Geçmiş ve Patofizyoloji

Tanım

Köpek kalp kurdu Dirofilaria immitis enfeksiyonunun neden olduğu kalp kurdu hastalığı, dünya çapında yayılımlı sivrisinek kaynaklı bir bozukluktur. Patofizyolojik mekanizmalar enfeksiyöz larva evrelerinin göçünü ve pulmoner arterlerde erişkin solucanlara büyümeyi içerir.

Nedenler ve Etiyolojiler

Dirofilaria immitis

Patofizyoloji

Hastalık şiddeti ve patoloji yaygınlığı erişkin solucan sayısı, enfeksiyon süresi, bireysel konak immün yanıtı ve ölü solucan varlığı dahil çoklu faktörlerin sonucudur.
Ölü solucanlar pulmoner tromboemboliye (PTE) yol açabilir.
Pulmoner arterlerde kalp kurtları, çamaşır makinesindeki su hareketine benzer şekilde, nabızlı kan akımıyla sürekli ileri geri itilir. Damarlara travma tunica intima kalınlaşmasına ve damar duvarı inflamasyonuna yol açar; patognomonik pürüzlü, noktalı görünümle karakterizedir.
Uzun süreli hasar damar inelastisitesine yol açabilir; bu da ana pulmoner arter, kalbin sağ tarafı ve vena cava üzerindeki basıncı artırır.
Karaciğerin kronik pasif konjesyonu (yalnızca postmortem incelemede gözlenir) ve pulmoner hipertansiyon sağ taraflı kalp büyümesine ve sonunda yetmezliğe yol açar. Kalp yetmezliği ardından karaciğer konjesyonu ve asite neden olur.
Glomerülonefrit immün aracılı hastalığa sekonder gelişebilir.
Caval sendromu büyük solucan yükleriyle ortaya çıkabilen akut, yaşamı tehdit eden bir durumdur; şiddetli triküspid yetmezliği, kötü kardiyak output, intravasküler hemoliz, hematüri ve DIC ile ilişkilidir.

Etkilenen Sistemler ve Yapılar

Kardiyovasküler
Solunum
Hepatik
Renal

Epidemiyoloji

Coğrafi yayılım dünya çapındadır.
ABD'de insidans Güneydoğu ve Mississippi Nehri Vadisi'nde en yüksektir; hastalık 50 eyaletin tümünde bildirilmiştir.
- 2019 anketine göre köpeklerde yılda tahminen 100.000 olgu tanı almaktadır.

Bulaşma

Köpekler ve vahşi köpekgiller D immitis’in başlıca rezervuarlarıdır.
Sivrisinekler D immitis için zorunlu ara konak ve vektördür.
Erişkin kurtlar köpeklerde 5-7 yıla kadar yaşayabilir; çiftleşir ve kanda dolaşan mikrofilarya üretirler.
Mikrofilaryalar ardından sivrisinek ara konak tarafından alınır; sivrisinek içinde ortalama ≈10-14 gün göç eder. Bu süre boyunca gelişen mikrofilaryalar iki kez gömlek değiştirerek enfektif üçüncü evre larvalara (L3) dönüşür ve sivrisineğin başına göç eder.
Konak üzerine indikten sonra sivrisinek kan öğünü alır, enfektif L3’leri deriye bırakır. Larvalar ardından sivrisineğin stiletinin açtığı delikten konağa girer.
L3 giriş yerinde ≈3-4 gün kalır. Dördüncü evre larvalara (L4) gömlek değiştirme genellikle 4 günde tamamlanır ancak 12 güne kadar sürebilir.
Genç erişkine son gömlek değiştirme enfeksiyon sonrası 50-70. günlerde gerçekleşir.
67-70. günlerde kurtlar pulmoner artere ulaşmaya başlar. Pulmoner artere ulaşmadan önce kurtlar esas olarak deri altı doku ve kaslarda göç eder.
- Çoğu kurt 120. günde pulmoner arterlere ulaşır.
180. günde kurtlar cinsel olgunluğa erişir ve mikrofilarya üretmeye başlar; böylece yaşam döngüsü tamamlanır.
Köpeklerde enfeksiyon sonrası 70. günden itibaren erişkin kurtlar bulunabilir; bunlar güvenilir biçimde ancak 180. günde saptanabilir; böylece enfeksiyon saptanmadan önce ≈110 gün hasar oluşabilir.

Risk Faktörleri

Enfekte sivrisineklere maruziyet
Kalp kurdu önleyicisi almayan veya düzensiz alan köpeklerde hastalık riski çok daha yüksektir.

Sinyalment, Türler ve Öykü

Kalp kurdu önleyicisine yetersiz, düzensiz veya uyumsuz kullanım öyküsü yaygındır.
Bulaşma için sivrisineklere maruziyet gereklidir.

Klinik Öykü

Halen kalp kurdu önleyicisi almama veya düzensiz alma
Efor intoleransı ve öksürük sahiplerin fark ettiği tek klinik bulgular olabilir; birçok hasta subklinik etkilenmiştir.
Daha ağır olgularda hemoptizi ve senkop gelişebilir.
Acil olgularda (yani kaval sendromu) köpekler çökebilir. Kaval sendromu ayrıca şiddetli triküspit yetersizliği, düşük kardiyak debi ve hemoglobinüri/hemoglobinemi ile ilişkilidir.

Klinik Prezentasyon

Klinik bulgular hastalık şiddetine göredir.
- Hafif: hafif öksürük veya klinik bulgu yok
- Orta: hafif-orta öksürük, efor intoleransı ve anormal akciğer sesleri
- Ağır: öksürük (hemoptizi olabilir), efor intoleransı, senkop, anormal kalp ve akciğer sesleri, hepatomegali, asit ve ani ölüm
Kaval sendrom, ağır letarji ve güçsüzlüğün akut başlangıcı, hemoglobinüri ve/veya hemoglobinemi ile karakterizedir.

Fizik Muayene Bulguları

Hastalar subklinik olabilir veya fizik muayenede görünürde normal bulunabilir.
Kilo kaybı gözlenebilir.
İkinci kalp sesinin çiftleşmesi, sağ taraflı kalp üfürümü ve kardiyak galop dahil kalp sesi değişiklikleri bulunabilir.
Ağır olgularda senkop ve hemoptizi bulunabilir. Sağ taraflı konjestif kalp yetmezliği bulguları (örn. asit, juguler ven distansiyonu) sıklıkla mevcuttur ve hepatomegali veya splenomegali ile eşzamanlı olabilir.

Kaval sendrom

Hemoglobinemi ve hemoglobinüri ile birlikte dispne, ani letarji başlangıcı ve soluk mukozalar kaval sendrom bileşenleridir.
Kaval sendromda klinik bulguların başlangıcı akuttur ve tedavi edilmezse 12-72 saat içinde ölüme yol açabilir.

Tanı

Ayırıcı Tanılar

Ayırıcı tanılar, sağ taraflı kalp yetmezliği, dilate kardiyomiyopati, triküspit yetmezliği, kollabe trakea ve pnömoni dahil olmak üzere dispne, öksürük ve efor intoleransının herhangi bir nedenini kapsar.

Tanı Yöntemleri ve Prosedürler

Aşağıda tanımlanan tüm test ve prosedürler (kardiyak ultrasonografi ve ekokardiyografi hariç) melarsomine tedavisinden önce önerilir.

İmmünodiagnostik/Antijen Testi

Dolaşımdaki kalp kurdu antijeninin testi, köpeklerde kalp kurdu tanısında altın standart kabul edilir.
Antijen testi, erişkin dişi kalp kurtlarıyla enfeksiyon için, özellikle uterin antijen açısından, yüksek duyarlılık ve özgüllüğe sahiptir.
Tek cinsiyetli, yalnızca erkek enfeksiyonları mevcut kalp kurdu antijen testleriyle genellikle saptanmaz.
Antijen testleri prepatent enfeksiyonları saptamaz (yani antijen enfeksiyondan yaklaşık 5 ay sonra saptanabilir hale gelir) ve kantitatif değildir.
Pozitif antijen testi sonucu olan tüm hastalar D immitis mikrofilaryaları açısından taranmalıdır.
- Sonuç pozitif ancak mikrofilarya saptanmazsa, sonuçları doğrulamak için ideal olarak farklı yöntem ve/veya üreticiye ait ikinci bir antijen testi kullanılmalıdır.
Antijen testinde yalancı negatif sonuçların olası nedenleri arasında prepatent enfeksiyon (yani <5-6 aylık olgunlaşmamış dişi kurtlar), tek cinsiyetli (erkek) enfeksiyon, kalp kurdu antijenleri ile antikorlar arasında immün kompleks oluşumu ve test talimatlarına uyulmaması yer alır.
- İmmün kompleks oluşumu gelişebileceğinden, kalp kurdu enfeksiyonu olgularının atlanmaması için mikrofilarya testi önerilir.
- Ayrıca, serumun >212°F (100°C) ısıtılması immün komplekslerin ayrışmasına yol açar ve önceden yalancı negatif olan olgular saptanabilir hale gelir. Bu işlem ısı tedavisi olarak bilinir ve hastalar antijen negatif ancak klinik bulgu gösteriyor ve/veya mikrofilaremik olduğunda önerilir. "Yavaş öldürme" tedavisi alan hastalarda ısı tedavisi kullanımı tartışmalıdır.

Mikrofilarya Testi

Mikrofilarya tarama testleri şunları içerir:
- Konsantrasyon teknikleri (örn. Knott testi), 1 mL kanda toplam mikrofilarya sayısını değerlendirir ve D immitis'i patojenik olmayan Acanthocheilonema reconditum'dan ayırt eder (tercih edilen)
- 1 damla tam kanın doğrudan mikroskobik değerlendirilmesi
American Heartworm Society (AHS), antijen durumundan bağımsız olarak tüm köpeklerin mikrofilarya yönünden değerlendirilmesini önerir (yani antijen-pozitif köpeklerde sonuçları doğrulamak ve tedavi öncesi mikrofilarya durumunu belirlemek; antijen-negatif köpeklerde yalancı negatif sonuç olasılığı nedeniyle).

Tam Kan Sayımı, Serum Biyokimya Profili ve İdrar Analizi

Kalp kurdu enfekte köpeklerde eozinofili ve bazofili bulunabilir.
Anemi, öncelikle nonrejeneratif, bulunabilir (hafif-orta olguların %10'u, ağır olguların %60'ı).
Karaciğer enzim aktivitesi (ALT, AST, ALP) artmış olabilir, özellikle ağır olgularda (olguların %10'u); muhtemelen kronik pasif hepatik konjesyona bağlı.
Albüminüri bulunabilir (olguların %10-%30'u); kreatinin ve simetrik dimetilarjinin (SDMA) yükselmiş olabilir, muhtemelen glomerüler hastalığa bağlı.
Kaval sendromu olgularında hemoglobinüri bulunur; trombositopeni olguların ≈%50'sinde vardır. Anemi ve hemoglobinami bulunabilir.
Toraks Radyografisi (Sol Lateral ve Dorsoventral Görüntüler)

Toraks Radyografisi (Sol Lateral ve Dorsoventral Görüntüler)

Değişiklikler ana pulmoner arter ve diğer pulmoner arterlerde boyut artışı, sağ ventrikül genişlemesi ve pulmoner arter tortiyozitesini içerir.

Kardiyak Ultrasonografi/Ekokardiyografi

Ultrasonografide kalp kurtlarının görüntülenmesi enfeksiyonu doğrular.
Ekokardiyografi kalp kurdu enfeksiyonunda birinci basamak tanı yöntemi değildir ve yalancı negatif sonuç verebilir. Kaval sendromu dışında kurtlar kalpte nadiren görüntülenir; ancak kurtların görüntülenmesi tanıyı doğrular.
Ekokardiyografi pulmoner hipertansiyon tanısında kullanılabilir.

Tedavi ve Yönetim

Dikkate Alınması Gerekenler

PTE ve pulmoner hasar başarılı adultisid tedavinin kaçınılmaz sonuçlarıdır. PTE oluşum zamanını öngörebilen bilinen test yoktur.
- Klinik bulguların şiddeti ve trombüslerin varlığı, melarsomin uygulamasından önce doksisiklin ve ivermektin tedavisi ile azaltılabilir.
- Emboli klinik bulguları -ateş, öksürük, hemoptizi ve sağ kalp yetmezliğinin alevlenmesi- genellikle adultisidal tedaviden sonra 7-10 gün içinde ortaya çıkar; ancak tedaviden 4 haftaya kadar görülebilir.
PTE ilişkili komplikasyon riski, her adultisidal tedaviden sonra birkaç hafta sıkı egzersiz kısıtlaması ile azaltılabilir.
- Her melarsomin enjeksiyonundan sonra 4-8 hafta sıkı kafes istirahati (yani yalnızca kısa, kontrollü tasma yürüyüşleri) esastır.
- Toplam ≈10-12 hafta egzersiz kısıtlaması önerilir: ilk tedaviden sonra 4 hafta; ikinci ve üçüncü tedavilerden sonra 6-8 hafta.
- Egzersiz kısıtlaması, hayvanlar ve sahipleri için tedavinin en zorlayıcı yönü olabilir.
  - Kafeste anksiyeteli hastalarda sedatif veya anksiyolitik kullanımı (örn. trazodon) ve/veya küçük bir odaya yerleştirme yararlı olabilir.

Medikal

AHS, Tabloda özetlenen tedavi protokolünü önerir.
Kalp kurdu tedavisinin birkaç bileşeni vardır. AHS, köpek kalp kurdu hastalığı tedavisi için aylık makrosiklik lakton, 28 günlük doksisiklin kürü ve 3 dozluk melarsomin dihidroklorür protokolü önermektedir.
- Tanı anında makrosiklik lakton ve doksisikline başlayın.
- Makrosiklik laktonu 1 ay sonra ve ardından aylık olarak uygulayın.
- Tanıdan 2 ay sonra ilk melarsomin dozunu uygulayın; ikinci ve üçüncü dozları 1 ay sonra verin.
Doksisiklinin bitişi ile melarsomin tedavisinin başlangıcı arasındaki ayın, kalp kurdu yaşam döngüsünün tüm evrelerinde kommensal olan Wolbachia spp bakterilerinin azaltılması için gerekli olduğu hipotez edilmektedir. Özellikle bu dönemde kurtçukların, doksisiklinle öldürülen bakterileri elimine ettiği hipotez edilmektedir.

Melarsomin dihidroklorür

AHS, 2,5 mg/kg'lık 1 enjeksiyonu takiben 30 gün sonra 24 saat arayla uygulanan 2 doz daha olmak üzere 3 eşit melarsomin dozu önerir.
Cerrahi tedavi gerektiren kaval sendromu olguları dışında, klinik bulgulara bakılmaksızın 3 dozluk protokol önerilir.
Klinisyenler melarsomin uygulaması hakkında daha fazla bilgi için prospektüse başvurmalıdır.

Makrosiklik lakton

Makrosiklik lakton koruyucularına (ör. ivermectin, moxidectin, selamectin veya milbemycin oxime) tanı anında başlanmalıdır (yani ilk melarsomin dozundan 2 ay önce).

Steroidler

Prednisone kullanılabilir; melarsominin birinci ve üçüncü enjeksiyonlarıyla birlikte azaltılarak verilen anti-inflamatuar doz önerilir (ilk hafta 12 saatte bir 0,5 mg/kg, ikinci hafta 24 saatte bir 0,5 mg/kg, üçüncü ve dördüncü haftalar 48 saatte bir 0,5 mg/kg).
Klinik bulguları olan hastalar, doksisiklin ayı boyunca eşzamanlı prednisone kürü de almalıdır.

Doksisiklin

Oral doksisiklin, tanı anından itibaren 28 gün boyunca 12 saatte bir 10 mg/kg olarak uygulanır.
10 mg/kg iyi tolere edilmezse (ör. bulantı) doz 12 saatte bir PO 5 mg/kg'a düşürülebilir.

Cerrahi

Juguler venotomi yoluyla kurtçukların cerrahi çıkarılması genellikle yalnızca kaval sendromu olgularında yapılır.

Enfeksiyon Kontrolü

Önerilen kalp kurdu koruyucu rejimine uyum, enfeksiyon kontrolünün en iyi yöntemidir.
Standart sivrisinek mücadele teknikleri (ör. durgun su kaynaklarının ortadan kaldırılması) de kullanılmalıdır.
Veteriner etiketli sivrisinek kovucular kalp kurdu enfeksiyonunun önlenmesine yardımcı olabilir.

Bakım Spektrumu

Melarsomine'nin 3 dozluk protokolü uygulanabilir değilse, epaksiyel kaslara 24 saat arayla iki 2,5 mg/kg IM enjeksiyon düşünülebilir. Melarsomine uygulamasından önce 10 mg/kg her 12 saatte bir 28 günlük doksisiklin kürü ve ardından bir aylık bekleme süresi yine önerilir.
Yetişkin öldürücü tedavi reddedilirse veya uygulanabilir değilse, ivermectin, topikal moxidectin veya enjekte edilebilir moxidectin profilaktik doz(lar)ı ve eşzamanlı doksisiklin uygulaması yavaş öldürme protokolü olarak düşünülebilir.
- Çoğu yavaş öldürme protokolü, ivermectin, topikal moxidectin veya enjekte edilebilir moxidectin'in ilk dozunu takiben 10 mg/kg her 12 saatte bir 28 günlük doksisiklin içerir. Makrosiklik lakton doz sayısı değişkendir ve tercihen serumun ısı işleminden sonra antijen saptanmamasına göre belirlenir.
- Kurt ölüm zamanı değişken olduğundan yavaş öldürme prosedürü süresince hastalarda egzersiz kısıtlaması uygulanmalıdır.
- Yavaş öldürme protokollerinde en büyük endişeler, melarsomine tedavisine kıyasla damarlarda kurtların uzun süreli varlığı ve değişken kurt ölüm zamanıdır. Kurtların devam eden varlığı pulmoner arterlerdeki patolojik değişiklikleri daha da kötüleştirir.

Hasta Sahibi Eğitimi ve Ev Bakımı

Kalp kurdu koruyucusunun uygulanmasının önemi yeterince vurgulanamaz.
Egzersiz kısıtlaması melarsomine'nin ilk dozundan son doza kadar ve son dozdan 6-8 hafta sonrasına kadar uygulanmalıdır (yani toplam 10-12 hafta).

Klinik İzlem ve Takip

Melarsomine'nin son uygulamasından bir ay sonra mikrofilarya taraması yapılır; saptanırsa mikrofilarisid ile tedavi edilir ve 4 hafta sonra yeniden test edilir.
- Halen FDA onaylı tek mikrofilarisid, etiket dozunda %10 imidacloprid + %2,5 moxidectin'dir.
Antijen testleri, yetişkin öldürücü tedavinin etkinliğini belirlemek için kullanılabilir.
- Tüm kurtlar öldürülmüşse, tedaviden 9 ay sonra yetişkin antijeni saptanamaz olmalıdır.
- Melarsomine'nin son enjeksiyonundan 9 ay sonra kalp kurdu antijeni saptanabilir kalırsa yeniden tedavi önerilir.
Yeniden tedavi, kalp kurdu koruyucusunun aylık uygulamasının sürdürülmesini, 28 günlük doksisiklin kürünü ve 30 gün sonra 24 saat arayla 2 melarsomine enjeksiyonunu içerir.
- Melarsomine sonrası egzersiz kısıtlaması önerilir (bkz. Tedavi ve Yönetim).

Monitorizasyon Önerileri

Köpekler kalp kurdu enfeksiyonu için yılda bir taranmalıdır (yani antijen testi ve mikrofilarya taraması); en erken 6 aylık yaşta.
Koruyucuları tutarsız uygulanan hastalar hemen ve ardından 6 ay sonra test edilmelidir. Bu strateji, ilk test sırasında prepatent dönemde olan enfeksiyonların saptanmasını sağlar.
Kalp kurdu koruyucusunun yaşam boyu uygulanması önerilir.

Prognoz ve Komplikasyonlar

Tedavi edilmeyen kalp kurdu hastalığı, uzun süreli kurt kaynaklı hasar nedeniyle ölümcül olabilir.
Tedavi edilen hastalıkta prognoz iyidir; ancak pulmoner arterlerdeki hasarın kalıcı olduğu düşünülür ve bu durum egzersiz toleransını etkiler.
- Deneysel olarak enfekte 6 köpekte yapılan bir çalışmada 2 dozluk melarsomine protokolü %90,7 etkili bulunmuş; 3 köpekte erişkin kalp kurdu saptanmamış, diğer 3 köpekte ise birer kurt bulunmuştur. 3 dozluk melarsomine protokolü %99 etkili olmuştur.
PTE, adultisit tedavisinin kaçınılmaz bir sonucudur.
- PTE ile ilişkili klinik belirtiler doxycycline uygulaması ve koruyucu dozlarda ivermectin ile hafifletilebilir; bu yaklaşım daha hafif arteriyel lezyonlara ve trombüs yokluğuna yol açabilir. Bunun nedeninin, doxycycline ile Wolbachia spp'nin eliminasyonu (veya azalması) sonucunda inflamasyonun azalması ve ivermectin ile kurt kitlesinin potansiyel olarak küçülmesi (Wolbachia spp eliminasyonuna bağlı kitle azalmasıyla birlikte) olduğu düşünülür.
- PTE'nin klinik şiddetini azaltmak için egzersiz kısıtlanmalıdır.

Korunma ve Aşılama

Önerilen kalp kurdu koruma rejimine uyum, en iyi önleme yöntemidir.
Standart sivrisinek mücadele teknikleri (ör. durgun su kaynaklarının ortadan kaldırılması) de uygulanmalıdır.
Veteriner etiketli sivrisinek kovucular, kalp kurdu enfeksiyonunun önlenmesine yardımcı olabilir.

Zoonotik Değerlendirmeler

Kalp kurdu hastalığının zoonotik olduğu gösterilmiştir; insanlarda çoğunlukla rutin göğüs radyografisinde rastlantısal bulgu olarak ortaya çıkar.
- İnsanlarda kalp kurdu enfeksiyonundaki başlıca kaygı, neoplazinin ayırıcı tanıda yer alması ve kurt içeren nodülün çıkarılmasını gerektirmesidir; ancak bu durum nadirdir.
Kalp kurdu köpekten insana doğrudan bulaşmaz; sivrisinek aracılığı zorunludur.

Klinik Zorluklar

Uyumsuz antijen test sonuçları zorluk yaratabilir. Hastada klinik belirtiler ve/veya mikrofilaremi varken antijen testi negatifse, ısı işlemi için serum tanı laboratuvarına gönderilmelidir.
“Yavaş öldürme” protokolüyle tedavi edilen köpeklerde kalp kurdu antijen testi sonuçları zamanla negatifleşebilir; ancak yukarıda belirtilen nedenlerle AHS bu yöntemi önermez.
- Tedaviye mali engel varsa, melarsomine temelli protokollerin uygulanabilmesi için klinik değerlendirmenin bazı bölümlerinden (ör. toraks radyografisi) vazgeçilebilir.

Köpeklerde Kalp Kurdu Hastalığı