Köpeklerde Osteoartrit

Geçmiş ve Patofizyoloji

Tanım

• Artrit, dejeneratif, immün aracılı veya enfeksiyöz olabilen eklem içi enflamatuar bir hastalık sürecidir. Osteoartrit (OA) veya dejeneratif eklem hastalığı, köpeklerde artritin en yaygın formudur; 1 yaşından büyük köpeklerin yaklaşık %20'sini etkiler.

Nedenler ve Etiyolojiler

• OA, nedene bağlı olarak primer (idiyopatik) veya sekonder olarak alt sınıflandırılabilir.
  • Primer OA, kedilere kıyasla köpeklerde nadirdir.
• Güncel OA etiyoloji modelleri şunları içerir:
  • Bireyin doğal yatkınlığı (örn. genetik, yaş, obezite, diğer sistemik faktörler)
    • Eklem hastalığının başka altta yatan bir nedeni tanımlanamazsa genetik ve yaş primer nedenler olabilir.
  • Eklem düzeyindeki lokal faktörler (örn. yaralanma, gelişimsel anormallikler, laksite)
    • Köpeklerde OA en sık altta yatan eklem hastalığına sekonder olarak gelişir.

Patofizyoloji

• OA, tüm eklem yapısal değişiklikleriyle karakterize, yavaş ilerleyen dejeneratif bir eklem hastalığıdır.
  • Sinoviyal eklemlerde (örn. dirsek, omuz, kalça, stifle), dejenerasyon tipik olarak değişken sinoviyal kalınlaşma ve enflamasyon, artiküler kıkırdak dejenerasyonu, subkondral kemik sklerozu, periartiküler osteofit ve entezofit oluşumu ile eklem kapsülü kalınlaşmasıyla ilişkilidir.
  • Kıkırdaklı eklemlerde, özellikle omurga kolonuna bağlı olanlarda, dejenerasyon genellikle intervertebral aralığın daralması, endplate sklerozu ve spondiloz deformans oluşumuyla ilişkilidir.
  • Bu değişiklikler sıklıkla ağrı ve eklem fonksiyon kaybına yol açar.
• Eklem düzeyindeki çeşitli dokularda (örn. kıkırdak, sinovyum, subkondral kemik) sitokinler, büyüme faktörleri ve enflamatuar mediyatörler arasındaki karşılıklı etkileşim, OA patogenezinde önemlidir.

Osteoartritin Evreleri

• OA patofizyolojisi, artiküler kıkırdağın dejenerasyonu ile yapı ve fonksiyon kaybını içeren 3 evreye ayrılabilir.
  • Evre 1, ekstraselüler matriksin degradasyonunu içerir.
    • Bu evre artmış su içeriği, azalmış aggrecan molekül boyutu ve kollajen ağ yapısında hasarla karakterizedir; sonuçta kıkırdak sertliği azalır.
  • Evre 2 sırasında kondrosit kompensasyonu baskındır.
    • Kondrositlerin bu artmış proliferasyonu ve aktivitesi, kıkırdak kalınlığında artışa yol açar ve tipik olarak ilk 1–3 yıl içinde gerçekleşir.
  • Evre 3, önceden proliferatif kondrositlerin artık kompanse edememesiyle ortaya çıkar ve nihayetinde kıkırdak kaybına yol açar.
    • Bu son evre degradasyonu, çok sayıda enflamatuar sitokin (örn. interlökin [IL]-1, IL-17, IL-18, tümör nekroz faktörü [TNF]-alfa) ve metalloproteinazların doku inhibitörlerinin azalması aracılığıyla mediyedir.

Kıkırdak Degradasyon Mekanizmaları

• Genel olarak, artiküler kıkırdaktaki değişiklikler, başlangıçta doku şişmesi (artmış ekstraselüler matriks nedeniyle) ve kondrosit artışıyla karakterize anabolik bir durum, ardından katabolik bir durum ve kıkırdak kaybı olarak düşünülebilir.
• Artiküler kıkırdak dejenerasyonunun progresyonu şu sırayla oluşur: fibrilasyon, fissür, erozyon ve ebürnasyon.
• Artritin önemli mediyatörleri arasında enflamatuar prostaglandinler ile oksijen ve azot kaynaklı serbest radikaller yer alır.
  • Örneğin, bir insan çalışması, eksplante edilmiş osteoartritik kıkırdaktan kondrositlerin COX-2 ekspresse ettiğini ve prostaglandin E₂ ürettiğini; bunun da proteoglikan sentezini azalttığını ve aggrecan ile tip II kollajen degradasyonunu teşvik ettiğini öne sürmüştür.
• Sinovyumun kendisi de kıkırdak degradasyonu ve OA progresyonunda rol oynamıştır.
  • Sinovit ve kapsüler fibrozis genel hastalık sürecinin parçası olarak geliştiğinde, kıkırdak yıkım ürünleri sinoviyal hücreleri kollajenaz ve hidrolitik enzim salmaya uyarır; bu da kondropatinin progresyonuna yol açar.

Etkilenen Sistemler ve Yapılar

• Sinoviyal eklemler
  • Sinovyum
  • Artiküler kıkırdak
  • Subkondral kemik
  • Ligamentöz yapılar
  • Sinoviyal sıvı
• Kıkırdaklı eklemler

Epidemiyoloji

• 1 yaşından büyük köpeklerin yaklaşık %20'sinde OA'nın radyografik kanıtı görülür.

Genetik Sonuçlar

• OA'ya genetik katkılar insanlarda iyi çalışılmıştır; kodlayanlar dahil olmak üzere birkaç aday gen ilişkilendirilmiştir:
  • Ekstraselüler matriks proteinleri
  • Kollajenler (tip II, IV, V, VI)
  • Kıkırdak oligomerik matriks proteini

Risk Faktörleri

Yaşlanma

• Yaşlanma, anabolik uyaranlara ve büyüme faktörlerine azalmış yanıtlılık ile azalmış onarım kapasitesi dahil olmak üzere, doku kaybına yatkınlaştıran artiküler kıkırdak değişiklikleriyle ilişkilidir.
  • Kondrositler yaşlandıkça daha küçük, daha az üniform aggrecan molekülleri ve daha az fonksiyonel bağ proteinleri oluşturur; ayrıca azalmış sentetik aktivite gösterir.
  • Yaşlanma ayrıca ileri glikasyon son ürünlerinin artiküler kıkırdağın tip II kollajeninde birikmesine neden olur; sonuçta kollajen ağının dönüşümü azalır.

Obezite

• Obezite, insanlarda olduğu gibi köpeklerde de OA için önemli bir sistemik risk faktörüdür.
  • Labrador retriever kolonisinde yapılan çalışmalar, diyet kısıtlaması ile OA progresyonu arasında bir ilişki bulmuştur.
    • Kontrol grubunda (ad libitum beslenen) ≥2 eklemde OA prevalansı %77 iken, kısıtlı diyet grubunda prevalans %10 idi.
    • 14,5 yıllık çalışma döneminde OA prevalansı tüm köpeklerde lineer olarak artmış; 2 yaşında %15'ten 14 yaşında %67'ye yükselmiştir.
    • Ad libitum kontrol grubu (üyeleri daha yüksek vücut kondisyon skorlarına sahipti) sürekli olarak daha yüksek OA prevalansı ile daha hızlı progresyon hızı ve daha kısa medyan yaşam süresi göstermiştir.
• Obezitenin OA gelişimiyle ilişkisi, artmış eklem yüklenmesi, değişmiş eklem hizalanması ve belirli mediyatörlerin (örn. TNF, IL-6, leptin) artmış düzeylerine bağlı subklinik sistemik proinflamatuar durumla açıklanmıştır.

Erken Kısırlaştırma

• Kısırlaştırmanın OA gelişimi üzerindeki etkisi şu anda iyi tanımlanmamış olsa da, güncel çalışmalar erken sterilizasyonla ilişkili olası artmış OA riski öne sürmüştür.
  • Cinsiyet, kısırlaştırma durumu ve kraniyal çapraz bağ rüptürü riskini inceleyen çalışmalar, sterilizasyon ile ligamentöz hastalık için artmış risk arasında ilişki göstermiştir.
  • Boxer'larda yapılan bir çalışma, erken sterilizasyonun, seksüel olarak intakt köpeklere kıyasla kalça displazisinin klinik belirtilerini geliştirme riskinde 1,5 kat artışa yol açtığını belirtmiştir.
• Kanin OA gelişiminde hormonların rolünü daha iyi tanımlamak için ileri araştırma gereklidir.

Yaygın Komorbid Durumlar

• Obezite
• Gelişimsel bozukluklar (örn. dirsek veya kalça displazisi, osteokondroz)
• Eklem aşırı yüklenmesi/instabilitesi (örn. kraniyal çapraz bağ yetmezliği)
• Travma öyküsü

Sinyalment, Türler ve Öykü

• Cinsiyet predispozisyonu şu anda iyi tanımlanmamıştır.

Klinik Öykü

• Evde gözlenen klinik bulgular değişkenlik gösterir ve genellikle zamanla kademeli ilerler.
• En sık görülen bulgular şunlardır:
  • Tek ekstremitede veya birden fazla ekstremitede topallık
  • Egzersiz intoleransı
  • Oyun oynamaya veya zıplamaya isteksizlik
  • İnaktivite
  • Fiziksel aktivite ve/veya enerji düzeyinde genel azalma
• Klinisyenler agresyon veya izolasyon dahil olası davranış değişikliklerini sorgulamalıdır.

Klinik Prezentasyon

• Köpekler tek ekstremitede belirgin topallık, birden fazla ekstremitede topallık veya fiziksel aktivite ve/veya enerji düzeyinde genel azalma nedeniyle getirilebilir.
• Tanı, hasta öyküsü OA ile uyumlu olduğunda rutin yıllık sağlık muayenesi sırasında da konulabilir.
• Prezentasyon hastalığın evresine, etkilenen eklem(ler)e ve hatta başvuru anındaki hasta ırkı veya mizacına göre değişebilir.
• Başvuru yaşı değişkendir ve hastada OA'nın ilk ne zaman geliştiğini belirlemek zordur.
  • Hastaların çoğu orta-ileri yaşta getirilir; ancak bu mutlaka OA gelişim yaşı olmayıp hastanın klinik olarak daha fazla etkilendiği yaşla ilişkili olabilir.
• Travma öyküsü olan köpekler OA ile ilişkili klinik bulgular nedeniyle getirilebilir.
  • Travmaya bağlı alttaki kıkırdak hasarı veya sekonder büyüme deformitesi OA gelişimine yol açabilir.
• Önceden mevcut artropatileri olan köpeklerde sıklıkla sekonder OA tanısı konur.
  • Bu en sık kraniyal çapraz bağ yetmezliği veya eklem displazileri (kalça, dirsek) olan köpeklerde görülür.

Fizik Muayene Bulguları

• Fizik muayene bulguları hastalığın evresine ve etkilenen eklem(ler)e göre değişebilir. Bulgular şunları içerebilir:
  • Duruş anormallikleri
  • Yürüyüş değişiklikleri
  • Kas atrofisi
• Eklem düzeyinde daha ileri değerlendirme şunları ortaya koyabilir:
  • Eklem efüzyonu
  • Periartiküler fibrozis (kalınlaşma ve sertlik olarak algılanır)
  • Azalmış hareket açıklığı
    • Diğer faktörlerin yanı sıra periartiküler fibrozisten kaynaklanabilir
  • Krepitasyon
  • İnstabilite
  • Manipülasyonda rahatsızlık

Tanı

Ayırıcı Tanılar

• Artrit hem inflamatuar hem noninflamatuar nedenlere sahip olabilir.
• Noninflamatuar artrit tipleri OA, travmatik ve neoplastiği içerir.
• İnflamatuar artrit tipleri immün aracılı ve enfektifi içerir.
  • İmmün aracılı artrit hem eroziv hem noneroziv formları içerir ve ekstraartiküler hastalık varlığına (örn. sistemik lupus eritematozus) veya diğer tanımlanabilir başlatıcı hastalık sürecine göre daha fazla alt sınıflandırılabilir.
  • Enfektif artrit en sık bakteriyeldir; ancak protozoal, mikoplazmal, fungal ve mikobakteriyel olgular da görülebilir.

Tanısal Yöntemler ve Prosedürler

Radyografi

• Klinik ortamda OA tanısı öncelikle radyografik değerlendirmeye dayanır.
• OA’nın radyografik özellikleri şunları içerir:
  • Osteofitoz ve entesofitoz
  • Subkondral skleroz
  • İntraartiküler mineralizasyon
  • Eklem efüzyonu
  • Yumuşak doku şişliği
  • Subkondral kistler
• Radyografi yalnızca altında yatan kemikteki değişiklikler hakkında bilgi sağlayabilir; eklem içindeki artiküler kıkırdak ve ilişkili yumuşak doku yapıları hakkında az bilgi sağlar.
  • Köpekler radyografi çekimi sırasında tipik olarak ağırlık taşımayan pozisyona yerleştirilir; bu, at ve insan hastalarından farklıdır. Bu, ağırlık taşıyan radyografinin tipik olarak yapıldığı türlerde artiküler kıkırdak kaybını gösterebilen eklem kollapsına ilişkin anlamlı çıkarımı engeller.
• Radyografik OA derecesi klinik belirtilerle mutlaka korele değildir.

Diğer Görüntüleme Modaliteleri

• OA tanısında kullanılan diğer görüntüleme modaliteleri MRI ve CT’yi içerir.
  • MRI, konvansiyonel radyografiye kıyasla yumuşak doku yapıları (örn. artiküler kıkırdak) hakkında daha fazla bilgi sağlayabilir.
  • CT, radyografik olarak değerlendirilmesi zor olabilen karmaşık eklemlerin (örn. dirsek, karpus, tarsus) görüntülemesinde giderek daha popüler hale gelmiştir.
    • Bu tip eklemlerde CT, osteofitoz ve subkondral sklerozu değerlendirmede üstün duyarlılık göstermiştir.

Artroskopi

• Artroskopik eklem değerlendirmesi, minimal invaziv bir yaklaşımla OA’yı belirleme ve evrelemede altın standart olarak kabul edilebilir.
• Artroskopi, sinovyum dahil eklemdeki hem kıkırdak hem yumuşak doku yapılarının değerlendirilmesine olanak tanır.
• Artroskopi ayrıca kıkırdak hasarının derecesini derecelendirmede de yararlıdır; bu en sık modifiye Outerbridge skalası kullanılarak bildirilir.
• Artroskopi köpeklerde en sık omuz, dirsek ve stifle eklemlerini araştırmak için kullanılır; ancak tarsus, kalça ve karpus için de kullanılmıştır.
  • Mevcut teknoloji ve mevcut skop boyutlarıyla, eklem ve hasta boyutu açısından az sınırlılık vardır.

Sinovyal Sıvı Analizi

• Sinovyal sıvı analizi herhangi bir eklem hastalığında düşünülmelidir; özellikle septik veya diğer inflamatuar artropatiler ayırıcı tanıda düşünüldüğünde.
  • Total ve diferansiyel hücre sayılarının değerlendirilmesi diğer artropatileri ayırt etmede yararlı olabilir.
• OA’nın erken tanısını kolaylaştırmak ve terapötik yanıtı değerlendirmek için sinovyal sıvı biyobelirteçlerini belirlemeye yönelik yakın zamanda ilgi artmıştır.
  • Değerlendirilmiş biyobelirteçler proinflamatuar mediyatörleri (örn. sitokinler), enzimleri ve inhibitörlerini (örn. matriks metalloproteinazlar, C-reaktif protein, doku metalloproteinaz inhibitörleri) ve ekstrasellüler kıkırdak dejenerasyon ürünlerini içerir.
  • 2017 tarihli bir literatür derlemesi, küçük hayvanlarda OA için evrensel bir sinovyal sıvı biyobelirteci konusunda fikir birliği eksikliği bulmuştur; daha fazla araştırma gereklidir.

Tedavi ve Yönetim

• Köpeklerde OA tedavisi multimodaldir ve hem medikal yönetimi hem de cerrahi girişimi içerir.

Medikal

Kilo Yönetimi ve Aktivite Modifikasyonu

• Obezitenin yönetimi ve yalın vücut ağırlığının sürdürülmesinin OA ile ilişkili klinik belirtileri azalttığı bildirilmiştir.
  • Kilo kaybı programları, nutrisyon odaklı olmak üzere hayvan sahibi eğitimine vurgu yapmalıdır.
  • Board sertifikalı bir veteriner nutrisyonistle konsültasyon yararlı olabilir.
• Kilo yönetimi, egzersiz modifikasyonu ve uygun olduğunda yapılandırılmış rehabilitasyon programlarıyla daha da desteklenebilir.
  • Bu programlar hastaların kas kütlesini korumasına ve etkilenen eklemlerin hareket açıklığını artırmasına yardımcı olabilir.
  • Yüksek etkili aktivite tipik olarak artmış ağrıya yol açtığından, düşük etkili aktiviteler (örn. uzun yürüyüşler, yüzme, su altı koşu bandı) önerilir.

Nutrisyonel Destek

• Ek tedaviler nutrisyonel destekleri (örn. nutrasötikler, fonksiyonel mobilite diyetleri) içerebilir.
• Kanin OA için kullanılan yaygın nutrasötikler heteropolisakkaritleri (yani kondroitin sülfat, glukozamin sülfat, glukozamin hidroklorür), yağ asitlerini ve antioksidan şekerleri içerir.
  • Kondroitin sülfat hayvan modellerinde anti-inflamatuar etkiler göstermiştir; ancak köpeklerde tek doz sonrası bildirilen biyoyararlanım yalnızca %5’tir.
    • Kanin OA için tek başına kondroitin sülfat kullanımını inceleyen sistematik derleme yoktur.
  • Oral glukozamin sülfat, kondroitin sülfata kıyasla artiküler dokulara daha iyi absorpsiyon ve difüzyon gösterebilir.
    • Glukozaminin in vitro proteoglikan sentezini uyardığı gösterilmiştir; ancak köpeklerde ve diğer veteriner türlerde etkinliği değerlendiren klinik çalışmalar eksiktir.
  • OA yönetiminde kullanılan esansiyel yağ asitleri linoleik asidi (omega-6) ve alfa-linolenik asidi (omega-3) içerir.
    • Sığır ve insan OA modellerinde omega-3 esansiyel yağ asitlerini değerlendiren çalışmalar, kıkırdak yıkıcı başlıca proteinazların, COX-2’nin ve inflamatuar sitokinlerin mRNA düzeylerinde azalma göstermiştir.
    • Bir kanin çalışma, balık yağından türetilen esansiyel yağ asitlerinin sinoviyal sıvıda matriks metalloproteinazlarını anlamlı biçimde azaltabildiğini ve metalloproteinaz doku inhibitörlerini artırabildiğini bulmuştur.
    • Bir literatür derlemesi, daha yüksek doz yeşil dudaklı midye tozu alan grupların (20–100 mg/kg/gün’e karşı 10 mg/kg/gün) klinik belirtilerde anlamlı iyileşme gösterdiğini bulmuştur.
      • Yeşil dudaklı midye tozunun, araşidonik asit oksijenasyonunun yanı sıra COX ve lipooksijenaz yollarını da inhibe eden benzersiz bir omega-3 yağ asidi içerdiği düşünülmektedir.
  • Araşidonik asit, eikosapentaenoik asit (EPA) ve dokosaheksaenoik asit (DHA) esansiyel yağ asitlerinden türetilebilir.
    • İki çalışmada, %3,5 EPA içeren test maması (yani balık yağından türetilen omega-3 yağ asitleri) alan randomize köpekler, yürüyüş analizinde tepe vertikal kuvvet değerlerinde iyileşme ile sahip raporlarına göre kalkma, oynama ve yürüme yeteneklerinde anlamlı iyileşme göstermiştir.
• Kannabidiol (CBD), kannabisin tetrahidrokanabinol olmayan en büyük bileşenidir ve çeşitli anti-inflamatuar etkileri olduğuna inanılmaktadır.
  • OA’lı büyük ırk köpeklerde (>20 kg [>44,1 lb]) 1,2 mg/kg CBD veya 20 mg/gün lipozomal enkapsüle CBD uygulaması görünür ağrıyı anlamlı biçimde azaltmış; bu etkiler tedavi kesildikten sonra 15 gün sürmüştür.
    • Klinisyen ve sahip değerlendirmeleri genel olarak benzerdi.
  • CBD desteği pilot çalışmalara dayalı olarak umut verici görünmektedir; ancak güvenlik, uygulama profilleri ve doz önerilerinin daha fazla değerlendirilmesi gerekmektedir.
• Bir derleme makalesine göre, zerdeçalın (P54FP ekstresi) köpeklerde OA klinik belirtileri açısından kanıtlanmış yararı yoktur.

Analjezi

• Analjezikler ve anti-inflamatuar ajanlar OA yönetiminde kritik öneme sahiptir ve obeziteyi ele almak ile aktiviteyi artırmak üzere tasarlanmış kapsamlı bir medikal yönetim planı bağlamında özellikle yararlı olabilir.
• OA ağrısı ve rahatsızlığını yönetmek için kullanılan ilaçlar NSAİİ’leri ve diğer oral ilaçları (örn. amantadin, gabapentin) içerir.

NSAİİ

• NSAİİ’ler köpek OA tedavisinin temelidir.
• COX yollarını inhibe ederek bu ilaçlar araşidonik asit metabolizmasını azaltır; bu da prostaglandinlerin (OA modellerinde özellikle önemli olan prostaglandin E₂) ve toksik oksijen serbest radikallerinin salınımını düşürür.
  • NSAİİ’ler COX-1’e karşı COX-2 seçiciliğinde farklılık gösterir.
    • COX-1, GI sistem ve renal sistem dahil dokuların normal fizyolojik işlevi için önemli prostaglandinler üretir.
    • COX yollarının inhibisyonu GI ülserasyona (azalmış mukozal kan akımı, azalmış bikarbonat ve mukus salgısı ile bozulmuş trombosit agregasyonu nedeniyle) ve renal kan akımında azalmaya yol açabilir.
    • Çalışmalar, COX-2 seçiciliği olan ilaçların COX-1 inhibisyonuyla ilişkili daha az advers etkiyle daha fazla analjezik yarar sağlayabileceğini öne sürmüştür. Ancak COX inhibisyonu tipi NSAİİ güvenlik profilini belirleyen tek faktör değildir; herhangi bir NSAİİ advers etki potansiyeline sahiptir.
    • NSAİİ’ler ayrıca COX-1:COX-2 oranları kullanılarak COX-1’e karşı COX-2 seçiciliğiyle daha spesifik tanımlanabilir. Bu oranlar, her enzimde aktivitenin %50’sini inhibe etmek için gerekli ilaç miktarını tanımlar. Teoride, COX-1 inhibisyonu için gerekenden daha düşük konsantrasyonda COX-2’yi inhibe edebilen ilaçlar daha güvenli kabul edilebilir. Ancak bu oranlar temkinli kullanılmalıdır; çünkü oranları belirlemekte kullanılan hücre sistemleri, COX duyarlılığında tür farklılıkları ve yukarıda belirtildiği üzere spesifik NSAİİ güvenlik profilleri gibi diğer faktörlerden etkilenir.
• NSAİİ örnekleri carprofen, meloxicam, firocoxib, deracoxib ve grapiprant’ı içerir. Mevcut NSAİİ’lerin tam bir incelemesi bu monografinin kapsamı dışındadır; okuyucular NSAİİ seçeneklerinin tam incelemesi için atıf yapılan literatüre başvurabilir.
  • Carprofen
    • Etki mekanizması: COX-2 seçici (COX-1:COX-2 oranı 17)
    • Mevcut formülasyonlar: enjektabl, oral tabletler
    • Doz: her 12 saatte bir 2,2 mg/kg PO veya SC (yazarların tercihi) veya her 24 saatte bir 4,4 mg/kg PO veya SC, yiyecekle birlikte uygulanır
    • Advers etkiler: GI, renal ve idiyopatik hepatoselüler toksisite
  • Meloxicam
    • Etki mekanizması: COX-2 seçici (COX-1:COX-2 oranı 3)
    • Mevcut formülasyonlar: enjektabl, oral süspansiyon, oral tabletler
    • Doz: ilk günde 0,2 mg/kg PO, IV veya SC yükleme dozu, ardından yiyecekle birlikte her 24 saatte bir 0,1 mg/kg PO
    • Advers etkiler: GI, renal ve idiyopatik hepatoselüler toksisite
  • Deracoxib
    • Etki mekanizması: COX-2 seçici (COX-1:COX-2 oranı 48,5)
    • Mevcut formülasyonlar: oral tabletler
    • Doz: yemekle birlikte her 24 saatte bir 1-2 mg/kg PO
    • Advers etkiler: GI, renal ve idiyopatik hepatoselüler toksisite
  • Firocoxib
    • Etki mekanizması: COX-2 seçici (COX-1:COX-2 oranı 342-430)
    • Mevcut formülasyonlar: oral tabletler
    • Doz: yemekle birlikte her 24 saatte bir 5 mg/kg PO; doz yarım tablet artışlarla hesaplanır ve en düşük etkili doz kullanılır
    • Advers etkiler: GI, renal ve idiyopatik hepatoselüler toksisite
  • Grapiprant
    • Etki mekanizması: prostaglandin E₂ EP4-reseptör antagonisti; yaygın reçete edilen diğer NSAİİ’ler gibi COX’u inhibe etmez
    • Mevcut formülasyonlar: oral tabletler
    • Doz: yemekle birlikte her 24 saatte bir 2 mg/kg PO; doz yarım tablet artışlarla hesaplanır ve en düşük etkili doz kullanılır
    • Advers etkiler: GI toksisite (örn. kusma, ishal, anoreksi); yazarlar bilinen böbrek veya karaciğer hastalığı olan hastalarda yine de temkin önerir
• NSAİİ’lerin advers etkileri GI irritasyon, renal toksisite, idiyopatik hepatotoksisite ve trombosit agregasyonu yoluyla uzamış kanamayı içerir.
  • Bu advers etkiler sahiplerle tartışılmalıdır; gözlenirse NSAİİ kesilmeli ve hasta değerlendirilmelidir.
    • NSAİİ tedavisine yeniden başlanıp başlanmayacağı (aynı veya farklı) veya NSAİİ tedavisinin tamamen kesilip kesilmeyeceği, gözlenen advers etki tip(ler)ine ve diğer bireysel hasta faktörlerine bağlıdır.
  • GI ülserasyon en sık uygunsuz uygulamadan ve/veya başka bir NSAİİ veya kortikosteroidle kombine kullanımdan kaynaklanır.
• Potansiyel toksisite nedeniyle uzun dönem NSAİİ tedavisi alan hastaların düzenli taranması ve izlemi kritiktir.
  • Bu ilaçlar reçete edilmeden önce ve sonrasında her 6 ayda bir kan tahlili ve idrar analizi önerilir.
  • NSAİİ’ler bilinen GI, böbrek veya hepatik hastalığı olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Aralıklı ve Sürekli NSAİİ

• NSAİİ’ler sahiplere aralıklı (yani gereksinim halinde) veya sürekli tedavi olarak önerilebilir.
• Sürekli tedavinin potansiyel yararları:
  • İyileşmiş ağrı kontrolü
  • Mobilitede artmış iyileşme
  • Kullanmama kas atrofisinin yavaşlamış progresyonu
  • COX inhibitörlerinin kullanımının eklem ağrısından kaynaklanan santral sensitizasyonu azaltabileceğine dair kanıt vardır.
  • NSAİİ’lerin OA progresyonunu da yavaşlattığı bildirilmiştir.
    • COX-2 seçici NSAİİ’lerin nitrik oksit kaynaklı hücre ölümünü anlamlı biçimde inhibe ettiği gösterilmiştir.
      • OA’da proinflamatuar sitokinler apoptotik kondrositleri nitrik oksit üretmeye uyarır ve COX-2 seçici NSAİİ’lerin bu nitrik oksit üretimini azalttığı düşünülür.
    • Carprofen’in 28 gün uygulandığı bir çalışma, plaseboya kıyasla histolojik olarak derecelendirilmiş kıkırdak lezyonlarında azalma göstermiştir.
• Sürekli tedavinin potansiyel riskleri advers etki insidansında artışı içerir.

Amantadin

• Amantadin, kronik ağrı tedavisinde kullanılan bir NMDA reseptör antagonistidir.
• OA’lı köpeklerde amantadin artı bir NSAİİ (meloxicam) etkinliğini araştıran bir çalışma, kombine tedavide tek başına meloxicama kıyasla topallık skorlarında ve sahip değerlendirmelerinde iyileşme bildirmiştir.
• Önerilen başlangıç dozu her 24 saatte bir 3–5 mg/kg PO’dur; tolere edilirse sıklık her 12 saatte bir’e yükseltilir.
• Amantadinin advers etkileri köpeklerde iyi tanımlanmamıştır; ajitasyon, flatulans ve ishali içerebilir.
• Amantadin, hepatik veya renal hastalık öyküsü olan köpeklerde dikkatle kullanılmalıdır.

Gabapentin

• Gabapentin, etki mekanizması tam olarak bilinmeyen bir GABA analoğudur.
  • Voltaj kapılı N-tipi kalsiyum iyon kanallarının kontrolü ve eksitatör nörotransmitterlerin azaltılması yoluyla ağrıyı azaltmaya yardımcı olduğu düşünülür.
• Kronik ağrılı köpeklerde gabapentin kullanımını destekleyen hakemli literatür şu anda yoktur; ancak kemirgenlerde bazı olumlu modeller ve köpeklerde anekdotal bildirimler vardır.
  • Maksimum etkinlik için önerilen başlangıç dozu her 8 saatte bir 10 mg/kg PO’dur; gerektiğinde zamanla artırılır (maksimum doz, her 8 saatte bir 25 mg/kg PO).
  • Uzun süre uygulanmışsa, olası rebound hiperesteziyi önlemek için gabapentin kesilmeden önce doz azaltılarak sonlandırılmalıdır.
  • Köpeklerde yaygın advers etkiler sedasyon ve ataksiyi içerir.
  • Kontrendikasyonlar gabapentine aşırı duyarlılığı olan hastaları içerir. Renal yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanın veya dozu azaltın.

Bedinvetmab

• Mayıs 2023’te bedinvetmab, FDA tarafından köpeklerde OA ile ilişkili ağrının kontrolü için onaylanmıştır. Bu yeni bir ilaç olduğundan etkinliğine ilişkin uzun dönem değerlendirme yayımlanmamıştır. Bedinvetmab hakkında daha fazla bilgi ilaç monografında bulunabilir.

Eklem Yönelimli Tedavi

Eklem Destekleri

• Artiküler yapılardaki patolojik değişiklikleri durdurmak veya tersine çevirmek için tasarlanmış ilaçların köpeklerde doğrulanması zordur; ancak polisülfatlı glikozaminoglikanları (PSGAG) ve pentosan polisülfatı içerir.
• PSGAG, Amerika Birleşik Devletleri’nde köpeklerde OA tedavisi için mevcuttur.
  • Bir in vitro çalışma, tedavinin kondrosit canlılığının sürdürülmesini iyileştirdiğini veya kondrosit bölünmesini uyardığını ve ekstrasellüler matrisi degradasyona karşı koruduğunu sonucuna varmıştır.
  • 4 hafta boyunca haftada iki kez 4,4 mg/kg IM dozunun orta düzeyde konfor sağladığı bildirilmiştir.

Eklem Enjeksiyonları

• Eklem enjeksiyonları (örn. hyaluronik asit, trombositten zengin plazma ürünleri, kortikosteroidler, kök hücreler) lokal terapötik etkiler sağlayabilir.
• Ayrıntılı tartışma bu monografinin kapsamı dışındadır; ancak kültürlenmiş kök hücreler dışında OA tedavisinde herhangi bir eklem enjeksiyon ürününün kullanımı için literatürde güçlü kanıt yoktur.
  • Güncel ve gelecekteki çalışmalar bu önerinin ayarlanmasına yol açabilir.

Cerrahi

• Cerrahi tedavi, OA’ya sekonder ciddi fonksiyonel defisitleri olan köpeklerde en uygundur.
• Seçenekler artrodez, eksizyon artroplastisi (örn. femoral baş ve boyun ostektomisi) ve total eklem artroplastisini (örn. kalça, dirsek, stifle, tarsus) içerir.
• OA’nın altta yatan bir nedeni tanımlanırsa (örn. kraniyal çapraz bağ rüptürü), eklem stabilitesini yeniden sağlamak için cerrahi düşünülmelidir.
• Seçeneklerin tam tartışması bu monografinin kapsamı dışındadır.

Artrodez

• Artrodez, OA ile ilişkili olanlar dahil rahatsızlığı ortadan kaldırmak için bir eklemin füzyonudur.
• Köpeklerde artrodez distal ekstremite düzeyinde (örn. karpus veya tarsus içindeki eklemler) en iyi tolere edilir; ancak diğer eklemlerde de (örn. dirsek, stifle, omuz) tanımlanmıştır.

Eksizyon Artroplastisi

• Eksizyon artroplastisi kalça ve omuz gibi eklemler için düşünülebilir (örn. femoral baş ve boyun ostektomisi, glenoid eksizyonu).
• Bu prosedürler postoperatif rehabilitasyonla kombine edildiğinde küçük ırk köpeklerde en iyi tolere edilir.

Eklem Protezi

• Eklem protezi veya total eklem artroplastisi, artroplastiye uygun eklemlerde fonksiyonel sonucu en üst düzeye çıkarmak için tercih edilen cerrahi yaklaşımdır.
  • Köpeklerde prosedür kalça, dirsek, stifle ve en yakın zamanda tarsusta bildirilmiştir.
• Köpeklerde en sık uygulanan artroplastik prosedür, 1970’lerden beri kullanılan total kalça protezidir.
  • Güncel literatür %95 başarı oranı ve %5 ile %22 komplikasyon oranı bildirir; ancak bu sonuçlara ulaşmak için uygun deneyim ve mentorluk gereklidir.
  • Bu prosedür için çeşitli sistemler geliştirilmiştir ve artık küçük köpekler ile büyük kediler için de mevcuttur.
• Total dirsek protezi ilk olarak 1990’larda kullanılabilir hale gelmiştir.
  • Bu prosedür dirseğin karmaşıklığı nedeniyle zorlayıcı kabul edilir; bir çalışmada hastaların %24’ünde kabul edilemez sonuç ve %24’ünde tam fonksiyonel sonuç bildirilmiştir.
  • Son çalışmalar tam dirsek protezi yerine kısmi yüzey yenileme tekniklerini değerlendirmiştir.
    • Unikompartmental dirsek artroplastisi sistemiyle tedavi edilen 103 olgunun derlemesinde köpeklerin %48’inde tam fonksiyona dönüş, %44’ünde kabul edilebilir fonksiyon ve %11 majör komplikasyon oranı bildirilmiştir.
    • Bir izlem çalışması benzer bulgular bildirmiş; köpeklerin %25’inde tam fonksiyona dönüş, %73’ünde kabul edilebilir fonksiyon ve %15 majör komplikasyon oranı saptanmıştır.
• Total diz (yani stifle) protezi de literatürde seyrek olarak tanımlanmıştır.
  • 6 olguyu tanımlayan bir raporda tüm köpekler cerrahiden 1 yıl sonra düzelmiş fonksiyon göstermiştir; ancak uygun olgu seçimi önemlidir.
• Total ayak bileği (yani tarsus) protezi iyi kısa dönem sonuçlar göstermiştir; ancak henüz uzun dönem sonuçlar mevcut değildir.
  • Daha fazla araştırma gereklidir; ancak uzun dönem başarı gösterilirse bu prosedür, yüksek hareketli bir eklemin kullanımını ortadan kaldıran pantarsal artrodeze iyi bir alternatif olabilir.

Bakım Spektrumu

• Medikal veya cerrahi yönetimle optimal bakım reddedilirse veya artık yeterli yaşam kalitesi sağlamıyorsa, insani ötenazi düşünülebilir.
  • Tedavi bir seçenekse ötenazi önerilmez.

Hasta Sahibi Eğitimi ve Ev Bakımı

Klinik El Broşürü

• Sahipler, OA’nın progresif ve yaşam boyu süren bir durum olduğu konusunda bilgilendirilmelidir.
• Hasta konforunu artırmak için uygun fiziksel aktiviteler ve ağrı yönetimi planları konusunda sahipler bilgilendirilmelidir (bkz. Tedavi ve Yönetim).
• İnsanlara yönelik reçetesiz NSAİİ kullanımı sahiplerle kapsamlı biçimde tartışılmalıdır.
  • Ibuprofen ve aspirin, 2010–2017 yılları arasında Amerikan Zehir Kontrol Merkezleri Birliği tarafından bildirilen köpeklerdeki NSAİİ toksisite maruziyetlerinde en sık görülen 3 etken arasında 2’sini oluşturur.
  • Sahipler, insan NSAİİ’lerinin güvenlik profilleri konusunda bilgilendirilmeli ve veteriner ile insan NSAİİ’lerinin eşzamanlı uygulanmasından kaçınmaları önerilmelidir.
  • Daha önce önerilen ibuprofen dozunun (5 mg/kg) gastrik ülserasyon ve perforasyon riskini artırdığı gösterilmiştir; bu nedenle veteriner NSAİİ’ler kullanılabilir hale geldikçe önerilen kullanım azalmıştır.
• Fazla kilolu hastalarda kilo yönetimi vurgulanmalı; ideal vücut kondisyonundaki hastalarda yalın vücut ağırlığının korunması önerilmelidir.
• Gerekliyse ek sahip eğitimi, evdeki bakım düzenlemelerine odaklanmalıdır (örn. konforlu yatak, kaymaz zemin, yükseltilmiş mama/su kapları, rampalar).

Klinik İzlem ve Takip

• Hasta yanıtını değerlendirmek için tedaviye başlandıktan 2 ila 4 hafta sonra ilk kontrol muayenesi planlanmalı; ardından gerektiğinde izlem muayeneleri yapılmalıdır.
• Uzun süreli NSAİİ tedavisi alan hastaların düzenli taranması ve izlemi kritiktir.
  • Bu ilaçlar reçete edilmeden önce kan testleri ve idrar analizi önerilir; her 6 ayda bir tekrarlanmalıdır.
  • Bilinen GI, böbrek veya karaciğer hastalığı olan hastalarda NSAİİ kullanımında dikkat önerilir.
• Kilo kaybı planına alınan hastalarda yanıtı izlemek ve kilo hedeflerini yeniden değerlendirmek için sık tartı kontrolleri yapılmalıdır.

İzlem Önerileri

• Evde OA belirtilerini (örn. belirgin ağrı) değerlendirmeye yardımcı olmak üzere, valide bir skorlama sistemi olan Canine Orthopedic Index dahil olmak üzere çeşitli sahip anketleri geliştirilmiştir.
  • Bu tür anketler, OA ile uyumlu klinik belirtiler gösteren köpeklerin tanımlanmasına yardımcı olabilir.
  • Klinisyen bu değerlendirmeleri zaman içinde tedaviye yanıtı izlemek ve tedavi planını değiştirmek için kullanabilir.

Prognoz ve Komplikasyonlar

• Yukarıda tanımlanan tedaviler, altta yatan nedene bağlı olarak yaşam kalitesini artırmaya ve OA progresyonunu uzun yıllar yavaşlatmaya yardımcı olabilir. Ancak OA ilerleyici bir hastalık olduğundan, sonuçta şiddetli hastalık gelişen hastalarda yaşam kalitesi belirgin biçimde azalabilir.
• Total eklem replasmanı uygun bir seçenek olduğunda, o eklemde artritin tam çözümü sağlanabilir ve prognoz iyidir.

Klinik Zorluklar

• Öykü, fizik muayene ve radyografik bulgular uyumlu olduğunda OA tanısı tipik olarak doğrudandır.
  • Radyografik değişikliklerin şiddeti, klinik belirtilerin şiddetiyle korele değildir.
  • Radyografi, kesin tanı koymak ve cerrahi müdahalenin gerekip gerekmeyebileceğini belirlemek için yararlıdır.
• Sahipler, kilo kaybı ve obeziteyle ilgili konuları sıklıkla özellikle zorlayıcı bulur.
  • Yaşamın ilerleyen döneminde önemli kilo kaybı ihtiyacını önlemek için sağlıklı kilonun sürdürülmesine yönelik yaşam boyu rehberlik idealdir.
  • Belirli hastalarda reçeteli kilo kaybı diyeti veya board sertifikalı bir nutrisyonistle konsültasyon yararlı olabilir.
  • Sahip eğitimi, kilo kaybının klinik belirtileri iyileştirmede anahtar olduğunu ve uzun dönemde en düşük maliyetli tedavi olduğunu vurgulamalıdır.
• NSAİİ alamayan veya tolere edemeyen köpeklerde etkili medikal yönetim zordur.
  • Bu olgularda multimodal yaklaşımın düşünülmesi son derece önemlidir.
    • Bu, alternatif yöntemlerle (örn. amantadine, gabapentin; bkz. Tedavi ve Yönetim) ağrı yönetimini, eklem enjeksiyonlarını, eklem takviyesini ve rehabilitasyon tedavisini içerir.
    • Bu olgularda kilo kaybının önemi göz ardı edilmemelidir.
• Tedavi maliyeti değişken olabilir ve bazı seçenekler sahipler için uygulanabilir olmayabilir.
  • Reçeteli kilo kaybı diyetleri maliyetli olabilir. Reçeteli diyet veya nutrisyonel konsültasyon mümkün olmadığında günlük kalori ödeneğinin (ikramlar dahil) hesaplanması iyi bir başlangıç noktası olabilir.
  • Hastane içi rehabilitasyon hizmetlerini sürdüremeyen sahiplerle evde rehabilitasyon egzersizleri tartışılabilir. Bunlar pasif hareket açıklığı, germe ve denge egzersizlerini içerebilir.
    • Ev egzersizleri, sahipyle tartışıldıktan sonra uygun biçimde uygulanabildiğinde önerilmelidir.
• Genel olarak, her hasta için yeterli yaşam kalitesi sağlayan uzun dönem tedavi planının geliştirilmesi zor olabilir.
  • Kontrol randevuları planlanmalı ve tedavi planının etkinliği değerlendirilerek gerektiğinde değişiklikler yapılmalıdır.
  • Sahipler, tedavinin yaşam kalitesi sağlamaya odaklandığı ve OA’nın (bazı olgularda eklem artroplastisi dışında) tedavi edilemez olduğu için hastaların iyi ve kötü günleri olacağı konusunda bilgilendirilmelidir.