Köpeklerde Pemfigus Foliyaseus

Geçmiş ve Patofizyoloji

Tanım

• Köpeklerde pemfigus foliyaseus, sekonder krutlar ve erozyonlara yol açan püstüler bir hastalık olup, köpeklerin en sık görülen otoimmün deri hastalığıdır. Hastalık, süperfisiyel epidermis ve folliküler epitelin interselüler desmozomlarını hedefleyen otoantikorlarla karakterizedir.

Nedenler ve Etiyolojiler

• Pemfigus foliyaseus olgularının çoğu idiyopatik kabul edilir.
• Köpeklerde ilaç ilişkili pemfigus foliyaseus olguları bildirilmiştir; ancak yaygın değildir. Olası nedensel ilaçlar şunları içerir:
  • Trimethoprim-sülfonamidler
  • Beta-laktam antibiyotikler
  • Pire ve kene önleyiciler:
    • Metaflumizone/amitraz
    • Fipronil/amitraz/S-methoprene
    • Dinotefuran/pyriproxyfen/permethrin
    • Ketoconazole içeren şampuan

Patofizyoloji

• İnterselüler bir kadherin olan desmocollin-1, pemfigus foliyaseuslu köpek hastalarda majör bir otoantijendir.
• İmmünoglobulinler (özellikle IgG) epidermis içindeki interkeratinosit bağlantılarına (desmozomlar) saldırır; bu da akantolitik keratinosit oluşumuna yol açar.
• Subkorneal püstül oluşumu nötrofiller, akantolitik keratinositler ve bazen eozinofillerden oluşur.

Etkilenen Sistemler ve Yapılar

• İntegümenter sistem
  • Kıllı deri
  • Ayak yastıkları
  • Nazal planum
  • Mukokutanöz birleşimler (nadiren)

Epidemiyoloji

• Köpeklerde pemfigus foliyaseus dünya çapında tanılanır.
• Hastalık prevalansı iyi belirlenmemiştir; ancak yaygın olmadığı kabul edilir.

Bulaşma

• Bilinen enfeksiyöz olası neden(ler) yoktur

Genetik Çıkarımlar

• Bilinen spesifik genetik faktör yoktur; ancak belirli ırkların aşırı temsili ve etkilenen littermate olgularına ilişkin bir bildirime dayanarak genetik bir etki öne sürülür.

Risk Faktörleri

• Belirlenmiş risk faktörü yoktur
• Sağlıklı yaş-eşleşmeli ve ırk-eşleşmeli köpeklerle karşılaştırma yoluyla köpeklerde pemfigus foliyaseus için spesifik risk faktörlerini, ilaçlarla ilişkili olanlar dahil, istatistiksel olarak değerlendiren çalışma yoktur.
  • İlaçlar hastalığın gelişimini etkileyebilir; ancak gerçek risk faktörleri olarak tanımlanmamıştır.

Sık Eşlik Eden Durumlar

• Alerjik dermatit
• Hem pemfigus foliyaseus hem de generalize diskoid lupus eritematozus ile uyumlu klinik belirtiler ve histopatolojik bulgular gösteren 2 köpekte kutanöz poliautoimmünite bildirilmiştir.

Sinyalment, Türler ve Öykü

• Değişken başlangıç yaşı, 1 ila 16 yaş arasındadır. Zaman zaman bir yaşından küçük köpekler de bildirilmiştir.
• Irk veya cinsiyet yatkınlığı yoktur
• Pemfigus foliyaseus köpekleri, kedileri, atları, insanları ve keçileri etkileyebilir.
  • Tek olgular ayrıca bir inekte, koyunda ve bir Afrika kirpisinde de belgelenmiştir.

Irk

• Akita ve chow-chow aşırı temsil edilir.
• Bildirilen diğer ırklar arasında English bulldog, cocker spaniel, Doberman pinscher ve Labrador retriever yer alır.

Klinik Öykü

• Bazı olgulardan önce alerjik dermatit öyküsü gelebilir; ancak alerjik dermatit ile köpeklerde pemfigus foliyaseus arasında doğrudan bir korelasyon olup olmadığı bilinmemektedir.
• İlaç ilişkili pemfigus foliyaseus köpeklerde yaygın değildir; yine de ayrıntılı ilaç öyküsü dikkatle değerlendirilmelidir.

Klinik Prezentasyon

• Lezyon gelişimi hızlı (1–2 hafta içinde) veya aylar içinde kademeli olabilir.
• Köpeklerde pemfigus foliyaseusun primer lezyonu püstüldür; ancak bu hızla en sık lezyon olan erozyon ve krutlanmaya ilerleyebilir; lezyonlar genellikle simetriktir.
• Kaşıntı değişkendir; köpeklerin %22 ila %80’inde görülür ve hafiften şiddetliye kadar prezente olabilir.
• Sistemik belirtiler ateş, lenfadenopati, letarji ve anoreksiyi içerebilir.

Fizik Muayene Bulguları

• Püstüller, krutlanma ve erozyonlar en sık baş, yüz ve pinnaelerde; burun sırtı ve nazal planum dahil olmak üzere bulunur (Şekil 1).
• Köpeklerde pemfigus foliyaseus yayılarak daha generalize hale gelebilir; gövdeyi (Şekil 2A) ve sıklıkla ayak yastıklarını (Şekil 2B) tutar.
• Bir çalışmada hastaların %26’sında lezyonlar gövdeyle sınırlıydı.
• Fokal hastalık yalnızca yüzü hedefleyebilir ve nadiren yalnızca ayak yastıklarını tutabilir.
• Mukoza membran tutulumu yaygın kabul edilmez.
• Meme başı tutulumu, kedilerdeki olgularla karşılaştırıldığında köpek olgularında yaygın bir bulgu değildir.
• Ateş değişkendir.

Tanı

Ayırıcı Tanılar

• Dermatofitoz
• Süperfisiyel bakteriyel piyodermi
• Demodikozis
• Kutanöz ilaç erüpsiyonu
• Diskoid lupus eritematozus
• Dermatomiyozit
• Eritema multiforme

Predominant Ayak Yastığı Tutulumu Olan

• Kutanöz lenfoma
• Süperfisiyel nekrolitik dermatit
• Vaskülit

Tanı Yöntemleri ve İşlemler

Kesin Tanı

• Punch biyopsilerle sağlam püstül ve krutlardan histopatoloji.
  • Tipik olarak birden fazla kıl follikülünü kapsayan, nötrofiller ve akantolitik keratinositler içeren süperfisiyel epidermal veya folliküler püstüllerin tanımlanması

Yardımcı Tanılar

• Deri sitolojisi
  • Nondejeneratif nötrofiller ve akantolitik keratinositlerin varlığını değerlendirmek için püstül sitolojisi veya krutlu ve/veya eroziv lezyonlardan baskı smear örneklenmelidir (Şekil 3).
  • Lezyonların nedeni olarak süperfisiyel bakteriyel piyodermiyi dışlamak için bakteriyel organizmaların varlığı veya yokluğu da not edilmelidir.
• Daha nadir püstüler dermatofitozu (Trichophyton spp) dışlamak için fungal kültür gerekli olabilir.

Ek Tanılar

• CBC
  • Bulgular nötrofili ve normositik-normokromik nonrejeneratif anemi içerebilir
• Serum biyokimya profili
  • Bulgular hiperglobulinemi ve hipoalbuminemi içerebilir.

Tedavi ve Yönetim

Değerlendirmeler

• Kortikosteroidler, pemfigus foliyaseuslu köpek hastalarda en hızlı ve öngörülebilir biçimde güvenilir tedavidir.
• Remisyonu indüklemeye yardımcı olmak ve/veya kortikosteroidler azaltılırken lezyonlar kötüleşirse steroid koruyucu ajan olarak hizmet etmek üzere nonsteroidal immünomodülatörlerin eklenmesi gerekebilir.
• Birinci basamak veteriner hekimin bu hastalığı yönetmedeki konfor düzeyine bağlı olarak, ilk tanı sonrası bir veteriner dermatoloğa sevk ideal olabilir; remisyonda yeterince sürdürülemeyen olgularda sevk güçlü biçimde önerilir.

Medikal

Sistemik İmmünomodülatörler: Oral Kortikosteroidler

• Prednisone
  • İndüksiyon dozu: her 24 saatte 2–4 mg/kg PO (her 12 saatte uygulamaya bölünebilir)
  • İdame dozu: her 48 saatte 0,5–1 mg/kg PO
  • Methylprednisolone, prednisone yerine kullanılabilir. Bu, daha az mineralokortikoid etkiyle sonuçlanabilir ve bazı olgularda prednisone’dan daha etkili olabilir.
• Triamcinolone
  • İndüksiyon dozu: her 24 saatte 0,2–0,6 mg/kg PO (her 12 saatte uygulamaya bölünebilir)
  • İdame dozu: her 48 ila 72 saatte 0,1–0,2 mg/kg PO
• Dexamethasone
  • İndüksiyon dozu: her 24 saatte 0,2–0,4 mg/kg PO (her 12 saatte uygulamaya bölünebilir)
  • İdame dozu: her 48 ila 72 saatte 0,05–0,1 mg/kg PO

Nonsteroidal İmmünomodülatörler (steroid koruyucu ajanlar olarak)

• Azathioprine
  • İndüksiyon dozu: remisyon sağlanana kadar her 24 saatte 1,5–2,5 mg/kg PO
  • İdame dozu: her 48 ila 72 saatte 1,5–2,5 mg/kg PO
• Cyclosporine
  • Her 12 ila 24 saatte 5–10 mg/kg PO
  • İdame dozu: remisyon sağlandıktan sonra kademeli olarak en düşük etkili doza azaltın
• Chlorambucil
  • İndüksiyon dozu: hastalık remisyonuna kadar her 24 saatte 0,1–0,2 mg/kg PO
  • İdame dozu: her 48 saatte 0,1–0,2 mg/kg PO.
• Mycophenolate
  • Hastalık remisyonuna kadar her 12 saatte 10–20 mg/kg PO; ardından mümkünse günde bir kez uygulamaya düşürmeyi deneyin.
  • Mycophenolate monoterapisi remisyon indüksiyonundan sonra bile etkili olmayabilir. Tipik olarak eşzamanlı oral glukokortikoidler gerekir.
• Oclacitinib
  • Her 12 saatte 1 mg/kg PO, eşzamanlı glukokortikoid olmadan 60 gün sonra klinik lezyon skorunda %84’e varan azalma sağlamış görünmüştür.
• Polisülfatlı glikozaminoglikanlar
  • 8 enjeksiyon boyunca her 3 ila 4 günde 4,4 mg/kg SC veya IM, ardından haftada 1 ila 2 kez; 3 köpek pemfigus foliyaseus olgusunda diğer immünomodülatörlerle kombinasyonda remisyonu etkili biçimde indüklemiş ve hastalık kontrolünü sürdürmüştür.

Topikal İmmünomodülatörler (Adjuvan Tedavi Olarak)

• Kortikosteroidlerin çeşitli formülasyonları (örn. dexamethasone, betamethasone, mometasone, triamcinolone)
  • Remisyon sağlanana kadar lezyonlara her 12 saatte uygulayın.
  • Topikal kortikosteroidlerle uzun süreli tedavi kutanöz atrofiye yol açabilir. Bu ürünler daha çok fokal lezyonların remisyonunu indüklemek için önerilir; kronik rejim olarak değil.
• Tacrolimus %0,1 pomad
  • Remisyon sağlanana kadar lezyonlara her 12 saatte uygulayın; ardından en düşük etkili sıklığa azaltın.

Bakım Spektrumu

• Klinik belirtilerin otoimmün deri hastalığını (örn. pemfigus foliyaseus) desteklediği ancak biyopsinin sahip tarafından reddedildiği olgularda, yüzeyel bakteriyel piyoderma (deri sitolojisi, aerobik kültür ve duyarlılık) ve dermatofitoz (fungal kültür) gibi diğer ayırıcı tanılar dikkatle yönetilmelidir.
• Enfeksiyöz bir sürecin kanıtı yoksa, lokalize alanlara topikal kortikosteroidler uygulanabilir; ancak daha generalize formlar sistemik immünosüpresif tedavi gerektirir.
• Multimodal immünosüpresif tedaviyle bile birçok olguda remisyon indüksiyonu zor olabildiğinden ve yan etki potansiyeli bulunduğundan, ilerleyici hastalık karşısında kesin tanı konulamıyorsa insancıl ötenazi düşünülebilir.

Hasta Sahibi Eğitimi ve Ev Bakımı

Klinik Bilgilendirme Notu

• Köpeklerde pemfigus foliyaseus alevlenme ve gerileme (dalgalı) seyir gösterebilir; ilaç dozlarının ayarlanmasını gerektirir.
• Sahipler, özellikle klinisyen ilaçları zamanla azaltmaya çalışırken, hastalık alevlenmesi riskinin farkında olmalıdır.
• Sahiplere, köpeklerde pemfigus foliyaseus olgularının çoğunun yaşam boyu yönetim gerektirdiği; ideal olarak hastalık remisyonunu sürdürmek için gereken en düşük immünosüpresif tedavi dozlarının kullanılması gerektiği bildirilmelidir.

Klinik İzlem ve Takip

Devam Eden Veteriner Bakım Sıklığı

• İndüksiyon tedavisine başlandıktan 1 ila 2 hafta sonra kontrol muayenesi planlanmalı; ardından hastalık remisyonu sürdürülene kadar her 2 ila 4 haftada bir kontrol edilmelidir.
• Deri lezyonlarının çoğunluğu çözüldüğünde, en düşük etkili gün aşırı dozlamaya ulaşılana kadar glukokortikoid dozu kademeli olarak (yani her 2 haftada bir) azaltılmalıdır.

İzlem Süresi

• Doz azaltma protokolleri, bireysel hasta yanıtına ve nüks eğilimine göre değişebilir.

İzlem Önerileri

• CBC, serum biyokimya profili ve idrar tahlili, immünosüpresif tedavinin başlangıcında her 2 ila 4 haftada bir, ardından en az her 6 ayda bir izlenmelidir.

Prognoz ve Komplikasyonlar

• Prognoz değişkendir.
• Olguların çoğunluğunun, polifarmasi gerektirebilecek immünosüpresif tedaviye iyi yanıt vermesi beklenir.
• İlaçların tamamen kesilmesinden sonra uzamış remisyon, köpek hastalarının azınlığında bildirilmiştir.
• Sekonder stafilokokal piyoderma yaygın bir komplikasyon olabilir; endike olduğunda topikal ve/veya sistemik antimikrobiyaller kullanılmalıdır.
• İmmünosüpresif ilaçların advers etkileri şunları içerebilir
  • Glukokortikoidler: poliüri, polidipsi, polifaji, gastrik ülserasyon, diabetes mellitus, hepatopati, kalsinozis kutis, kutanöz atrofi, sekonder enfeksiyonlar (örn. yüzeyel bakteriyel piyoderma, üriner sistem enfeksiyonu)
  • Siklosporin: kusma, diyare, anoreksi, gingival hiperplazi, papillomlar, psoriaziform likenoid benzeri dermatoz
  • Azatioprin: miyelosupresyon, hepatotoksikoz, pankreatit
  • Klorambusil: kusma, diyare, anoreksi, miyelosupresyon
  • Mikofenolat: kusma, diyare (potansiyel olarak hemorajik), daha düşük miyelosupresyon insidansı
  • Oklacitinib: GI etkiler, uzun dönem günde iki kez kullanımda miyelosupresyon, papillomatozis, sekonder enfeksiyonlar
• Bazı hayvanlar tedaviye yanıt vermeyebilir veya hastalık kontrolünü sürdürmek için gereken ilaçlardan tolere edilemeyen yan etkiler yaşayabilir; bu da insancıl ötenaziye yol açabilir.
• Pemfigus foliyaseusa ek olarak vasküler değişikliklerin (yani vaskülit, vaskulopati) histopatolojik bulgularına sahip köpeklerde sistemik belirtiler daha sık görülebilir, remisyona ulaşmak daha uzun sürebilir ve daha fazla klinik komplikasyonla karşılaşıabilir.

Korunma ve Aşılama

• İlaç ilişkili köpeklerde pemfigus foliyaseus şüphesi olan hastalarda, olası suçlu ilaç(lar)dan kaçınılması önerilir.

Klinik Zorluklar

• Dermatolojik sevk öncesinde topikal veya sistemik anti-inflamatuvar ilaçların (örn. kortikosteroidler, pentoksifilin, siklosporin, oklacitinib) reçetelenmesinden kaçınılmalıdır; çünkü bunlar kesin tanı için gereken histopatolojideki inflamatuvar yanıtı baskılayabilir.
  • Klinik lezyonlar (örn. kabuklar) akantolitik keratinositler gibi hayati tanısal özellikler içerebilir; bu nedenle medike şampuanlar, spreyler ve mousse ürünleri gibi diğer topikal tedavilerden de sevk öncesinde kaçınılmalıdır.
• Sekonder bakteriyel piyoderma, antimikrobiyallerin tanısal testleri etkilememesi nedeniyle sitolojik bulgulara dayalı uygun sistemik antibiyotiklerle yönetilebilir.
• Ayak yastıklarını tutan ağrılı olgularda analjezikler (örn. gabapentin) gerekebilir. Sevk öncesinde NSAİİ’lerden kaçınılmalıdır; çünkü köpeklerde pemfigus foliyaseus olgularının çoğu biyopsiden kısa süre sonra kortikosteroid gerektirecektir. Birlikte kullanımları GI ülserasyon ve olası intestinal perforasyon potansiyelini artırır.
• Pruritik olgularda antihistaminlerin etkinliği değişkendir; ancak bu ilaç sınıfının histopatoloji sonuçlarını değiştirme olasılığı düşüktür ve sevk öncesinde palyatif bakım için düşünülebilir.
• Özellikle gövde tutulumlu etkilenen köpekler klinik olarak yüzeyel piyodermali köpeklere benzer görünebilir; bu da pemfigus foliyaseus tanısında zorluk yaratır.
  • Köpeklerde pemfigusu köpeklerde yüzeyel piyodermadan ayırt etmeye yardımcı anahtar klinik bulgular, gruplanmış/kümelenmiş veya polisiklik deri lezyonlarına ek olarak ayak yastığı tutulumunu içerir.
  • Kesin tanı için hâlâ deri biyopsisi gereklidir.