeyleri veya artmış BUN gösterebilir.
- İdrar tahlili ekstravasküler hemolizde bilirubinüri veya intravasküler hemolizde hemoglobinüri gösterebilir.
Köpeklerde IMHA tanısı için altın standart belirlenmemiştir. Bunun yerine tanı, hızlanmış RBC yıkımı ve RBC'lere immün aracılı hedefleme kanıtları dahil her olgu için kanıtların toplamına dayanır.
Periferik IMHA tanısı için destekleyici kanıtlar şunları içerir:
- Rejeneratif anemi
  - Artmış mutlak retikülosit sayısı veya düzeltilmiş retikülosit yüzdesi olan anemi olarak tanımlanır
- İmmün aracılı süreç kanıtı
  - Kan yayması analizinde belirgin sferositoz
  - Pozitif lam aglütinasyon testi (prosedür aşağıda açıklanmıştır)
  - Pozitif Coombs testi (yani doğrudan antiglobulin testi [DAT])
  - Not: İdeal olarak, IMHA tanısıyla uyumlu olmak ve tanıya varmak için bu kategoride bir test gerekir; ancak yıkım yalnızca kemik iliği düzeyindeyse nonrejeneratif anemi bulunur ve kemik iliği analizi gerekir.
- Periferik RBC yıkımı/hemoliz kanıtı (intravasküler veya ekstravasküler)
  - Ekstravasküler hemoliz (hiperbilirubinemi ve/veya bilirubinüri)
  - Intravasküler hemoliz (hemoglobinemi ve/veya hemoglobinüri)
- Aneminin başka tanımlanabilir nedeninin yokluğu
Daha fazla destekleyici kanıt bulundukça klinisyen tanıdan daha emin olur. Konsensus bildirisi şu rehberliği sağlar:
- IMHA için tanısal: 2 veya daha fazla immün aracılı yıkım bulgusu ve 1 veya daha fazla hemoliz bulgusu
- IMHA için destekleyici: hemoliz bulgusu olmadan 2 veya daha fazla immün aracılı yıkım bulgusu, veya 1 immün aracılı yıkım bulgusu ve 1 veya daha fazla hemoliz bulgusu
- IMHA için şüpheli: hemoliz bulgusu olmadan 1 immün aracılı yıkım bulgusu
- IMHA ile uyumlu değil: immün aracılı yıkım bulgusu yok

Lam Aglütinasyon Testi

Mikroskop lamı üzerinde 1 damla EDTA antikoagüle kana 4 damla serum fizyolojik karıştırın.
Makroskopik aglütinasyonu değerlendirmek için lamı ileri geri sallayın.
- Rulo oluşumu makroaglütinasyona kaba olarak benzer görünebilir. Gerçek aglütinasyonu rulo oluşumundan ayırt etmek için mikroskobik değerlendirme gerekir.
Örneğe lamel yerleştirip mikroskop altında değerlendirin.
- Testin bu kısmı mikroaglütinasyon değerlendirmesini ve mikroaglütinasyon ile rulo oluşumu ayrımını sağlar.
- Mikroaglütinasyon üzüm salkımları gibi görünürken, rulo oluşumu sıklıkla madeni para yığınları gibi görünür.

Sekonder Neden Araştırması

IMHA tanısı konulduğunda sekonder nedenler için araştırma endikedir (bkz. Arka Plan ve Patofizyoloji); araştırmanın niteliği sinyalment, öykü, fizik muayene ve diğer tanısal test sonuçlarına bağlıdır.
Ek testler görüntülemeyi (örn. toraks radyografisi, abdomen radyografisi, abdominal ultrasonografi) ve kitlelerin veya diğer anormalliklerin (örn. organlar, lenf düğümleri, serbest sıvı) aspirasyon ve/veya biyopsisini içerebilir.
- İntravasküler hemolizi olan olgularda olası çinko yabancı cisimlerini araştırmak için abdomen radyografisi özellikle endikedir; çünkü çinko toksikozu intravasküler IMHA'yı taklit edebilir.
- Kitle veya belirgin/büyümüş lenf düğümleri varsa aspirasyon ve/veya biyopsi endikedir.
Enfeksiyöz hastalık testleri düşünülmelidir; sıklıkla hastanın çevresindeki endemik patojenlere veya seyahat öyküsünün işaret ettiğine göre.
- Köpeklerde IMHA tanısına ilişkin 2019 ACVIM uzlaşı bildirisi Babesia spp taramasını (seroloji ve PCR ile kombine test kullanarak) ve Dirofilaria immitis taramasını (endemikse veya seyahat maruziyeti destekliyorsa) önermekte; ayrıca Anaplasma spp, Bartonella spp, Ehrlichia spp ve endemikse Leishmania spp için ek vektör kaynaklı taramayı güçlü biçimde düşünmeyi önermektedir.

Tedavi ve Yönetim

Tedavinin temel taşları varsa sekonder tetikleyicinin çözülmesi/tedavisi, gerektiğinde transfüzyon tedavisi, immünosupresyon ve tromboprofilaksidir.
IMHA tedavisi sıklıkla 2 evreden oluşur:
- Hastalık remisyonunu sağlamak için akut evre
- İmmünosupresif ilacın kontrollü azaltılmasından oluşan kronik evre

Değerlendirmeler

İmmünosupresif tedavi ideal olarak tüm örnekler toplandıktan ve tanısal testler tamamlandıktan sonra başlamalıdır; buna doğru IMHA tanısına ulaşma ve IMHA'nın sekonder nedenlerinin uygun araştırılması dahildir.
- Klinisyen sıklıkla tanı konulduktan sonra, ancak tüm testlerin nihai sonuçları gelmeden önce IMHA tedavisine başlamak zorundadır.
İmmünosupresyon sıklıkla bir veya daha fazla immünosupresif ilaçla sağlanır; her birinin olumlu ve olumsuz özellikleri vardır. IMHA'lı köpekler için ideal immünosupresif ilaç veya ilaç kombinasyonu belirlenmemiştir.

Tedavinin Akut Evresi

İmmünosupresif İlaç Tedavisi

Glukokortikoid tedavisi, erişilebilirlik, düşük maliyet ve etkinlik nedeniyle birinci basamak öneri olmaya devam eder.
- Glukokortikoidler bazı hastalarda etkili tek ajan olabilir.
Ağır ve yaşamı tehdit eden hastalıkta, tek başına glukokortikoid tedavisi hastalık remisyonu sağlamadığında veya glukokortikoid tedavisinin advers etkileri ağır olduğunda ya da ağır olması beklendiğinde ikinci bir immünosupresif ilaç eklenmesi düşünülebilir.
- Özellikle konsensus bildirisi, aşağıdaki durumlarda ikinci bir immünosupresif ajan başlanmasını önerir:
  - Hastada ağır veya yaşamı tehdit eden hastalığın klinik özellikleri vardır.
  - Yalnızca glukokortikoid tedavisiyle tedavinin ilk 7 gününde hematokrit stabil kalmaz ve 24 saat içinde ≥%5 düşüş görülür.
  - Hasta yalnızca glukokortikoid tedavisi alarak tedavinin 7. gününden sonra da transfüzyona bağımlı kalmaya devam eder.
  - Hasta glukokortikoid tedavisinden ağır advers etkiler geliştirir veya geliştirmesi beklenir.
- IMHA'nın doğası gereği ağır seyri ve glukokortikoid tedavisi alan köpeklerde sık görülen ağır advers etkiler nedeniyle yazar, IMHA tanısı konulduğunda (tek başına kullanıldığında uygulanan dozla aynı glukokortikoid tedavisine ek olarak) ikinci bir immünosupresif ilaç eklemeyi tercih eder.
- İkinci immünosupresif ilaç için yaygın seçenekler arasında cyclosporine, mycophenolate mofetil, azathioprine veya leflunomide yer alır.
  - Bugüne kadar hiçbir çalışma köpek IMHA tedavisinde bir ilacın diğerinden daha etkili olduğunu göstermemiştir. İlaç seçimi sıklıkla klinisyen deneyimi, olası advers etkiler, uzman görüşü/önerileri, erişilebilirlik ve maliyetten etkilenir.
- Bu ilaçların her birinin özgül advers etkileri ve izlem önerileri vardır; ayrıca sekonder enfeksiyonlara yol açma potansiyeli taşır.
  - Yazar, ikinci ilaç olarak (glukokortikoid tedavisine ek) cyclosporine tercih eder; çünkü modifiye cyclosporine kapsülleri ve (küçük köpeklerde bile dozlamaya olanak tanıyan) modifiye cyclosporine sıvı preparatı erişilebilir, terapötik ilaç izlemi (özellikle farmakodinamik izlem) avantajı vardır, kemik iliği baskılayıcı etkisi yoktur ve ilaç kullanımında klinik deneyim düzeyi yüksektir.
Aynı anda 3 immünosupresif ilaç kullanımından kaçınılmalıdır; çünkü hiçbir çalışma bu stratejinin 1 veya 2 ilaç kullanımından daha etkili olduğunu göstermemiştir.
- 3 ilaç uygulaması sıklıkla enfeksiyon gelişimi dahil daha ağır advers etkilerle ilişkilidir.
İmmünosupresif ilaçlar için başlangıç dozları:
- Prednisone/prednisolone: küçük-orta boy köpeklerde (≤25 kg [≤55 lb]) 2-3 mg/kg/gün; daha büyük köpeklerde (>25 kg [>55 lb]) 50-60 mg/m²/gün
  - Günde bir kez veya bölünerek günde iki kez uygulanabilir (mevcut tablet boyutlarına ve sahibin doz programı tercihine bağlı olarak)
  - Hasta hastanedeyse ve oral ilaçları tolere etmiyorsa, geçici olarak dexamethasone 0,2-0,4 mg/kg IV her 24 saatte bir uygulanabilir.
- Azathioprine: 2 mg/kg veya 50 mg/m² PO her 24 saatte bir
- Cyclosporine: 5 mg/kg PO her 12 saatte bir
- Mycophenolate mofetil: 8-12 mg/kg PO her 12 saatte bir
- Leflunomide: 2 mg/kg PO her 24 saatte bir
Terapötik ilaç izlemi, özellikle tedaviye zayıf yanıt veren hastalarda, ilaçlar azaltılırken nüks yaşayanlarda ve ortaya çıkan ikincil enfeksiyonu olanlarda tedavi kararlarına rehberlik etmek üzere bazı ilaçlarda kullanılabilir.
- Cyclosporine için farmakodinamik izlem (ilacın hedef hücreler üzerindeki etkisinin ölçümü) ve cyclosporine veya leflunomide için farmakokinetik izlem (kan ilaç konsantrasyonlarının ölçümü) sunan laboratuvarlar için Önerilen Okumalar'a bakınız.
İmmünosupresif tedavi başlangıçta tedaviye olumlu yanıt gözlenene kadar tam dozda sürdürülür.
- Düzenli ve sık izlem (örn. packed cell volume veya tam CBC) başlangıçta zaman içindeki eğilimleri değerlendirmek ve kan transfüzyonu gereksinimini saptamak için kullanılır (bkz. Genel Destekleyici Bakım).
- Tedavinin başlangıç döneminde izlem, tedaviye olumlu yanıt görülene kadar günlük yapılmalıdır.

Tromboz Profilaksisi

Tromboz profilaksisi, IMHA hastalarında tromboz (özellikle pulmoner tromboemboli [PTE]) insidansını azaltmak için kullanılan antiplatelet ilaçları ve antikoagülan ilaçları kapsar.
- Kanıtlar, IMHA'lı köpeklerde tromboz riskinin arttığını ve bu komplikasyondan morbidite ile mortalitenin yükseldiğini destekler.
- Tromboz gelişimi için en yüksek risk dönemi hastalığın akut fazıdır; genellikle tedavinin ilk 2 haftası içindedir.
Tromboembolik hastalığın patofizyolojisi multifaktöriyel ve karmaşıktır. ACVIM konsensus bildirisi, şiddetli trombositopeni (<30.000/µL) yoksa tüm IMHA'lı köpeklere tromboz profilaksisi önerir.
- Venöz tromboemboli IMHA'da sık karşılaşıldığından antikoagülan ilaçlar tercih edilir; özellikle başlangıç tedavi döneminde (ilk 2 hafta) antiplatelet ilaçlarla kombine edilebilir.
- Antikoagülan ilaç uygulanamıyorsa tek başına antiplatelet ilaç kullanımı önerilir.
- Tromboz profilaksisi tanı anında başlatılmalı; hasta remisyonda kalana ve glukokortikoid tedavisi kesilene dek sürdürülmelidir.
Antikoagülan ilaç seçenekleri:
- Fraksiyone edilmemiş heparin: 100 U/kg IV bolus, ardından 900 U/kg IV her 24 saatte bir veya 150-300 U/kg SC her 6 saatte bir
  - Fraksiyone edilmemiş heparin yalnızca bireysel doz ayarlaması ve izlemle kullanılmalıdır; uygun bireysel dozu sağlarken hemorajik komplikasyonlardan kaçınılır. ACVIM konsensus bildirisi anti-Xa ölçümü kullanımını önerir.
- Dalteparin: 150-175 U/kg SC her 8 saatte bir
- Enoxaparin: 0,8-1 mg/kg SC her 6-8 saatte bir
- Rivaroxaban: 1-2 mg/kg PO her 24 saatte bir
Antiplatelet ilaç seçenekleri (bazı kaynaklar clopidogrel tercihi belirtir):
- Clopidogrel: 1,1-4 mg/kg PO her 24 saatte bir
  - İlk doz olarak, bakım dozunun iki katına kadar (en fazla 10 mg/kg) tek oral yükleme dozu clopidogrel düşünülebilir.
- Aspirin: 1-2 mg/kg PO her 24 saatte bir
Not: Yazar, köpek IMHA hastalarında enoxaparin ile clopidogrel kombinasyonu kullanır.

Genel Destekleyici Bakım

Sıvı tedavisi: Dehidre hastalarda, kendi başına içerek hidrasyonu sürdüremeyecek kadar hasta olanlarda ve hemoglobin kaynaklı akut böbrek hasarı potansiyeli nedeniyle intravasküler hemoliz ve hemoglobinürisi olan hastalarda sıvı tedavisi özellikle endikedir.
Transfüzyonlar: Transfüzyonlar aneminin şiddetine, hastanın klinik belirtilerine, aneminin başlangıç hızına ve hasta izlemi/destekleyici bakım olanaklarına göre gerekebilir.
- Köpeklerde IMHA için tercih edilen transfüzyon ürünü, tercihen 7-10 günden eski olmayan eritrosit süspansiyonudur.
  - Eritrosit süspansiyonu yoksa tam kan uygun bir alternatiftir.
- Daha önce transfüzyon almamış köpekler DEA 1 durumu açısından kan grubu uyumlu olmalı ve mümkünse çapraz karşılaştırma uyumlu olmalıdır.
  - Köpek daha önce transfüzyon aldıysa ve transfüzyondan sonra 72 saat veya daha fazla geçmişse, çapraz karşılaştırma uyumu özellikle önemlidir.

Remisyon Sağlanamayan Dirençli Hastalıkta Tedavi Seçenekleri

Splenektomi: İlk hastalık remisyonunun sağlanması zorsa veya remisyon yalnızca yüksek doz immünosupresif tedaviyle mümkünse splenektomi düşünülebilir.
- Dalak RBC yıkımının majör bir bölgesidir; çıkarılması RBC yıkımını azaltabilir ve geleneksel tedaviye yanıt vermeyen hastalarda daha iyi sonuç sağlayabilir.
- Splenektomi öncesi vektör kaynaklı enfeksiyon dışlanmalıdır.
İnsan IV immunoglobulin (IVIG): İnsan IVIG, birden fazla sağlıklı insan donöründen alınan havuzlanmış plazmadan elde edilen, esas olarak IgG içeren steril bir preparattır. Yararları çok yönlüdür; ana yararın antikor aracılı RBC fagositozunun azaltılması yoluyla gerçekleştiği düşünülür.
- İnsan IVIG şu anda köpek IMHA'sında birinci basamak tedavi olarak önerilmez ancak dirençli hastalarda kurtarma tedavisi olarak düşünülebilir.
- Doz tek IV infüzyon olarak 0,5-1 g/kg'dır ve preparat sıklıkla insan hastanelerinden temin edilir.
Plazmaferez: Plazmaferez plazmadan antikorları, immün kompleksleri ve kompleman proteinlerini hızla uzaklaştırabilir ve dolayısıyla diğer tedavilere dirençli ağır IMHA olgularında yararlı olabilir.
- Plazmaferez erişilebilirliği çok sınırlıdır.

Bakım Spektrumu

IMHA tanısı konmuşsa en azından glukokortikoid tedavisi ve clopidogrel tedavisi düşünülmelidir.
Hasta kene kaynaklı hastalıklar için endemik bir bölgede yaşıyorsa veya halihazırda pire ve kene önlemi almıyorsa, immünosupresif tedaviyle birlikte doksisiklin başlanması düşünülebilir.

Hasta Sahibi Eğitimi ve Ev Bakımı

Klinik Broşür

IMHA, köpeklerde önemli morbidite ve mortalite oranlarıyla yaşamı tehdit eden bir hastalıktır. Hastalar hastalık remisyonunu sağlamak için başlangıçta yüksek dozlarda immünosupresif ilaçlara, gerektiğinde transfüzyonlarla birlikte veya tek başına ihtiyaç duyar.
Hasta eve döndüğünde sahiplerin izlemi önemli olacaktır. Özellikle sahipler IMHA nüks belirtilerini, PTE gelişimini (örn. dispne, taşipne) ve olası enfeksiyonu (örn. olası ÜSE ile alt üriner sistem belirtileri, piyodermayı düşündüren deri değişiklikleri) izlemelidir.
- Komplikasyon belirtileri veya diğer kaygılar veteriner değerlendirmesini gerektirir; gerektiğinde uygun testler ve tedavi ayarlamaları yapılır.
Remisyon sağlandıktan sonra ilaçlarda yavaş ve kontrollü bir azaltma gerekir; bir seferde bir ilaç azaltılarak, nüksü önlerken hastalık remisyonunu sağlayan en düşük etkili ilaç dozuna ulaşmak hedeflenir.
- Birçok köpekte bu yöntemle zamanla tüm immünosupresif ilaçlar kesilebilir (4-8 ay sürebilir).

Klinik İzlem ve Takip

Tedavinin Kronik Evresi

Hasta taburcu edildikten sonra, hasta durumuna bağlı olarak tedaviye yanıtı izlemek ve hastalık remisyonunu saptamak amacıyla en az haftalık kontroller önerilir.
- Periferik RBC yıkımı olan köpeklerde tedaviye olumlu yanıt ve hastalık remisyonu günler veya haftalar sürebilir.
- Prekürsör immün aracılı anemisi olan köpeklerde tedaviye yanıt genellikle çok daha uzun sürer.
İmmünosupresif tedavide doz azaltımı, tedaviye yeterli başlangıç yanıtı sağlandıktan sonra başlanabilir (yani hematokrit 2 hafta boyunca stabil ve >%30 kalmış, hastalık belirteçlerinde iyileşme [aglutinasyon ve sferositozun düzelmesi, serum bilirubin azalması]).
- Yalnız glukokortikoid tedavisi kullanılıyorsa, ilk doz azaltımında dozu %25 düşürün.
- Glukokortikoid tedavisiyle birlikte ikinci bir immünosupresif ilaç kullanılıyorsa, ikinci ilacı tam dozda sürdürürken önce glukokortikoid tedavisini azaltın; tedaviye yeterli yanıt varsa ilk doz azaltımında daha yüksek bir doz indirimi (örn. %25 ile %50 arasında) düşünülebilir.
  - Bu strateji glukokortikoid tedavisinin advers etkilerini en aza indirmeyi amaçlar.
IMHA remisyonda kaldığı veya en azından stabil kaldığı (hematokrit >%30) ve hastalık ölçütlerinde iyileşme olduğu sürece, kademeli doz azaltımı zamanla sürer; bir ilaç her 2-3 haftada bir yaklaşık %25 azaltılır.
- Yalnız glukokortikoid tedavisi kullanılıyorsa, dozu her 3 haftada bir %25 azaltın.
- 2 immünosupresif ilaç kullanılıyorsa, ikinci ilacı tam dozda sürdürürken glukokortikoid dozunu azaltın; tedaviye iyi yanıt sürdürülüyorsa glukokortikoid tedavisinde daha büyük doz indirimi (%25-%33) veya daha kısa aralık (her 2 haftada bir) düşünülebilir.
  - Bu strateji glukokortikoid tedavisinin advers etkilerini en aza indirmeyi amaçlar.
- Kontroller (hematokrit) en azından her doz azaltımından önce yapılmalı; tedaviye olumlu yanıtın sürdüğünden ve nüks olmadığını doğrulamalıdır.
- Yazar ayrıca nüksü yakından izlemek için her doz azaltımından 1 hafta sonra hematokrit ölçümünü de önerir.
Hasta 2 immünosupresif ilaç alıyorsa, glukokortikoid tedavisi uygun biçimde azaltılıp başarıyla kesildikten sonra ikinci ilaç benzer şekilde her 3 haftada bir %25 doz indirimiyle azaltılabilir.
- Alternatif olarak ikinci immünosupresif ilaç aynı dozda ek 4-8 hafta sürdürülebilir, ardından azaltılmadan kesilebilir.
- Tüm süreç 4-8 ay sürebilir; çoğu hasta sonunda tüm ilaçları bırakabilir.
- İlaçların çok hızlı azaltılması nüks riskini artırabilir.

Nüks Yönetimi

Nüks şüphesinde aneminin IMHA nüksüne bağlı olduğundan ve başka bir nedene bağlı olmadığından emin olmak için uygun testler yapılır.
Nüks oluşursa tedavi ayarlamaları seçilen ilaçlara ve dozlara, ayrıca nüks anındaki aneminin şiddetine bağlıdır.
- Yüksek doz tek ajan glukokortikoid tedavisi sırasında nüks oluşursa tedavi rejimine ikinci bir immünosupresif ilaç eklenmelidir.
- Glukokortikoid tedavisi ve immünosupresif dozda ikinci bir immünosupresif ilaç ile nüks oluşursa mümkünse ikinci ilaç için terapötik ilaç izlemi düşünülmelidir.
- Nüks doz azaltma sürecinde oluşur ve hafifse (örn. hematokrit %40'tan %35'e düşer) sıklıkla immünosupresif dozların bir basamak geriye, son etkili doza yükseltilmesiyle yönetilebilir.
- Nüks akut ve şiddetliyse hasta destekleyici bakım için hastaneye yatırılmalı ve tedavi hastalığın remisyonunu sağlamak için başlangıçta kullanılan tam immünosupresif dozlara geri dönülmelidir.
Nüks sonrası hastalık remisyonu sağlanırsa ilaçların daha da yavaş azaltılması önerilir; doz ayarlamaları arasındaki daha önce önerilen aralıkların en az iki katına çıkarılması düşünülür.
Bireysel bir hastada IMHA nüksleri sorunluysa ilk araştırmada belirgin olmayan ikincil bir hastalık veya tetikleyici mevcut olabilir ve yeniden araştırılmalıdır.
- Hiçbiri bulunamazsa hastalık remisyonunu sürdürmek için hasta sürekli immünosupresif tedaviye gereksinim duyabilir; splenektomi düşünülebilir.

İlaç Advers Etkilerinin İzlenmesi

İmmünosupresif tedavi sırasında olası advers etkileri değerlendirmek için kan tetkiklerinin izlenmesi gereklidir; bunlar kullanılan ilaçlara göre değişir ve kemik iliği baskılanması veya karaciğer toksisitesini içerebilir.
- Tedaviye başlamadan önce ideal olarak bazal kan tetkikleri (CBC, serum biyokimya profili) yapılmalıdır.
ACVIM konsensus bildirisinin önerileri şunları içerir:
- Azathioprine: Tedavinin ilk 2 ayında her 2 haftada bir, ardından tedavi kesilene kadar her 1 ila 2 ayda bir CBC ve karaciğer değerleri kontrol edilir.
- Cyclosporine: Tedavi kesilene kadar her 2 ila 3 ayda bir karaciğer değerleri kontrol edilir.
  - Cyclosporine'nin miyelosupresyona yol açtığı gösterilmediğinden CBC izlemi gerekli değildir.
- Mycophenolate mofetil: Tedavinin ilk ayında her 2 ila 3 haftada bir, ardından tedavi kesilene kadar her 2 ila 3 ayda bir CBC kontrol edilir.
- Leflunomide: İlk 2 ayda her 2 haftada bir, ardından tedavi kesilene kadar her 1 ila 2 ayda bir CBC ve karaciğer değerleri kontrol edilir.

Prognoz ve Komplikasyonlar

Prognoz

IMHA'lı köpeklerde mortalite oranları yüksektir ve başvuran tüm olguların üçte biri ile yarısı arasında değişebilir.
- İlk tedavi döneminde mortalite sıklıkla şiddetli anemi veya PTE'ye bağlıdır.
- Tedavinin kronik fazında mortalite sıklıkla persistan veya tekrarlayan IMHA'ya ya da ötanaziye yol açabilen veya doğrudan mortaliteye neden olabilen kabul edilemez ilaç advers etkilerine bağlıdır.
Farklı hasta popülasyonlarıyla yapılan ayrı çalışmalarda mortalite prediktörleri arasında ilk tanıda artmış serum bilirubin konsantrasyonu (veya klinik ikterus) ve artmış serum BUN konsantrasyonu yer almıştır.
- Diğer faktörler bireysel çalışmalarda tek prediktör olarak tanımlanmıştır.

Olası Komplikasyonlar

Tedavi sırasında olası komplikasyonlar arasında IMHA nüksü, ilaç yan etkileri, tromboembolik hastalık (özellikle PTE endişe vericidir) ve hastalık remisyonu için gereken immünosupresyona bağlı ikincil enfeksiyon gelişimi yer alır.
Hasta eve döndüğünde sahiplerinin izlemesi önemli olacaktır.
- Özellikle sahipler şu bulgulara dikkat etmelidir:
  - IMHA nüks bulguları
  - PTE gelişimi (örn. dispne, taşipne)
  - Olası enfeksiyon bulguları (örn. olası İYE ile alt idrar yolu belirtileri, piyodermayı düşündüren deri değişiklikleri)
- Herhangi bir komplikasyon belirtisi veya başka endişeler veteriner değerlendirmesini gerektirir; gerektiğinde uygun testler ve tedavi düzenlemeleri yapılır.

Klinik Zorluklar

Köpek IMHA'sında ilerlemeler ve araştırmalara rağmen morbidite ve mortalite oranları yüksek kalmaktadır.
Köpeklerde IMHA tanısı için altın standart belirlenmemiştir; bunun yerine tanıya ulaşmak için kanıtların toplamı kullanılır.
Tanı konulduktan sonra IMHA'nın primer mi sekonder mi olduğunu belirlemek için inceleme gerekir.
- Bu süreç zaman alıcı ve maliyetli olabilir ve ileri tanı yöntemleri gerektirir; sekonder bir hastalık veya tetikleyici varsa bunun yönetimi hastalık remisyonu için önemlidir.
İlk tedavi dönemi zorlu olabilir çünkü hastalar bir veya daha fazla kan transfüzyonu gerektirebilir; bu da kan kaynakları, kan grubu tayini ve çapraz karşılaştırma gerektirir.
Tanıya ulaşıldığında immünosupresif tedavi ve tromboprofilaksi endikedir; ancak IMHA'lı köpeklerde her ikisi için de optimal tedavi rejimine ilişkin fikir birliği yoktur.
- İlk immünosupresif tedavi genellikle ikinci bir immünosupresif ilaçla veya o olmadan glukokortikoid tedavisini içerir.
- Her ilacın kendi yararları ve sakıncaları ile olası yan etkileri vardır.
  - Köpeklerde glukokortikoid tedavisinin önemli yan etkileri vardır, özellikle büyük ırk köpeklerde. Hayal kırıklığını azaltmak için sahipler bu yan etkiler konusunda bilgilendirilmelidir.
İlk remisyona ulaşmak zorlu olabilir ve zaman alabilir; PTE, özellikle ilk tedavi döneminde endişe verici olası bir komplikasyondur.
- Hastalık remisyonu sağlandıktan sonra doz azaltma süreci kademeli ve yakından izlenerek yürütülmeli; genel hedef hastalık remisyonunu sürdürmek için gereken en düşük immünosupresif ilaç dozunu/dozlarını belirlemektir.
  - Çoğu köpek tüm ilaçları bırakabilir.

Köpeklerde İmmün Aracılı Hemolitik Anemi