Köpeklerde Lenfoma

Geçmiş ve Patofizyoloji

Açıklama

• Lenfoma, vücudun farklı bölgelerinde ve olgunlaşmanın farklı evrelerinde bulunan malign lenfositlerden (B hücreleri, T hücreleri veya doğal öldürücü hücreler) köken alan 20'den fazla kanserden oluşan çeşitli bir grubu tanımlar. Köpeklerde en sık görülen kanserlerden biridir; tüm kanser olgularının %24'üne ve hematopoietik malignite olgularının %83'üne kadarını oluşturur.
• Köpeklerde lenfomanın en sık görülen formları multisentrik ve orta veya yüksek derecelidir. Bu formlar agresif biyolojik davranış gösterir; tedavi edilmezse etkilenen köpekler genellikle birkaç hafta içinde ölür.
• İndolen biyolojik davranışlı düşük dereceli lenfomalar daha seyrek görülür.

Nedenler ve Etiyolojiler

• Köpeklerde lenfoma etiyolojisi multifaktöriyeldir ve yeterince aydınlatılamamıştır. Genetik, çevresel, enfeksiyöz ve immünolojik risk faktörleri rol oynayabilir.

Patofizyoloji

• Lenfoma patogenezi yeterince aydınlatılamamıştır; ancak genetik yatkınlık(lar), çevresel faktörler ve immün düzensizliğin birleşimi lenfositlerde genomik hasara ve nihayetinde malign lenfositlerin klonal proliferasyonuna yol açar.
  • Bu malign lenfositler lenfoid doku ve organlarda (lenf düğümleri, dalak) birikir; lenfadenomegali, hepatosplenomegali veya kitle etkisi (ör. mediastende) oluşturarak klinik bulgulara ve klinik tanıya yol açar.
  • Malign lenfositler ayrıca kemik iliğinde birikip yayılabilir; hematopoezi engelleyebilir, sitopenilere yol açabilir ve ekstranodal bölgelere yayılabilir.
• Klinik bulgular paraneoplastik sendromlara da bağlanabilir.

Etkilenen Sistemler ve Yapılar

• Lenfoma tipik olarak lenfoid dokuda başlar; ancak sonunda vücuttaki herhangi bir organı tutabilir.
• Multisentrik lenfoma hastalığın en sık anatomik formudur; periferik lenf düğümlerini, intratorasik ve intraabdominal lenf düğümlerini, dalağı, karaciğeri ve kemik iliğini tutar.
• Diğer anatomik formlar şunlardır:
  • Primer GI lenfoma
  • Mediastinal lenfoma
  • Kutanöz lenfoma
  • Ekstranodal lenfoma (ör. SSS, oküler, nazal, renal, mesane)
• Lenfoma genel olarak sistemik bir hastalık kabul edilir; ancak yaygınlığı değerlendirmek ve karakterize etmek için evreleme önemlidir. Köpek lenfoması tutulum anatomik bölgelerine, immünofenotipe, evreye ve klinikopatolojik ile histolojik ölçütlere göre sınıflandırılır.
• Köpek lenfoması için Dünya Sağlık Örgütü (WHO) klinik evreleme sistemi şu şekildedir:
  • Anatomik bölge
    • Multisentrik (jeneralize lenfadenopati; olguların %80'i)
    • Alimenter/GI (%5-%7)
    • Timik/mediastinal (%5)
    • Kutanöz (<%5)
    • Diğer (ör. SSS, oküler, intravasküler, renal; <%5)
  • Evre (multisentrik lenfoma için)
    • Stage I: Tek bir organda/bölgede soliter bir lenf düğümü veya lenfoid doku (kemik iliği hariç)
    • Stage II: Bölgesel bir alanda birden fazla lenf düğümü tutulumu (diyaframın bir tarafında)
    • Stage III: Jeneralize lenfadenopati
    • Stage IV: Dalak ve/veya karaciğer tutulumu
    • Stage V: Kemik iliği ve kan tutulumu veya ekstranodal hastalık
  • Substage
    • a: Sistemik bulgu yok
    • b: Sistemik bulgular var

Epidemiyoloji

• Lenfomanın yıllık insidansı risk altındaki 100.000 köpekte 13–114 olarak tahmin edilir.
  • İnsidans yaşla artar; 1 yaşından küçük köpeklerde yıllık insidans 100.000'de 1,5 iken 10–11 yaşındaki köpeklerde 100.000'de 84'tür.
  • Bilinen coğrafi dağılım yoktur; lenfoma dünya genelinde köpekleri etkiler.
• Köpek lenfoması immünofenotipe göre genel olarak B hücreli (%59–%78,9) ve T hücreli (%21,1–%41) lenfomalar olarak sınıflandırılır.
  • B hücreli ve T hücreli lenfoma prevalansı ırklar arasında farklılık gösterir.

Genetik Etkiler

• Çok sayıda köpek ırkı lenfomaya yatkındır (bkz. Sinyalman, Türler ve Öykü).
• Germline ve somatik mutasyonlar, onkogen ve tümör baskılayıcı genlerin değişmiş ekspresyonu, kromozomal aberasyonlar, epigenetik değişiklikler ile sinyal iletimi ve hücre ölümü yolaklarındaki bozulmalar bildirilmiştir.
  • Sık mutasyona uğrayan genler ve yolaklar arasında N-ras, p53, Rb, p16, telomeraz, NF-kappaB, TRAF3/MAP3K14, BCL-2, MYC ve DNA onarım yolakları yer alır.
• Çoklu ilaç duyarlılık geninin (MDR1, diğer adıyla ABCB1) ABCB1-1delta mutasyonu için homozigot olan köpeklerde özel tedavi değerlendirmeleri gerekir (bkz. Tedavi ve Yönetim).

Risk Faktörleri

Çevresel

• Çim herbisitleri ve pestisitler (2,4-diklorofenoksiasetik asit içerenler) artmış lenfoma insidansı ile değişken biçimde ilişkilendirilmiştir. Pire ve kene ürünleriyle bağlantı belgelenmemiştir.
• Daha yüksek çevresel kirlilik olan bölgelerde yaşayan köpeklerde artmış lenfoma riski belgelenmiştir; ancak ek epidemiyolojik araştırma gerekir.

İmmünolojik

• Bağışıklık sistemi disregülasyonu ve bozulmuş immün işlev lenfomagenezde rol oynamıştır.
  • İmmün aracılı trombositopenili köpeklerde lenfoma gelişme riski daha yüksektir.
  • Uzun süreli immünosupresyon insanlarda lenfoma gelişimi için risk faktörüdür. Bir olgu bildirisinde siklosporin tedavisinden sonra bir köpekte lenfoma gelişmiştir.
  • Kutanöz epitelyotropik T hücreli lenfoma gelişimi ile atopik dermatit arasında ilişki bildirilmiştir; bunun immün disregülasyon, kullanılan immünomodülatör tedavilerle mi ilgili olduğu yoksa rastlantısal mı olduğu bilinmemektedir.

• Enfeksiyon hastalıkları veya mikroorganizmalarla ilişkili kesin risk faktörü yoktur.

Yaygın Komorbid Durumlar

• Malignite hiperkalsemisi
  • Hiperkalsemi, lenfomalı köpeklerin %10-40'ında görülür; en çok mediastinal anatomik form (%43) ve T-hücre immünfenotipi ile ilişkilidir.
  • Tipik olarak paratiroid hormon ilişkili peptit (PTHrP) salınımı aracılıdır; neoplastik lenfositler sitokinler, D vitamini analogları gibi diğer faktörleri de üretebilir.
• Anemi yaygındır.
• Diğer paraneoplastik sendromlar olasıdır ancak daha az yaygındır.

Sinyalment, Türler ve Öykü

• Lenfoma her yaşta gelişebilir; en çok orta yaşlı-yaşlı köpekler (medyan yaş, 6-9 yıl) etkilenir.
• T-hücre lenfomalı köpekler (ortalama yaş, 6,4 yıl) B-hücre lenfomalı köpeklerden (ortalama yaş, 8,5 yıl) daha genç olma eğilimindedir.
• Her iki cinsiyet de etkilenir; kısırlaştırılmamış dişilerde azalmış risk bildirilmiştir.

Irk

• Lenfoma insidansı ile riski yüksek, immünofenotip yatkınlığı gösteren ırklar şunlardır:
• Airedale terrier (%80 T-cell)
• American pit bull terrier
• American Staffordshire terrier
• Bernese mountain dog
• Boxer (%55 T-cell)
• Briard
• Bulldog
• Bullmastiff
• Cocker spaniel (%93 B-cell)
• Doberman pinscher (%85 B-cell)
• German shepherd dog
• Golden retriever (%50 B-cell, %50 T-cell)
• Irish setter
• Labrador retriever
• Rottweiler (%75 B-cell)
• Saint Bernard
• Scottish terrier
• West Highland white terrier

Klinik Öykü

• Multisentrik lenfomalı çoğu köpek sistemik hastalık bulgusu olmadan (WHO alt evre a) getirilir ve tanılanır.
  • Anoreksi, kilo kaybı, kusma, ishal, solunum güçlüğü, poliüri, polidipsi ve ateş dahil nonspesifik konstitüsyonel bulgular (WHO alt evre b) görülebilir.
    • Poliüri ve polidipsi paraneoplastik hiperkalsemiye ikincil olabilir.
  • Multisentrik lenfomanın ilk bulgusu tipik olarak sahip veya klinisyence rastlantısal saptanan ağrısız generalize lenfadenopatidir.
  • Hastalığın ileri evrelerinde köpekler kemik iliği tutulumu veya paraneoplastik sitopenilere bağlı ateş, sepsis, hemoraji ya da güçsüzlük gibi klinik bulgularla getirilebilir.
  • Hepatosplenomegali ve abdominal distansiyon/kitle etkisi gelişebilir.
  • Pulmoner infiltrasyon olguların ≈%30'unda görülür ve solunum güçlüğüne yol açabilir. Köpeklerde plevral veya peritoneal efüzyon gelişebilir.
• Lenfomanın diğer anatomik formlarında klinik öykü organ tutulumunu yansıtır (ör. alimenter lenfomada GI bulgular, kutanöz lenfomada ilerleyici kutanöz lezyonlar, mediastinal lenfomada solunum bulguları).

Klinik Prezentasyon

• Klinik prezentasyon anatomik forma ve hastalık evresine bağlıdır.

Multisentrik lenfoma

• Tipik olarak ağrısız generalize lenfadenopati ± hepatosplenomegali ile seyreder
• Çoğu köpek substaj-a hastalıkla (genel hastalık bulguları olmadan) başvurur; substaj-b olanlar şu bulgularla gelebilir:
  • Hafif–orta ateş
  • Anoreksi
  • Kilo kaybı
  • Kusma
  • İshal
  • Solunum güçlüğü
• Yüksek dereceli orta–büyük hücreli T-hücreli lenfomalı köpeklerde substaj-b bulguları ve paraneoplastik hiperkalsemi daha sık görülür.
• Hastalığın geç evrelerinde kemik iliği infiltrasyonu (miyelofitizis) bulguları görülebilir:
  • Pansitopeni ve buna bağlı letarji
  • Ateş
  • Sepsis
  • Kanama
• Hepatosplenomegali şiddetli olabilir; peritoneal veya plevral efüzyon, pulmoner infiltrasyon ve solunum güçlüğü gelişebilir.
• Oküler tutulum (ör. üveit, retinal kanama) köpeklerin %37’sine kadar görülebilir.

Alimenter/GI lenfoma

• Alimenter lenfomalı köpekler tipik olarak nonspesifik GI bulgularla başvurur: hafif–şiddetli kusma, ishal, kilo kaybı ve malabsorpsiyon.

Timik/mediastinal lenfoma

• Mediastinal kitle ve/veya kranial mediastinal lenfadenopati boyutuna bağlı olarak köpeklerde şu bulgular görülebilir:
  • Egzersiz intoleransı
  • Regürjitasyon
  • Plevral efüzyon
  • Solunum distresi
  • Kranial vena kava sendromu (baş, boyun ve torasik ekstremitelerde çukurlu ödem)
• Hiperkalsemi bu formda daha yaygındır; poliüri ve polidipsiye yol açabilir.

Kutanöz lenfoma

• Deri biyopsisiyle tanı konan kutanöz lenfomanın en sık histopatolojik alt tipi kutanöz epitelyotropik T-hücreli lenfomadır.
• Kutanöz epitelyotropik T-hücreli lenfoma lezyonları soliter, generalize veya multifokal olabilir; tüm deride veya mukokutanöz birleşim yerlerinde görülebilir. Etkilenen bölgeler:
  • Yüz (dudaklar, nazal planum, göz kapakları)
  • Ekstremiteler (patiler, interdigital)
  • Boyun
  • Gövde
• Kutanöz epitelyotropik T-hücreli lenfomanın 3 ilerleyici klinik evresi vardır:
  • Kepeklenme, alopesi ve kaşıntı
  • Eritem, kalınlaşma, ülserasyon ve eksüdasyon
  • Proliferatif plaklar ve nodüller, ilerleyici ülserasyonla (tümör fazı)

CNS lenfoma

• CNS lenfoma soliter veya multifokal tutulum gösterebilir; şu bulgulara yol açabilir:
  • Nöbetler
  • Parezi
  • Paralizi
  • Diğer nörolojik bulgular

Hepatosplenik lenfoma

• Hepatosplenik lenfomalı köpeklerde periferik lenfadenopati görülmez; genellikle hızlı ilerleyen klinik belirtilerle hastadırlar:
  • Hepatosplenomegali
  • Peritoneal efüzyon
  • Letarji
  • İştahsızlık
  • Güçsüzlük
  • İkterus

Fizik Muayene Bulguları

• Fizik muayene bulguları değişkendir; hastalığın anatomik formuna ve evresine bağlıdır. En sık bulgular:
• Yaygın, ağrısız, sert, ayrık periferik lenfadenopati (ör. mandibular, prekapular, popliteal ± aksiller, inguinal, fasiyal, kaudal aurikular, sublomber)
• Hepatosplenomegali ± abdominal kitle etkisi veya distansiyon ± ikterus
• Kusma, ishal ve/veya kilo kaybı
• Dehidratasyon
• Solukluk, peteşi veya ekimoz
• Taşipne veya dispne ± mat akciğer veya kalp sesleri
• Anterior üveit
• Nörolojik defisitler
• Kutanöz veya mukokutanöz lezyonlar

Tanı

Ayırıcı Tanılar

Multisentrik lenfadenomegali veya lenfadenopati

• Yaygın fungal, riketsiyal, bakteriyel, viral veya parazitik enfeksiyon
  • Öncelikli enfeksiyon hastalığı testleri coğrafi bölgeye ve prevalansa bağlıdır. Testler Toxoplasma gondii, Leishmania spp, Neorickettsia helminthoeca, Ehrlichia spp, Blastomyces spp ve Histoplasma spp içerebilir.
• İmmün aracılı hastalıklar:
  • Poliarthropati/poliartrit
  • Vaskülit/vaskülitler
  • Sistemik lupus eritematozus
• Primer odaktan metastatik kanser
• Lenfoma dışı hematopoietik tümörler:
  • Akut lösemi (lenfoid, miyeloid veya indiferansiye)
  • Kronik lenfositik lösemi
  • Multipl miyelom
  • Histiyositik sarkom/sistemik histiyositoz

Mediastinal

• Diğer kanserler:
  • Timoma
  • Kemodektoma
  • Ektopik tiroid karsinomu
• Fungal veya granülomatöz hastalık

Alimenter/GI

• Diğer tümörler, bunlar arasında:
  • Leiomyosarkom
  • GI stromal tümör (GIST)
  • Adenokarsinom
  • Mast hücre tümörü
• Yabancı cisim
• İnflamatuvar bağırsak hastalığı
• Fungal veya paraziter enfeksiyon
• Ülserasyon

Kutanöz

• İmmün aracılı dermatopatiler, bunlar arasında:
  • Pemfigus foliaseus
  • Diskoid lupus eritematozus
• Enfeksiyöz dermatit (bakteriyel, fungal, ektoparaziter)
• Kalsinozis kutis
• Diğer kutanöz tümörler, bunlar arasında:
  • Histiyositik bozukluk
  • Plazmasitom
  • Mast hücre tümörü

Ekstranodal

• Tutulan organa bağlı

Tanısal Yöntemler ve Prosedürler

• Büyümüş periferik lenf nodu/nodlarının (varsa) veya hastalık ekstranodal ise en çok etkilenen organın ince iğne aspirasyonu ve sitolojik değerlendirmesi
  • Lenfoma olgularının çoğu sitolojik olarak kolayca tanınabilir.
    • Neoplastik lenfositler kırılgandır; sitoloji smearları nazikçe hazırlanmalıdır (yaymada yalnızca hafif basınç).
    • Aspiratlar tipik olarak yüksek hücrelidir ve belirgin hücre sınırlı ayrık yuvarlak hücrelerin monomorfik popülasyonundan oluşur.
    • Malign lenfositler yüksek nükleer-sitoplazmik oran, ince kromatin ± görünür nükleol ve bazofilik sitoplazma gösterir. Hücreler kolayca parçalanarak zeminde sitoplazmik fragmanlar (“lenfoglandüler cisimler”) oluşturabilir; bu yararlı ancak patognomonik olmayan bir bulgudur.
  • Sitolojik değerlendirme lenfomanın morfolojik alt tipini belirlemede önemlidir (örn. küçük hücreli, orta-büyük hücreli, büyük hücreli, büyük granüler hücreli).
    • En yaygın morfolojik alt tip büyük hücreli lenfomadır; büyük lenfositler baskındır (nötrofilden büyük veya eritrositin >2 katı).
• İmmünofenotipi belirlemek için akım sitometrisi (B-hücreli ve T-hücreli lenfoma)
  • İmmünofenotip prognozu etkiler ve tedavi kararlarını yönlendirebilir. Yüksek dereceli orta-büyük B-hücreli lenfomalı köpeklerde benzer T-hücreli lenfomalara kıyasla remisyon oranları daha yüksek, remisyon süreleri ve genel sağkalım daha uzundur.
  • Akım sitometrisi için örnek toplarken lenf nodu aspiratları doğrudan 1 mL hücre kültür ortamı veya hastanın ya da başka sağlıklı bir köpeğin 0,1 mL serumuyla karıştırılmış 1 mL %0,9 salin içeren katkısız tüpe yerleştirilmelidir. Periferik kan EDTA tüpünde gönderilebilir.
  • Akım sitometrisi için örnek alınamazsa, boyalı veya boyasız sitoloji lamlarında antijen reseptör yeniden düzenlenmesi PCR’ı (PARR) uygulanabilir. Sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır; bunlar immünogenotipi yansıtır (hücre reseptörünün B-hücre veya T-hücre reseptörü olup olmadığı) ve mutlaka tümör immünofenotipini (B-hücreli lenfoma ve T-hücreli lenfoma) göstermez.
    • İmmünofenotiplemede akım sitometrisi duyarlılığı PARR’dan belirgin biçimde yüksektir (%91–%100’e karşı %67–%75). PARR sonuçları olguların üçte birine varan oranda akım sitometrisi ve immünohistokimya ile uyumsuzdur; bu nedenle mümkün olduğunda akım sitometrisi önerilir.
  • Histopatolojik tanı için biyopsi, ince iğne aspirasyonu ve sitolojik değerlendirmenin yerine uygulanabilir.
    • Kalıcı lenfadenopati ve sitoloji sonuçları belirsizse veya klinik olarak indolent lenfoma şüphesi varsa (örn. soliter veya bölgesel lenfadenopati, kronik başvuru) biyopsi düşünülebilir.
    • Lenfadenektomi (lenf nodu eksizyonu) kor biyopsilere tercih edilir.
    • İmmünofenotipi belirlemek için biyopsi örneklerinde immünohistokimya uygulanabilir.
    • Sitoloji yüksek dereceli orta-büyük hücreli lenfomaları tanımak için yeterlidir; ancak spesifik küçük hücreli ve indolent lenfoma alt tiplerini tanımlamak ve sınıflandırmak için sıklıkla histopatoloji gerekir.
• CBC ve kan yayması değerlendirmesi
  • Anemi CBC’de en sık görülen lenfoma ilişkili anormalliktir.
    • Anemi tipik olarak normositik, normokromik ve nonrejeneratiftir.
    • Rejeneratif anemi kanama (örn. GI) veya paraneoplastik immün aracılı hemolitik anemi açısından endişe uyandırmalıdır.
  • Trombositopeni olguların %30 ila %50’sinde görülür ve muhtemelen multifaktöriyeldir (örn. azalmış üretim, sekestrasyon, immün aracılı).
  • Diferansiyel lökosit sayımı yapılmalı ve periferik kan yayması mikroskobik olarak değerlendirilmelidir.
    • Dolaşımdaki neoplastik lenfositlerin varlığı evre V hastalığı destekler.
• İyonize kalsiyum konsantrasyonu ile serum biyokimya profili
  • Hiperkalsemi köpeklerin %10 ila %40'ında görülür.
    • İyonize kalsiyum değerlendirilmelidir; total kalsiyum konsantrasyonu referans aralığında olsa bile artmış olabilir.
  • Azotemi prerenal nedenlere (dehidratasyon), lenfoma infiltrasyonuna veya hiperkalsemiye ikincil gelişebilir.
  • Lenfomalı köpeklerde kreatinin artışı veya böbrek hastalığı bulguları olmaksızın simetrik dimetilarjinin (SDMA) konsantrasyonları artmış olabilir.
  • Karaciğer enzim aktivitelerinde yükselme ve/veya hiperbilirubinemi karaciğer infiltrasyonuna ikincil gelişebilir.
  • Monoklonal gamopati ile hiperglobulinemi, B-hücreli lenfomada nadiren (%6) görülür.
• İdrar tahlili
  • Hafif proteinüri lenfomalı köpeklerde yaygındır (%25'e kadar).
  • Ürogenital sistem tutulumu olan olgularda (renal veya mesane lenfoması), lenfoma hücreleri idrar sitolojisinde nadiren görülebilir.

Evreleme

• İlk tanıda yapılması gereken evreleme kapsamı standartlaştırılmamıştır ve tartışmalıdır. Aşağıdaki evreleme testleri tam kan sayımı (CBC), serum biyokimya profili ve idrar analizine (yukarıda anlatılmıştır) ek olarak yapılır.
• Toraks radyografisi
  • Şunların varlığını değerlendirmek için önerilir:
    • Mediastinal kitle (timus büyümesi [%7] veya mediastinal lenfadenopati [%26])
    • Pulmoner infiltrasyon (%30)
    • İntratorasik lenfadenopati (%65)
    • Plevral efüzyon (%8)
• Abdominal ultrasonografi
  • Abdominal ultrasonografi tam klinik evrelemenin bir bileşenidir.
  • Abdominal hastalığa bağlanabilen klinik bulgular varsa veya periferik hastalık yokken tanı için ultrason eşliğinde örnekleme amacıyla değerli olabilir (ör. GI, renal, hepatosplenik lenfoma)
  • Lenfoma zaten periferik olarak tanılanmışsa evre IV hastalığı doğrulamak için karaciğer ve dalağın ince iğne aspirasyonu gerekli değildir; köpeklerde evre III ile IV hastalık arasında prognostik fark yoktur.
• Kemik iliği aspirasyonu ve değerlendirme
  • Sitopeniler varsa önerilebilir

Tedavi ve Yönetim

• Lenfoma tedavisi alt tip, evre ve alt evreye bağlıdır.
• Köpek lenfomalarının çoğunluğu orta–yüksek grade, orta–büyük hücreli, multisentrik ve evre III veya üzeridir. Bu olgularda sistemik çoklu ajan kemoterapi (CHOP temelli) en uzun sağkalımı sağlar; yaşam kalitesini iyileştirmek ve sürdürmek için tek ajan kemoterapi ve steroidler de kullanılabilir (bkz. Bakım Spektrumu).
• Histopatolojide (veya sitoloji ve akım sitometrisiyle) indolent, küçük hücreli ve/veya düşük grade lenfoma saptanırsa tedavi aktif izlemden steroidler ve klorambusile kadar değişebilir.
• Lenfoma çok nadiren tek bir bölgeye lokalize olup lokal tedaviye (ör. cerrahi, radyoterapi) uygundur.

Medikal

• Köpeklerde yüksek dereceli lenfoma için birçok kombinasyon kemoterapi protokolü geliştirilmiştir; çoğu CHOP protokollerinin (siklofosfamid, doksorubisin, vincristine ve prednizon kombinasyonları) modifikasyonlarıdır. Tek ajanlı kemoterapi seçenekleri için Bakım Spektrumu'na bakın.
• İlk basamak CHOP protokolünde 15–25 haftalık tedavi aralığında varyasyonlar vardır.
• Sık kullanılan protokol, modifiye UW-Madison 19 haftalık CHOP protokolüdür.
  • Bu protokol, her döngü arasında bir hafta ara olacak şekilde 4 ardışık hafta kemoterapi içeren 4 döngüden oluşur.
    • Hafta 1: Vincristine 0,5–0,7 mg/m2 IV
    • Hafta 2: Siklofosfamid 200–250 mg/m2 PO veya IV, furosemid 2 mg/kg PO eşzamanlı (steril hemorajik sistit riskini azaltmak için)
    • Hafta 3: Vincristine 0,5–0,7 mg/m2 IV
    • Hafta 4: Doksorubisin 30 mg/m2 IV (hasta <15 kg ise doz 1 mg/kg); kümülatif doz >180 mg/m2 alan köpeklerde kardiyotoksisite riski artar
    • Hafta 5: Ara (kemoterapi molası)
    • Bu 5 haftalık döngüyü 3 kez daha tekrarla.
• Prednizon, kemoterapinin ilk döngüsünde azalan dozda verilmeli, ardından kesilmelidir.
  • Örnek prednizon protokolü: 1. hafta 1,5 mg/kg PO 24 saatte bir; 2. hafta 1 mg/kg PO 24 saatte bir; 3. hafta 0,5 mg/kg PO 24 saatte bir; 4. hafta 0,5 mg/kg PO gün aşırı; kes
• Her kemoterapi dozundan önce CBC yapılmalıdır.
  • Nötrofil sayısı <1.500–2.000/µL ve/veya trombosit sayısı <50.000/µL ise, nötropeni ve trombositopeni düzelene kadar kemoterapiyi 3–7 gün geciktirin.
    • Grade 3 nötropeni (nadir <1.000/µL) veya diğer doz sınırlayıcı toksisiteler (örn. GI advers etkiler) görülürse, sonraki dozda %20 doz azaltımı önerilir.
  • Her kemoterapi döngüsünde bir kez serum kimya profili değerlendirmesi önerilir.
  • Bazı klinisyenler, ek kemoterapi planlanmayan bir haftaya denk gelse bile, ilk doksorubisin dozundan bir hafta sonra da CBC yapar.
• Hasta 19. haftada remisyondaysa kemoterapiyi kesin; remisyon durumunu değerlendirmek için aylık fizik muayene ± CBC ile izleyin.
  • CHOP protokolü tamamlandıktan sonra idame kemoterapisine devam etmenin sağkalım yararı görünmemektedir.
• CHOP temelli kemoterapide beklenen sonuçlar immünofenotipe bağlıdır.
  • Multisentrik yüksek dereceli büyük B hücreli lenfomada köpeklerin %80–95'inde remisyon sağlanır. Genel sağkalım süresi 10–12 aydır; uzun dönem sağ kalanların %10–20'si 2 yıl veya daha uzun yaşar.
  • Yüksek dereceli orta–büyük T hücreli lenfomada remisyon oranları %70–90, sağkalım süreleri 6–9 aydır.
• Kemoterapiye yanıt, köpeklerde periferik nodal lenfoma için yanıt değerlendirme ölçütlerine (v1.0) göre izlenmelidir.
  • Bu standartlaştırılmış değerlendirme, periferik lenf düğümlerinin nesnel ölçümünü, hedef lenf düğümlerinin en uzun çaplarının toplamının hesaplanmasını ve tedavinin etkili olduğundan emin olmak için tedavi sırasındaki her ziyarette bu toplamın karşılaştırılmasını içerir.
    • Hedef lenf düğümleri, kumpas ile doğru ölçülebilen ve en az bir boyutta >2 cm olan anormal periferik lenf düğümleri olarak tanımlanır.
    • Tüm anormal lenf düğümleri ve hedef dışı lezyonlar (ör. ultrasonografide dalak nodülleri), hedef lezyon ölçütlerini karşılamasalar veya ölçülemez (<1 cm) kabul edilseler bile hasta kaydına belgelenmeli ve ölçülmelidir.
  • Protokol sırasında hastalık progresyonu saptanırsa, kanser genellikle o tedaviye dirençli kabul edilir ve tedavi protokolü değiştirilir.
  • Yanıtlar şöyle tanımlanır:
    • Tam yanıt: Lenf düğümleri normal boyuta döner.
    • Kısmi yanıt: Başlangıç ortalama en uzun çaplar toplamına kıyasla ortalama en uzun çaplar toplamında en az %30 azalma
    • Stabil hastalık: Kısmi yanıt ölçütlerini karşılayacak yeterli azalma (< %30) yok; progresyon ölçütlerini karşılayacak yeterli artış (> %20) da yok
    • Progresif hastalık: Tedavi sırasındaki en küçük ortalama en uzun çaplar toplamına kıyasla ortalama en uzun çaplar toplamında en az %20 artış veya yeni lezyon(lar) saptanması

Cerrahi

• Lenfomada cerrahi nadiren önerilir; ancak şu özel durumlarda düşünülebilir:
  • İnce iğne aspirasyonu ve sitolojik değerlendirme olanaksız veya sonuçsuzsa histopatolojik tanı elde etmek için
  • Obstrüktif bağırsak kitlesinde palyatif bakım
  • Rüptüre dalakta palyatif bakım
  • Nadir soliter lokalize (evre I) veya ekstranodal hastalığı tedavi etmek için
• Hastalık lokal tedavi edilmeden önce, multisentrik tutulum olmadığını doğrulamak için dikkatli evreleme yapılmalıdır.

Değerlendirmeler

• Pet sahibi kortikosteroidlerle palyatif bakımı tercih ederse, gelecekte kemoterapi seçildiğinde çoklu ilaç direnci ile daha kısa remisyon süreleri ve sağkalım ortaya çıkabilir.
  • Bu durum özellikle uzun süreli steroid uygulamasında (>2 hafta) ve köpek başlangıçta steroidlere yanıt verip ardından hastalık progresyonu gösterdiğinde (yani steroidler altında nüks) geçerlidir.
• MDR1 gen mutasyonu (ABCB1 -1delta olarak da bilinir) açısından homozigot köpekler ciddi, yaşamı tehdit eden kemoterapi toksisitesi riski taşır. Bu nedenle riskli ırklar tanıda ve CHOP kemoterapisine başlamadan önce test edilmelidir.
  • Kemoterapi geciktirilemiyorsa, genetik test sonuçlanana kadar MDR1 substrat olmayan bir ilaçla (yani siklofosfamid gibi bir alkilleyici ajan) tedaviye başlanmalıdır.
  • Riskli ırk örnekleri arasında collie (smooth ve rough), Australian shepherd (standart ve mini), longhaired whippet, silken windhound, Shetland sheepdog, English shepherd ve English sheepdog yer alır (öneriler ve testler hakkında ek bilgi için Önerilen Okumalar’a bakınız).
• Yeni tedaviler (ör. immünoterapi) süregelen araştırmaların aktif bir alanıdır.
• Otolog ve allogeneik hematopoietik kök hücre nakli (kemik iliği nakli) köpeklerde bildirilmiştir ve şu anda Amerika Birleşik Devletleri’nde seçilmiş merkezlerde uygulanmaktadır.
• Yüksek dereceli orta-büyük hücreli lenfomanın multicentric olmayan anatomik formlarının tedavisi:
  • Yüksek dereceli büyük hücreli GI lenfoma, multicentric hastalığa benzer şekilde CHOP kemoterapisiyle tedavi edilir; ancak medyan sağkalım süreleri daha kısadır, 2–4 ay aralığındadır.
    • Lomustine veya L-asparaginase tedavisi de düşünülebilir.
    • Kolorektal lenfoma daha iyi prognoz eğilimindedir; sağkalım süreleri 2 yıl veya üzerindedir.
  • SSS tutulumu çoğu zaman multicentric lenfomanın ileri bir evresidir; bu nedenle CHOP temelli kemoterapi önerilir, ancak kan-beyin bariyerini geçen bir ilacın (ör. sitarabin, lomustine) eklenmesi düşünülmelidir.
    • Tümörler lokalizeyse (yani soliter spinal tümör), cerrahi veya radyoterapi düşünülebilir.
  • Diffüz kutanöz lenfoma (kutanöz epitelyotropik T-hücreli lenfoma) sistemik tedaviyle yönetilir; tipik olarak prednizon (1 mg/kg PO her 24 saatte bir) ve lomustine (70 mg/m² PO her 21 günde bir) ± L-asparaginase (400 IU/kg SC).
    • L-asparaginase, protokolün başında bir kez, hastalık progresyonu/nüks anında veya hastanın yanıtı ve klinik tablosuna göre her dozda lomustine ile eşzamanlı uygulanabilir. Anafilaktoid reaksiyon ve ilaç direnci riski her L-asparaginase dozuyla artar.
    • Lomustine hepatotoksik olabilir. Karaciğer enzim yükselmelerinin sıklığını azaltmak için lomustine ile S-adenozil-metiyonin (SAMe)/silbin uygulanabilir.
    • Remisyon oranları %40–%80 arasında değişir; remisyon süreleri ve sağkalım 3–6 ay aralığındadır.
    • Bildirilen ve anekdotal diğer tedavi seçenekleri arasında A vitamini/retinoik asit, lokivetmab, aspir yağı, oclacitinib ve CBD yağı içeren protokoller yer alır.
    • Soliter lezyonlar daha iyi prognoz taşır ve cerrahi veya radyoterapiyle tedavi edilebilir; ancak sistemik tutulumu dışlamak için önce kapsamlı evreleme yapılmalıdır.
  • Primer mediastinal lenfoma çoğu zaman T-hücre immünofenotipidir ve substage-b klinik belirtilerle ilişkilidir.
    • CHOP kemoterapisi önerilir; bildirilen sağkalım süreleri yaklaşık 6 aydır.
  • Hepatosplenik lenfoma gama-delta T-hücrelerinden kaynaklanır ve agresif, hızlı bir klinik seyirle ilişkilidir.
    • Optimal tedavi bilinmemektedir; bildirilen sağkalım süreleri birkaç gün aralığındadır.

İndolen (küçük hücreli, düşük dereceli) lenfomalar:

• Köpeklerde kedilerdeki küçük hücreli epitelyotropik alimenter lenfomaya benzer indolen, diffüz, küçük T-hücreli alimenter lenfoma gelişebilir. Tedavi (prednizon ile klorambusil) ve sonuçlar (medyan sağkalım, 1,5-2 yıl) kedilerdekine benzerdir.
• Tipik olarak yavaş ilerleyen veya kronik soliter ya da lokalize lenfadenopati veya splenomegali ile ortaya çıkan diğer indolen küçük-orta hücreli lenfoma tipleri arasında T-zon lenfoma, marjinal zon lenfoma, mantle hücreli lenfoma ve folliküler lenfoma yer alır.
  • Bu hastalıklar tipik olarak sitoloji, akım sitometrisi ve histopatoloji kombinasyonu ile tanı alır.
  • Prognoz alt tipe göre değişir; ancak birçok indolen lenfoma olgusunda hemen tedavi gerekmeyebilir. Tedavi gerekli görüldüğünde tipik olarak hastalık stabilizasyonu amacıyla klorambusil ve prednizon kullanılır.
  • Birçok küçük hücreli lenfoma indolen seyretse de daha agresif davranış gösterebilir (örn. diffüz küçük B-hücreli lenfoma, nodal marjinal zon lenfoma).

Bakım Spektrumu

• Çoklu ajan kemoterapi uygulanmazsa, kortikosteroidlerle kombine tek ajan kemoterapi protokolleri kullanılabilir. Yaygın kullanılan bazı tek ajan ilaçlar aşağıda listelenmiştir; ancak etkinlik çoklu ajan protokollerine kıyasla daha düşüktür. Protokole bağlı olarak beklenen remisyon oranları %50–%80, genel sağkalım 6–9 ay veya daha kısadır.
  • Doxorubicin: 30 mg/m2 IV, 14–21 günde bir, 5 tedavi
    • İyi tolere edilirse, doxorubicinın ilk gününden başlayarak her 5 tedavide cyclophosphamide (50 mg/m2 PO, 3 gün) ile birlikte uygulanabilir
  • Rabacfosadine: 1 mg/kg IV, 21 günde bir, 5 tedavi
    • Her 21 günde bir doxorubicin ile dönüşümlü uygulanabilir; her ilaçtan 3 doz (yani rabacfosadine 0., 6. ve 12. haftalar; doxorubicin 3., 9. ve 15. haftalar)
  • Lomustine: 70 mg/m2 PO, 21 günde bir, ± L-asparaginase 400 IU/kg SC
    • L-asparaginase, protokolün başında bir kez, hastalık progresyonu/nüksünde veya hastanın yanıtı ile klinik tabloya göre her dozda lomustine ile birlikte uygulanabilir. Anafilaktoid reaksiyon ve ilaç direnci riski her L-asparaginase dozuyla artar.
    • Lomustine hepatotoksik olabilir. Karaciğer enzim yükselmesi insidansını azaltmak için lomustine ile S-adenosyl-methionine (SAMe)/silybin uygulanabilir.
  • Cyclophosphamide: 200–250 mg/m2 PO, 14–28 günde bir
  • Verdinexor: 1,25 mg/kg PO, yemlemeden hemen sonra haftada iki kez; dozlar arasında 72 saat. 2 hafta sonra tolere edilirse doz 1,5 mg/kg’ye yükseltilebilir.
    • Tedaviye başladıktan 2 hafta sonra ve ardından her 2–4 haftada bir tam kan sayımı ile serum biyokimya profilinin izlenmesi düşünülmelidir.
  • Yaşamı tehdit eden myelosupresyon, organ disfonksiyonu veya hastalık progresyonunu izlemek için herhangi bir kemoterapi ilacı uygulanmadan önce her ziyarette tam kan sayımı ile serum biyokimya profilinin kontrol edilmesi önerilir (örneğin tek ajan ilaç protokollerinde her 3 haftada bir). Ayrıca nadiri belirlemek için bir ilacın ilk dozundan sonra haftalık tam kan sayımı kontrol edilmeli; sonraki doz ayarlamalarından sonra tekrarlanmalıdır.
• Koşullar köpeğin kemoterapi almasını engelliyorsa kortikosteroidlerle palyatif tedavi önerilir.
  • “Canine Lymphoma Steroid Only Trial” çalışmasında köpeklere 7 gün boyunca 40 mg/m2 (≈1–1,5 mg/kg) PO, 24 saatte bir prednisone verildi; ardından 20 mg/m2 (≈0,5–0,7 mg/kg) PO, 24 saatte bir doza düşürüldü.
  • Medyan genel sağkalım süresi 50 gündü (%95 güven aralığı, 41–59 gün); sağkalımla ilişkili faktörler substaj ve immünfenotipi içeriyordu.
  • Bu çalışma yalnızca multisentrik yüksek dereceli büyük hücreli lenfomalı köpekleri içeriyordu; sağkalım süreleri diğer anatomik formlar için geçerli olmayabilir.
  • Anekdotal dozlama: prednisone 1 mg/kg PO, 24 saatte bir, 2 hafta; ardından 1 mg/kg PO gün aşırı veya 0,5 mg/kg PO, 24 saatte bir doza düşürme.
• Klinik bulguların palyasyonu bulantı, kusma, iştah azalması, ishal ve/veya rahatsızlık tedavisini içermelidir.

Hasta Sahibi Eğitimi ve Ev Bakımı

• Klinik Bilgilendirme Notları
• Köpek lenfomasını önlemenin bilinen bir yolu yoktur.
• Evcil hayvan sahiplerinin çoğunluğu lenfoma için kemoterapi uygulama kararından memnundur.
  • Kemoterapiyi tercih eden köpek sahiplerinin katıldığı bir ankette %92 pişman olmadığını, %80 gelecekte yeniden kemoterapiyi tercih edeceğini bildirdi.
    • Kemoterapi sırasındaki yaşam kalitesi sahiplerin %68’ince iyi, %32’ince orta düzeyde değerlendirildi; hiçbir katılımcı yaşam kalitesini kötü bulmadı.
    • Lenfoma klinik belirtileriyle başvuran tüm köpeklerde tedaviyle yaşam kalitesi düzeldi.
• Kemoterapi alan bir evcil hayvanla sosyal temas minimal risk taşır; yine de şu genel önlemler önerilir. Evcil hayvan sahipleri bireysel risklerini değerlendirmek ve ek önlemleri belirlemek için sağlık hizmeti sağlayıcılarına danışmalıdır.
  • Çoğu ilaç uygulama sonrası 24–72 saat kısmen idrar ve dışkıyla atılır. Yaklaşık 3 gün vücut sıvılarıyla doğrudan temastan kaçınılmalı; idrar, dışkı veya kusmuk kemoterapi güvenlik eldivenleri ve tek kullanımlık malzemelerle temizlenmelidir.
  • Evde verilen kemoterapi tablet ve kapsülleri her zaman kemoterapi güvenlik eldivenleriyle tutulmalıdır. Asla ezilmemeli veya bölünmemeli; diğer ilaçlar veya gıda yanında ya da çocukların erişebileceği yerde saklanmamalıdır.

Klinik İzlem ve Takip

Devam Eden Veteriner Bakım Sıklığı

• CHOP kemoterapisi alan köpekler protokol aşamasına göre 4–6 ay boyunca her 7–14 günde bir veteriner ziyareti gerektirir.
• Tek ajan kemoterapisi alan köpekler protokole göre genellikle her 14–21 günde bir ziyaret gerektirir.
• Steroidlerle palyatif bakım alan köpekler yaşam kalitesini yeniden değerlendirmek, ilaçları yenilemek ve bakımı gerektiğinde ayarlamak için her 2–4 haftada bir izlenmelidir.

İzlem Süresi

• Klinik remisyon sağlayan köpekler nüks (periferik lenfadenopati yinelenmesi) açısından aylık fizik muayene ile yeniden değerlendirilmelidir. Tam kan sayımı her iki ziyarette bir (her 2 ayda) yapılmalıdır.
  • Bu kontroller (aylık fizik muayene, 2 ayda bir tam kan sayımı) kemoterapi tamamlandıktan sonra 1,5 yıl sürdürülmelidir. Sonrasında kontroller her 2 ayda bir yapılmalıdır.
• Nüks şüphesi lenf nodu ince iğne aspirasyonu ve sitolojik değerlendirme ile doğrulanmalıdır.
• İlerleyici hastalık şüphesi veya yeni klinik belirtiler gelişirse ek tanı yöntemleri önerilebilir.

Prognoz ve Komplikasyonlar

Prognoz

• Lenfomalı köpeklerde prognoz oldukça değişkendir; anatomik yerleşim, immünfenotip, evre, alt evre ile sitoloji ve/veya histopatolojiye göre yüksek dereceli ara–büyük hücreli ya da indolent, düşük dereceli, küçük hücreli sınıflandırmaya bağlıdır.
• Çok ajanlı kemoterapiyle tedavi edilen multicentrik yüksek dereceli büyük hücreli lenfomada prognoz 6–12 aydır; uzun dönem sağ kalanların %10–%20’si 2 yıl veya daha uzun yaşar.
• Yüksek dereceli büyük hücreli primer GI, yaygın kutanöz, SSS ve hepatosplenik lenfomalar, multicentrik lenfomaya göre daha kötü prognozla ilişkilidir.
• İndolent olmayan yüksek dereceli ara–büyük T hücreli lenfomalı köpeklerde remisyon süreleri ve genel sağkalım, B hücreli lenfomaya kıyasla daha kısadır.
• Lokalize hastalığı olan köpekler (evre I ve II), sistemik hastalığı olanlara (evre III, IV ve V) göre daha iyi sonuçlara sahip olabilir ve lokal tedavilere (ör. cerrahi, radyoterapi) aday olabilir. Ancak lokalize hastalığı olan birçok köpekte sistemik hastalıkla nüks gelişir ve sistemik kemoterapi gerekir.
• İndolent lenfomalar genellikle uzun sağkalım süreleriyle seyreden uzamış klinik gidiş gösterir ve sistemik tedavi gerektirmeyebilir.
• Yüksek dereceli lenfomalar agresif seyreder; sistemik tedavi (kemoterapi ve/veya kortikosteroidler) olmadan sağkalım çok kısadır, haftalar düzeyindedir.

Olası Komplikasyonlar

• Tedavi edilmezse lenfoma; lenfadenomegali, ekstranodal organ tutulumu, sitopeniler ve/veya kaviter efüzyon gelişimine ikincil olabilen ilerleyici sistemik klinik bulgulara yol açar.
• Tedavi komplikasyonları değişkendir; ancak çoğu köpek sistemik kemoterapiyi iyi tolere eder.
  • Tedaviye bağlı en sık komplikasyonlar, doz gecikmesi, doz azaltımı ve/veya febril nötropeniye yol açan miyelosupresyon ile GI bulgulardır (ör. kusma, ishal, iştahsızlık).
  • Çoğu advers etki ayaktan destekleyici ilaçlarla yönetilebilir; CHOP temelli kemoterapi alan hastaların %10 veya daha azında destekleyici bakım için hospitalizasyon gerekir.

Korunma ve Aşılama

• Köpek lenfomasını önlemenin bilinen etkili bir yolu yoktur.

Klinik Zorluklar

• Lenf nodu aspirasyonu ve sitoloji lenfoma için “şüpheli” ancak tanısal değilse, klonalite için PARR değerlendirmesi veya lenf nodu biyopsisi düşünülür.
  • Sitoloji ve PARR sonuçları kesin değil ama lenfoma için hâlâ şüpheliyse (ör. poliklonal yeniden düzenlenme) ve reaktif lenfadenopatinin diğer nedenleri dışlanmışsa (ör. dental hastalık, piyoderma, riketsiyal hastalık, fungal hastalık, sistemik bakteriyel enfeksiyonlar, immün aracılı hastalıklar), 2 hafta içinde yeniden değerlendirme düşünülür.
    • Hasta sistemik olarak iyiyse, downstaging’i önlemek için mümkünse bu bekleme döneminde steroid başlanmaz.
  • Lenfadenopati kalıcıysa ve/veya ek tamamlayıcı tanı yöntemlerine (ör. akım sitometrisi, PARR) erişilemiyorsa, histopatolojik tanı ve immünohistokimya ile immünfenotip elde etmek için lenf nodu ekstirpasyonu ve biyopsi düşünülebilir.
    • Birçok indolent lenfomada kesin tanı için histopatoloji ile lenf nodu mimarisinin değerlendirilmesi gerekir.
• Yüksek dereceli T hücreli lenfomanın CHOP temelli protokollerden farklı birinci basamak kemoterapiyle tedavi edilmesi gerektiğini gösteren yeterli kanıt henüz yoktur; ancak alternatif indüksiyon protokolleri çalışılmış ve değişken şekilde kullanılmaktadır (LOPP, MOPP, VELCAP-TS).