Geçmiş ve Patofizyoloji

Tanım

Kayalık Dağlar benekli ateşi (RMSF), kenelerle bulaşan ve hücre içi bakteri Rickettsia rickettsii tarafından oluşturulan zoonotik bir hastalıktır.
Patojen dağılımı kene vektörlerinin varlığını izler.
Klinik RMSF, Amerika kıtalarındaki en ağır kene kaynaklı hastalıklardan biridir; akut başlangıçlı hastalık, hızlı seyir ve yüksek mortalite oranıyla sonuçlanabilir.
- RMSF vaskülite yol açarak ödem, hemostaz bozuklukları, hipovolemi ve tromboza neden olur ve ölüme götürebilir.
- Köpeklerde klinik görünüm başlıca akuttur; belirtiler sıklıkla nonspesifik olduğundan tanı güçleşir.
- Kedilerde doğal hastalık bildirilmemiştir.
Serolojik yöntemler R rickettsii ile benekli ateş grubu riketsiyozlarının diğer türlerini ayırt edemez ve şu anda klinikte kullanılabilir bir tanı testi yoktur.
Antibiyotik tedavisi, hastalık seyrinin erken döneminde başlandığında oldukça etkilidir.

Nedenler ve Etiyoloji

Benekli ateş grubu riketsiyozlar
- R rickettsii
  - Kayalık Dağlar benekli ateşi ve Brezilya benekli ateşinin etkeni
- R conorii
  - Akdeniz benekli ateşinin etkeni
Tifüs grubu riketsiyozlar
- R typhi
- R prowazekii
Diğer benekli ateş grubu riketsiyozlar
- R parkeri
- R massiliae
- R philipii
- R akari
Patofizyoloji

Patofizyoloji

Enfekte bir kene, naif bir köpeğe tutunduğunda R rickettsii veya diğer benekli ateş grubu Rickettsia spp’yi bulaştırır.
Bakteriler küçük arterlerin ve venüllerin endotel hücrelerini enfekte eder ve bu hücrelerde çoğalır.
Endotel hücrelerinin ilerleyici yıkımı trombosit aktivasyonunu ve koagülasyon sistemini (intrensek ve ekstrensek yollar) tetikler.
- Trombosit ilişkili immünoglobulinler doğal ve deneysel olarak enfekte köpeklerde saptanır.
Enfeksiyon ilerledikçe deri, kalp, böbrekler, SSS ve karaciğer başta olmak üzere çeşitli organlarda vaskülit, koagülasyon faktörlerinin tüketimi, hemoraji, doku ödemi ve doku nekrozu gelişir.
Etkilenen Sistemler ve Yapılar

Etkilenen Sistemler ve Yapılar

Vasküler sistem
- Endotel hücreleri; vaskülit ve doku ödemi ile
Hematolojik sistem
- Artmış trombosit tüketimi
- Trombositopeni
- Yüzeyel kanama (peteşi, epistaksis)
- Mikrotrombüsler
GI sistem
- Kusma
- İshal
- Melena (nadir)
Nörolojik sistem
- Nöbetlere ve diğer SSS belirtilerine yol açan meningoensefalit
Oküler sistem
- Anterior üveit
- Skleral ve konjonktival enjeksiyon
- Retinal hemoraji ve dekolman
İmmün sistem
- Lenfadenomegali
- Splenomegali
Kas-iskelet sistemi
- Poliartrit
- Miyalji
Renal sistem
- Oligürik böbrek yetmezliği
İntegumenter sistem
- Kutanöz vaskülit; deride krutlanma ve soyulma ile

Epidemiyoloji

İnsanlarda RMSF dağılımı ABD’de iyi bilinmektedir; zira 1920’lerden beri bildirimi zorunlu bir hastalıktır.
Ulusal ve uluslararası epidemiyolojik veriler sınırlıdır; ancak köpek ve insanlar aynı vektörlere maruz kaldığından köpek enfeksiyonunun dağılımının insanlardaki dağılımı izlediği düşünülmektedir (bkz. Bulaşma).
RMSF olguları bitişik ABD’nin büyük bölümünde bildirilmiş olsa da insan olgularının %50’den fazlası 5 eyaletten rapor edilmektedir (Aralık 2022 itibarıyla CDC verileri): Kuzey Karolina, Virginia, Arkansas, Tennessee ve Missouri (Şekil 1).
Arizona’da artan sayıda insan olgusu bildirilmiş olup burada Rhipicephalus sanguineus keneleri insanlara bulaşla ilişkilendirilmiştir. Arizona’da benekli ateş grubu Rickettsia spp’nin köpeklerdeki seroprevalansı %53,4 ile %66,4 arasında değişir.
ABD’deki askeri köpeklerde seroprevalans Fort Knox, KY’de %4,3 ile Fort Bragg, NC’de %63,4 arasında değişir.
Brezilya’da endemik bölgelerdeki köpeklerde benekli ateş grubu Rickettsia spp seroprevalansı %70’e ulaşabilir.

Bulaşma

Vektörler:
- Dermacentor variabilis (Amerikan köpek kenesi)
- D andersoni (Kayalık Dağlar orman kenesi)
- Amblyomma americanum (yalnız yıldız kenesi)
- A cajennense (Cayenne kenesi)
- A areolatum (sarı köpek kenesi)
- R sanguineus (kahverengi köpek kenesi)
Diğer bulaşma yolları:
- Kan transfüzyonu
- Mesleki maruziyet
  - Enfekte kan veya inokulum içeren iğne batması yaralanmaları
  - Bakteri izolasyonu sırasında insanlara ve laboratuvar hayvanlarına aerosol bulaş belgelenmiştir.
Bugüne dek hayvandan insana veya insandan insana doğrudan bulaş belgelenmemiştir.

Sık Görülen Komorbid Durumlar

Genellikle bulunmasa da diğer kene kaynaklı patojenlerle enfeksiyon olasıdır; bu nedenle tanı için genişletilmiş PCR paneli kullanılmalıdır.

Sinyalment, Türler ve Öykü

Her yaş ve cinsiyetten, kene maruziyeti riski taşıyan köpekler etkilenebilir.
Kedilerin R rickettsii’ye maruz kaldığında RMSF geliştirip geliştirmeyeceği belirsizdir.

Irk

Her ırk etkilenebilir.
Tarihsel olarak safkan köpeklerin daha duyarlı olduğu düşünülmüştür.

Klinik Öykü

Kene ısırığı öyküsünün olmaması RMSF veya diğer kene kaynaklı hastalıkları dışlamamalıdır.
Endemik bölgelere seyahat öyküsü, özellikle yüksek kene aktivitesi dönemlerinde (ABD’de Nisan–Ekim), enfeksiyon şüphesini artırır.

Klinik Prezentasyon

Belirtiler genellikle nonspesifiktir ve hızlı ilerler:
- İştahsızlık veya anoreksi
- Letarji
- Ekstremitelerde ve diğer uçlarda şişlik
- Sert yürüyüş
- Kusma ve ishal
- Yüzeyel kanama
  - Epistaksis
  - Oral mukozalar
  - Peteşi
- Daha seyrek belirtiler:
  - Oküler sekresyon, oküler ağrı, görme defisitleri
  - Ataksi, nöbetler

Fizik Muayene Bulguları

Enfekte köpeklerde bir veya birden fazla organda vaskülite sekonder bulgular ve buna bağlı kanama bozuklukları sık görülür.
- Ateş
- Lenfadenopati
- Splenomegali
- Peteşi (Şekil 2), ekimozlar
- Epistaksis
- Ödem (skrotum, prepusyum, ekstremiteler, yüz)
- Orşit ve skrotal ödem nedeniyle testis palpasyonunda ağrı
- Takipne, dispne
- Skleral ve konjonktival enjeksiyon
- Kutanöz ülserasyonlar, soyulma ve/veya krutlanma
- Retinal hemoraji ve dekolmana bağlı akut körlük
- Aritmiler
- Paraparezi veya tetraparezi
- Hiperestezi
- Stupor veya koma

Tanı

Ayırıcı Tanılar

Çeşitli diğer kene kaynaklı patojenlerle enfeksiyon, Kayalık Dağlar benekli ateşinin (RMSF) başlangıç tablosunu taklit edebilir. Coğrafi konuma bağlı olarak sık ayırıcı tanılar şunları içerir:
- Anaplazmozis ( Anaplasma phagocytophilum veya A platys )
- Bartonellozis
- Ehrlichiosis (monositik veya granülositik)
- Lyme hastalığı
- Hemotropik mikoplazmozis
- Leishmaniasis
- Koksidioidomikozis (valley fever)
Enfeksiyöz olmayan ayırıcı tanılar şunları içerir:
- İmmün aracılı trombositopeni
- Sistemik lupus eritematozus
- Sepsis ve dissemine intravasküler koagülasyonun diğer nedenleri

Tanısal Yöntemler ve İşlemler

İlk Tanısal Testler

Yaygın bulgular etkilenen organlara/sistemlere göre değişebilir ve şunları içerir:
CBC
- Trombositopeni
- Lökopeni veya lökositoz
  - Nötrofillerde toksik değişiklikler olabilir.
- Hafif anemi
  - Olası nonrejeneratif anemi
Serum biyokimya profili
- Hipoalbuminemi
- Yükselmiş ALT
- Hiponatremi
- Hafif hiperbilirubinemi
İdrar analizi
- Proteinüri
- Hematüri
- Bilirubinüri
- Piyüri
- Silindirüri, özellikle granüler silindirler
Koagülasyon profili
- Uzamış aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) ve protrombin zamanı (PT)
- Artmış D-dimer konsantrasyonu
BOS analizi
- Nötrofilik veya lenfositik pleositoz
Sitoloji
- Hücre içi organizmalar esas olarak endotel hücrelerinde bulunur; dolaşımdaki hücrelerde değil. Bu nedenle periferik kanın sitolojik değerlendirmesi tanıya yardımcı olmaz.
- Artrosentez: nötrofilik poliartrit

Kesin Tanı

Hâlihazırda benekli ateş Rickettsia spp enfeksiyonları için klinikte uygulanabilir tanısal bir assay mevcut değildir. Tanı panelleri özel veya üniversite laboratuvarları aracılığıyla sağlanmaktadır. Klinik duyarlılığı en üst düzeye çıkarmak için hasta köpeklerin ilk taramasında çoklu vektör kaynaklı patojenlere yönelik PCR ve seroloji assay’leri içeren paneller kullanılmalıdır.
Kan, deri biyopsisi, lenf nodu veya dalağın ince iğne aspiratı ya da diğer klinik örneklerden PCR
- Avantajlar:
  - Güvenilir bir laboratuvardan pozitif sonuç, test edilen örnekte patojen DNA’sının varlığını doğrular.
  - Hastalığın erken döneminden alınan kan örneklerinde patojen saptama potansiyeli, hastalığın ilerleyen döneminde veya antibiyotik tedavisinin başlatılmasından sonra alınan kan örneklerine kıyasla daha yüksektir.
  - Sonuçlar 1 ila 3 günde elde edilebilir.
  - PCR panelleri mevcut türü ve diğer vektör kaynaklı patojenlerle koenfeksiyonları tanımlayabilir.
- Sınırlamalar:
  - Ticari tanı laboratuvarları genellikle yalnızca EDTA-kan örneklerinin testini sunar.
    - Dolaşımdaki riketsiyemideki dalgalanmalar nedeniyle doku PCR’ı kan PCR’ından daha yüksek klinik duyarlılığa sahip olsa da, doku biyopsileri ve ince iğne aspirasyonundan alınan örnekler daha az pratiktir, kanama riskini artırabilir ve tanı laboratuvarıyla önceden düzenleme gerektirir.
      - Deri biyopsileri, antijen saptama olasılığını artırmak için tipik vasküler lezyonları (peteşi, ekimoz) hedeflemelidir.
  - Negatif PCR sonucu enfeksiyonu dışlamaz; çünkü düşük veya dalgalanan bakteriyemi düzeyleri yalancı negatif sonuca yol açabilir.
    - Enfeksiyon şüphesi sürerse, akut dönem örneklerinin tekrarlanan PCR’ı duyarlılığı artırır. Ancak hastalık ilerledikçe kan PCR’ı negatifleşme eğilimindedir; bu nedenle tanıyı doğrulamak için akut ve konvalesan antikor titreleri izlenmelidir.
    - Antibiyotik tedavisinin başlatılmasından sonra dolaşımdaki patojen sayıları hızla azaldığından PCR genellikle negatiftir.
  - Analitik duyarlılık ve özgüllük laboratuvarlar arasında değişebilir.

Seroloji Tanıları

İndirekt floresan antikor (IFA) veya ELISA tabanlı assay’ler
- Avantajlar:
  - 3 hafta arayla titrelerde 4 kat artış saptanırsa kesin tanıya ulaşılabilir.
- Sınırlamalar:
  - Erken enfeksiyonda saptanabilir bir antikor yanıtı henüz gelişmemiş olabileceğinden yalancı negatif sonuçlar beklenir.
  - Bu tanılar benekli ateş grubu riketsiyal türler arasında ayrım yapamaz; ancak bu tedavi kararlarını etkilemez.
  - Antikorlar, özellikle Kayalık Dağlar benekli ateşinin (RMSF) endemik olduğu bölgelerde, klinik olarak normal köpeklerde sıklıkla saptanır.
  - Antikorlar tedaviden sonra 6 ay veya daha uzun süre saptanabilir kalabilir.
  - Diğer riketsiyal organizmalarla çapraz reaktivite şüphelenilmektedir.

Histopatoloji ve İmmünohistokimya

Etkilenen dokuların mikroskobik değerlendirmesi
- Avantajlar:
  - İntra-endotelyal patojenlerin erken saptanması
  - İmmünohistokimya ve diğer özel boyama yöntemleri Rickettsia spp antijenlerine özgüllüğü daha da artırır.
- Sınırlamalar:
  - Doku biyopsisi gerektirir
  - Sonuç süresi laboratuvarlar arasında değişebilir.
Nekropsi Bulguları

Nekropsi Bulguları

Makroskobik patoloji: dermis ve majör organlarda generalize peteşiler, lenfadenopati, splenomegali
Histopatoloji: çoklu organlarda (kalp, böbrekler, meninksler, dalak) perivasküler infiltrasyonlar, vaskülit

Kültür ve Patojen İzolasyonu

Biyogüvenlik düzeyi 3 (BSL-3) patojenler olarak sınıflandırılan Rickettsia spp hücre kültürlerinden izole edilebilir; ancak laboratuvar izolasyonu sırasında havayolu bulaşma riski taşır.
Çoğu tanı laboratuvarı tanı için yalnızca seroloji veya moleküler saptama sunar; çünkü klinik örnekler (örn. EDTA-kan, serum, dokular) havayolu bulaşmayı sürdürecek kadar patojen içermeyebilir; ancak klinik örnekler diğer yollarla (örn. iğne batması yaralanmaları, mukoza maruziyeti) insan enfeksiyonunun potansiyel kaynaklarıdır.

Tedavi ve Yönetim

Hastalığın akut başlangıcı ve hızlı ilerlemesi nedeniyle antimikrobiyal tedavi mümkün olduğunca erken başlatılmalıdır. Erken tedavi sağkalımın en iyi öngördürücüsüdür.

Medikal

Oral doxycycline (tercih edilen tedavi): 7 ila 14 gün süreyle her 12 saatte 5 mg/kg PO veya her 24 saatte 10 mg/kg PO
- Hasta kusuyorsa ve oral antibiyotikleri tolere edemiyorsa, hasta oral doxycycline alabilene dek parenteral antibiyotik formülasyonları kullanılabilir: doxycycline (her 12 saatte 5 mg/kg IV veya her 24 saatte 10 mg/kg IV), oxytetracycline (her 12 saatte 7,5-10 mg/kg IV) veya enrofloxacin (her 24 saatte 10-20 mg/kg IM ya da SC veya 30 dakika boyunca IV için 1:10 dilüe).
  - IV doxycycline %5 dekstroz veya laktatlı Ringer solüsyonunda dilüe edilmeli (insanlarda 0,5 mg/mL önerilir) ve 1 ila 2 saat içinde uygulanmalıdır.
- Antibiyotik tedavisinin başlanmasından sonraki 24 ila 48 saat içinde iyileşme beklenir.
- Daha uzun antibiyotik tedavisi gerektirebilecekleri için diğer vektör kaynaklı hastalıklarla koenfeksiyon dışlanmalıdır (örn. ehrlichiosis, Lyme hastalığı, bartonellozis).
Glukokortikoidler şiddetli immün aracılı trombositopeni veya nörolojik bulguları olan hastalarda yararlı olabilir; ancak kullanım tartışmalıdır; deneysel enfekte köpeklerde antiinflamatuar ve immünosupresif dozlar genel sonucu etkilememiştir.

Destekleyici Tedavi

İleri olgularda destekleyici tedavi sağkalım için esastır.
Elektrolit yönetimiyle birlikte sıvı tedavisi güncel gereksinimlere göre uygulanmalıdır.
- Generalize vaskülit sıvının ekstravasküler alana translokasyonunu artırdığından sıvı hızı yakından izlenmelidir.
Sistemik kan basıncını sürdürmek için kolloidler gerekebilir.
Kusmayı kontrol etmek için antiemetikler (maropitant, ondansetron) uygulanmalıdır.
Gastrik asit azaltma tedavisi ve ülser önleme (proton pompa inhibitörleri [örn. omeprazole] veya H 2 antagonistleri [örn. famotidine, ranitidine]) başlatılmalıdır.
Sürekli anoreksik hastalarda iştah uyarıcıları ve uygun nutrisyonel destek uygulanmalıdır.
Nöbet epizodlarını kontrol etmek için benzodiazepinler veya barbitüratlar uygulanabilir.
Diğer MSS belirtileri için glukokortikoidlerin antiinflamatuar dozları uygulanabilir.

Bakım Spektrumu

Kayalık Dağlar benekli ateşinin (RMSF) etkili tedavisi için antibiyotik tedavisine alternatif yoktur.
Hasta oral antibiyotik tedavisini tolere edebiliyorsa ayaktan tedavi denenebilir; ancak klinik hastalık şiddetliyse ve uygun destekleyici tedavi sağlanmazsa kötü prognoz konusunda hasta sahibi bilgilendirilmelidir.

Hasta Sahibi Eğitimi ve Ev Bakımı

Hasta sahipleri kene ve pire kontrolünün önemi konusunda bilgilendirilmelidir.
- Kahverengi köpek keneleri ( R sanguineus ) insan konutlarında yaşamaya yüksek ölçüde uyumludur ve yalnızca tropikal ve subtropikal bölgelerde değil, bazı ılıman bölgelerde de yıl boyunca aktiftir.
R sanguineus ’un özellikle yüksek sıcaklıklara maruz kaldığında insanlara tutunup beslendiği belgelenmiştir.
- Bu kene türü Arizona’da ve Meksika–ABD sınırında insanlarda Kayalık Dağlar benekli ateşi (RMSF) salgınından sorumlu olmuş; insanlara vektör yeterliliğini göstermiştir.
Köpekler insanlarla aynı çevreyi ve açık hava etkinliklerini paylaştığından, hasta sahipleri Kayalık Dağlar benekli ateşine (RMSF) potansiyel maruziyetleri konusunda uyarılmalıdır.
Potansiyel enfeksiyonu önlemek için hasta sahiplerine, enfekte köpeklerden ektoparazitler veya vücut sıvılarıyla özellikle çıplak elle temastan kaçınmaları önerilmelidir.
Herhangi bir köpek ısırığı yarası derhal sabun ve suyla veya antiseptik solüsyonla (örn. iyot veya klorheksidin bazlı antiseptikler) temizlenmelidir; çünkü Kayalık Dağlar benekli ateşi (RMSF) kan kaynaklı patojen olarak davranma potansiyeline sahiptir (bkz. Zoonotik Değerlendirmeler).

Klinik İzlem ve Takip

Devam Eden Veteriner Bakımının Sıklığı

İzlem ziyaretlerinin sıklığı hastalığın şiddetine, tedaviye başlangıç yanıtına, hasta sahibi uyumuna ve olası nüks veya sekellere bağlıdır (bkz. İzlem Önerileri).

İzlem Süresi

Antibiyotik tedavisinin başlatılmasından sonraki 24 ila 48 saat içinde klinik iyileşme gözlenmezse, diğer kene kaynaklı hastalıklar gibi komorbiditeler (bkz. Tanı) veya primer immün aracılı hastalık olasılığı araştırılmalıdır.
Enfeksiyonun çözülmesi laboratuvar anormalliklerindeki düzelmeyle ilişkilidir; bunlar antibiyotik tedavisi sırasında en az haftalık izlenmeli ve klinik ile laboratuvar anormallikleri normale dönmemişse sonrasında da izlenmelidir.
Antikor titrelerinde azalma enfeksiyonun başarılı çözülmesinin bir göstergesidir; ancak titreler birkaç ay yüksek kalabilir.

İzlem Önerileri

Antimikrobiyal tedavi alan köpekler sekellerin gelişimi açısından izlenmelidir (bkz. Prognoz ve Komplikasyonlar).
Nadir olsa da uygun antibiyotik tedavisine karşın nüks ortaya çıkabilir. Köpekler antibiyotik tedavisinden sonra ateş, oral peteşiler, deri döküntüleri ve orşite bağlı testiküler ödem açısından izlenmelidir.
Daha önce enfekte olmuş köpekler tedaviden sonra birkaç ay seropozitif kalabilir.
Negatif prediktif değeri düşük olduğundan, antibiyotik tedavisinden sonra patojenin temizlendiğini doğrulamak için PCR kullanılmamalıdır.

Prognoz ve Komplikasyonlar

Antibiyotik tedavisi ve destekleyici bakım erken uygulanırsa prognoz iyiden mükemmele kadar değişir.
Dissemine intravasküler koagülasyon veya MSS bulguları varsa prognoz kötüdür ve rezidüel komplikasyonlar (aşağıda listelenmiştir) görülebilir.
Şiddetli etkilenen hastaların küçük bir alt grubunda şu sekeller gelişebilir:
- Körlük
- Kalıcı nörolojik defisitler
- Kalıcı vaskulopati

Korunma ve Aşılama

Ektoparazitelere maruziyeti önlemek, Kayalık Dağlar benekli ateşinden (RMSF) kaçınmanın en etkili yaklaşımı olmayı sürdürmektedir.
R sanguineus kentsel ortamlarda geliştiğinden, hastanın açık alan erişimi olmasa bile yıl boyu kene önleyicilerle tedavi başlatılmalıdır.
Kayalık Dağlar benekli ateşi (RMSF) için ticari olarak mevcut aşı yoktur; ancak 2019 tarihli bir rapor, tam hücre inaktive antijen aşı adayının az sayıda köpekte yeterli koruma oluşturduğunu belirtmiştir.
İnsan verilerine ve köpeklerdeki anekdotal gözlemlere dayanarak doğal enfeksiyon, yeniden enfeksiyona karşı koruyucu bağışıklıkla ilişkili olabilir.

Zoonotik Değerlendirmeler

Köpekten insana doğrudan bulaş belgelenmemiştir; ancak mukozalardaki lezyonlar (peteşiler, püstüller) çok sayıda R rickettsii organizması içerdiğinden ve bunlar fizik muayene sırasında personele potansiyel olarak bulaşabileceğinden doğrudan bulaş dışlanamaz.
Aşağıdaki uygulamalara uyum önerilir:
- Kayalık Dağlar benekli ateşi (RMSF) şüpheli hastalarla çalışırken ve keneleri çıkarırken kişisel koruyucu ekipman gereklidir.
- Kan veya diğer vücut sıvılarına doğrudan maruziyetten kaçınılmalıdır.
- Örnekler biyotehlikeli materyal olarak ele alınmalıdır.

Bildirimi Zorunlu Hastalıklar

Klinisyenler, köpeklerde Kayalık Dağlar benekli ateşi (RMSF) için bildirim gereksinimleri konusunda yerel halk sağlığı otoritelerine danışmalıdır.
Yerel ortamda enfekte kenelerin hem köpekleri hem insanları hedef alabileceği göz önünde bulundurularak hasta sahipleri insan hastalığı riski konusunda bilgilendirilmelidir.
İnsanlarda Kayalık Dağlar benekli ateşi (RMSF) ABD’de 1920’lerden beri bildirimi zorunlu bir hastalıktır.

Klinik Zorluklar

Hastalığın hızlı ilerlemesi göz önünde bulundurularak, klinisyenler laboratuvar doğrulamasından önce doxycycline tedavisine başlamayı düşünmelidir.
Mevcut klinik içi seroloji panelleri benekli ateş grubu Rickettsia spp’yi içermez; bu nedenle benekli ateş grubu riketsiyozlar ve diğer kene kaynaklı hastalıklar büyük olasılıkla eksik tanılanmaktadır.
Antibiyotikle tedavi edilen köpekler birkaç ay seropozitif kalabilir; bu da izlem sırasında veya endemik bölgelerde seroloji sonuçlarının değerlendirilmesini güçleştirir.

Köpeklerde Kayalık Dağlar Benekli Ateşi