Geçmiş ve Patofizyoloji
Tanım
- Primer testis tümörleri, testis dokularının neoplastik hücre proliferasyonundan kaynaklanır. Köpeklerde erkek genital organların en sık tümörleridir ve kedilerde nadirdir.
- En sık görülen testis tümörü tipleri şunlardır:
- Seminoma
- İnterstisyel hücre tümörü (Leydig)
- Sertoli hücreli tümör
- Daha nadir tümör tipleri şunlardır:
- Leyomiyom
- Hemanjiyom
- Granüloza hücreli tümör
- Sarkom
- Schwannom
- Lenfoma
- Teratom
- Embriyonal karsinom
- Gonadoblastom
- Mezotelyoma
- Adenokarsinom
- Testis tümörleri lokal invazivdir; metastaz oranları düşüktür (<%15).
- Aynı veya farklı tiplerde birden fazla tümör aynı testis içinde ve/veya her iki testiste ortaya çıkabilir.
- Tümörler, fonksiyonel hormon üretimi (ör. östrojen, testosteron) nedeniyle cinsiyet hormonu dengesizliklerine yol açabilir.
Nedenler ve Etiyolojiler
- Testis tümörü gelişiminin kesin nedeni bilinmemektedir (bkz. Risk Faktörleri).
Patofizyoloji
- Sertoli hücreli tümörler, seminifer tübüllerin sustentaküler hücrelerinden köken alır.
- Makroskobik olarak bu tümörler sert ve lobüledir. Çıkarıldıktan sonra değerlendirildiğinde beyaz-gri renktedir ve palpasyonda yağlı hissedilebilir.
- Sertoli hücreli tümörler, östrojen aşırı üretimiyle en sık ilişkili testis tümörü tipidir.
- İnterstisyel hücre tümörleri, seminifer tübüller arasında yer alan Leydig hücrelerinden kaynaklanır.
- Genel olarak bu tümörler yumuşak, büyük, kesit yüzeyinde parlak turuncu-sarıdır ve seröz-serosanjinöz sıvı içeriği olan kistik yapıdadır.
- İnterstisyel hücreler testosteron ürettiğinden, bu tümörlerle ilişkili hiperandrojenizm bildirilmiştir.
- Seminomalar, seminifer tübüllerin germinatif epitelinden köken alır.
- Seminomalar genellikle yumuşak ve bazen lobüledir; fildişi veya krem renkli görünüme sahiptir.
- Nadiren seminomalar östrojen üretebilir.
- Tümör mikroçevresi ve anjiyogenez, tümör progresyonu ve metastazda önemli rol oynar.
- Seminomlarda normal testis dokusuna kıyasla daha yüksek vasküler endotelyal büyüme faktörü ekspresyonu ve artmış mikrodamar yoğunluğu saptanır.
- Laminin (ekstraselüler matriks proteini), daha yüksek proliferasyon hızına sahip Sertoli hücreli tümörlerde ve seminomlarda yoktur.
- Konneksin 43 mutasyonları (testisin yarık bağlantı proteini) tümör gelişimi ve davranışında rol oynayabilir.
Etkilenen Sistemler ve Yapılar
- Primer testis tümörleri tipik olarak testis büyümesi veya testis içinde kitle etkisi olarak belirir.
- Testis dokusundan köken aldığı varsayılan ekstratestiküler tümörler (ör. embriyolojik ektopik testis dokusu veya cerrahi sırasında transplant edilmiş iyatrojenik testis dokusu) nadiren bildirilmiştir.
- Kriptorşidizm, testis tümörü gelişimiyle anlamlı şekilde ilişkilidir (ör. Sertoli hücreli tümörler, seminomalar).
- Sağ testis daha sık kriptorşit olduğundan, testis tümörleri sağ testiste daha yüksek sıklıkta görülür.
- Olası metastatik bölgeler şunlardır:
- Lokorejyonel lenf nodları (en sık)
- Akciğerler
- Gözler
- Beyin
- Böbrekler
- Dalak
- Karaciğer
- Adrenal bezler
- Pankreas
- Periton
- Dil
- Yumuşak damak
- Trakea
- Perikard
- Deri
- Bu tümörlerden aşırı hormon üretimi kaynaklanabilir.
- Sertoli hücreli tümörler aşırı östrojen üretimine yol açabilir; etkilenen köpeklerin >%50'sinde feminizasyon, kemik iliği baskılanması ve/veya prostatik skuamöz metaplazi gibi klinik belirtiler görülür.
- Nadiren interstisyel hücre tümörleri hiperandrojenizmle, seminomalar ise östrojen üretimiyle ilişkilendirilmiştir.
Epidemiyoloji
- Testis tümörleri kastre edilmemiş erkek köpeklerde yaygındır; genel prevalans %6 ile %27 arasındadır.
- Erkek üreme sisteminde testis tümörleri tüm neoplazmların yaklaşık %90'ını oluşturur.
- Testis tümörleri kedilerde nadiren bildirilir.
- Coğrafi olarak testis tümörleri, elektif kısırlaştırmanın yaygın olmadığı ülkelerde daha sıktır.
Genetik Sonuçlar
- p53 tümör baskılayıcı gen mutasyonları bazen Sertoli hücreli tümörlerde, seminomlarda ve interstisyel hücre tümörlerinde saptanır ve agresif tümör davranışını düşündürebilir.
- Çeşitli proliferasyon belirteçleri malignite prediktörü olarak araştırılmış olsa da, köpek testis tümörleri için güvenilir prognostik indeksler tanımlanmamıştır.
Risk Faktörleri
- Birden fazla ırkta testis tümörü riski artmıştır (bkz. Irk).
- Kriptorşidizm, Sertoli hücreli tümör ve seminoma gelişimiyle anlamlı şekilde ilişkilidir; interstisyel hücre tümörleriyle ilişkili değildir.
- İnguinal kriptorşidizm, abdominal kriptorşidizme göre daha yüksek tümör gelişim oranıyla ilişkilidir.
- Testis tümörleri yaşlı köpeklerde (>10 yaş) daha sık görülür.
- Kriptorşidizm, daha genç köpeklerde (ortalama yaş, 6-10 yıl) testis tümörü gelişimiyle ilişkilidir.
- Vietnam Savaşı sırasında askeri çalışma köpeklerini değerlendiren iki çalışma, karsinojenlere maruziyeti (ör. fenoksi herbisitler, tetrasiklinler, dioksin) testis neoplazisi için potansiyel risk faktörü olarak tanımlamıştır.
Yaygın Komorbid Durumlar
- Primer testis tümörleri, aşırı östrojen üretimine sekonder feminizasyona yol açabilir. Klinik belirtiler şunlardır:
- Bilateral simetrik alopesi
- Kutanöz hiperpigmentasyon
- Epidermal incelme
- Prostatik skuamöz metaplazi
- Jinekomasti
- Galaktore
- Penil atrofi
- Kontralateral testis atrofisi
- Erkek-erkek çekim
- Kemik iliği baskılanmasına bağlı sitopeniler
- Primer veya ektopik testis tümörleri hiperandrojenizmle ilişkilendirilmiş olup sebase ve hepatoid bez hiperplazisi, sebore, perianal bez hiperplazisi/adenomu ve alopesi gibi klinik belirtilere yol açabilir.
- Tümöre bağlı testosteron üretimi olan kedilerde davranış değişiklikleri (ör. idrarla işaretleme, agresyon) bildirilmiştir.
- Testis neoplazisi köpekleri testis torsiyonuna yatkınlaştırır.
Sinyalment, Türler ve Öykü
- Testis tümörleri en sık yaşlı kastre edilmemiş erkek köpeklerde (>10 yaş) görülür.
- Kriptorşidizmli köpeklerde tümörler daha erken (6-10 yaş) ortaya çıkar.
- Testis tümörleri kedilerde nadiren bildirilir.
- Çoğu testis tümörü tesadüfen saptanır; bazı tümörler ise hiperöstrojenizme sekonder klinik belirtilere veya damızlık hayvanlarda fertilite sorunlarına yol açar.
Irk
- Testis tümörleri her ırkta görülebilse de, riski artmış birden fazla ırk vardır; bunlar arasında şunlar yer alır:
- Boxer
- Alman çoban köpeği
- Afgan tazısı
- Maltese
- Weimaraner
- Shetland çoban köpeği
- Collie
- Dakshund, düz tüylü retriever, Bouvier des Flandres, Rottweiler ve Leonberger'de risk azalmış olabilir.
Klinik Öykü
- Testis tümörleri en sık rutin fizik muayenede rastlantısal bulgu olarak saptanır.
- Damızlık köpekler infertilite öyküsüyle getirilebilir.
- Evcil hayvan sahipleri hiperöstrojenizmle ilişkili değişiklikler bildirebilir (ör. kutanöz değişiklikler, galaktore, jinekomasti, davranış değişiklikleri).
Klinik Prezentasyon
- Büyümüş bir testis veya testis kitlesi, öyküde kaygı veya klinik bulgu olmaksızın, rutin fizik muayene sırasında rastlantısal olarak palpe edilebilir.
- Kriptorşit testislerdeki tümörler inguinal bölgede veya kaudal abdominal kavitede kitle etkisi oluşturabilir.
- Köpekler feminizasyon klinik belirtileriyle başvurabilir; bunlar arasında şunlar yer alır:
- Bilateral simetrik alopesi
- Kutanöz hiperpigmentasyon
- Epidermal incelme
- Prostat büyümesine bağlı belirtiler (prostatik skuamöz metaplazi)
- Jinekomasti
- Galaktore
- Penis atrofisi
- Sarkık prepisyum
- Kontralateral testis atrofisi
- Erkekler arası çekim
- Östrojen toksikozu gelişirse geri dönüşümsüz ve yaşamı tehdit eden kemik iliği baskılanmasına yol açabilir. Ağır kemik iliği baskılanması ve kan diskrazisiyle ilişkili prezentasyonlar şunlardır:
- Anemi veya trombositopeniye sekonder kan kaybı
- Peteşi/ekimoz
- Febril nötropeni
- Diğer olası (daha az yaygın olsa da) prezentasyonlar şunlardır:
- Hemoabdomen
- Hematüri
- Letarji
- Testis torsiyonu
- Eşzamanlı kitle etkisine yol açan prostatik kist veya apse
- Topallık ve belirgin ağrıya yol açan hipertrofik osteopati
- Perianal bez hiperplazisi/adenomu
Fizik Muayene Bulguları
Primer Belirtiler
- Palpe edilebilir büyümüş testis veya testis kitle etkisi ± kontralateral testis atrofisi
- Kriptorşit testislerde palpe edilebilir kaudal abdominal veya inguinal kitle
- Sekonder Belirtiler
Sekonder Belirtiler
- Feminizasyon
- Bilateral simetrik alopesi
- Kutanöz hiperpigmentasyon
- Epidermal incelme
- Jinekomasti
- Galaktore
- Sarkık prepisyum
- Penis atrofisi
- Prostatik skuamöz metaplaziye bağlı büyümüş prostat
- Kemik iliği baskılanması belirtileri; bunlar arasında:
- Solukluk
- Peteşi
- Ekimoz
- Aktif hemoraji
- Ateş
- Hiperandrojenizm
- Sebase ve hepatoid bez hiperplazisi
- Yaygın sebore
- Perianal bez hiperplazisi/adenomu
- Alopesi
- Testis torsiyonu
- Abdominal distansiyon
- Belirgin akut abdominal ağrı
- Ateş
- Letarji
- Kusma
Tanı
Ayırıcı Tanılar
- Testis kitlesi
- Primer testis tümörleri
- Sertoli hücreli tümör
- Seminom
- İnterstisyel hücre tümörü
- Diğer hücre soylarının tümörleri
- Leyomiyom
- Hemanjiyom
- Granüloza hücreli tümör
- Sarkom
- Schwannom
- Lenfoma
- Teratom
- Embriyonel karsinom
- Gonadoblastom
- Mezotelyoma
- Adenokarsinom
- Benign kitleler
- Hematom
- Granülom
- Apse
- Kist
- Testis büyümesi
- Yukarıdaki testis kitlesi ayırıcı tanılarına bakınız.
- Orşit/epididimit
- Testis torsiyonu
- Sistemik belirtiler (örn. hiperöstrojenizm veya hiperandrojenizme sekonder)
- Çeşitli durumlar (örn. endokrin hastalık, toksikoz, enfeksiyöz hastalık) testis tümörü paraneoplastik sendromlarını taklit edebilir.
- Feminizasyon veya hiperandrojenizm belirtileri olan hastalarda sinyalment, fizik muayene ve tanısal değerlendirme önemlidir.
Tanı Yöntemleri ve Prosedürler
- Kesin tanı, orşiektomi sonrası histopatolojik değerlendirme ile konur.
- İmmünohistokimya sıklıkla gerekli değildir; ancak vimentin, sitokeratin, desmin, c-Kit, plasental ALP ve inhibin boyamaları köken hücreyi belirlemeye yardımcı olabilir.
- Fizik muayene testislerin palpasyonunu ve rektal muayeneyi içermelidir.
- Başlangıç tanısal değerlendirme şunları içermelidir:
- CBC
- Sitopeniler hiperöstrojenizme sekonder ortaya çıkabilir ancak Sertoli hücreli tümörler için patognomonik değildir.
- Serum biyokimya profili
- İdrar tahlili
- Eşzamanlı trombositopeni varsa hematüri olasıdır.
- Ultrason eşliğinde ince iğne aspirasyonu ve sitoloji, kısırlaştırmadan önce neoplaziyi doğrulamaya yardımcı olabilir.
- Evreleme amacıyla tanısal görüntüleme şunları içerebilir:
- Üç yönlü toraks radyografisi
- Abdominal ultrasonografi
- Kriptorşit testis(ler), bölgesel lenfadenomegali, prostatik değişiklikler, metastaz ve eşzamanlı hastalık değerlendirilebilir
- Testis ultrasonografisi
- Neoplastik süreci testis torsiyonu ve orşit/epididimitten ayırt etmeye yardımcı olabilir
- Hormonal testler (feminizasyon veya hiperandrojenizm belirtileri olan köpeklerde):
- Serum testosteron ve estradiol-17 beta
- Testosteron düzeyleri artmış (hiperandrojenizmde) veya azalmış (hiperöstrojenizmde) olabilir.
- Feminizasyon sendromlu köpeklerde estradiol-17 beta düzeyleri yüksek olabilir.
- Testosteron:estradiol oranı
- Feminizasyon sendromlu köpeklerde testosteron:estradiol oranları daha düşük olabilir.
- Bu testler testis neoplazisini kesin olarak tanı koyamaz; ancak metastatik hastalığın izlenmesine ve/veya tanıyı desteklemeye yardımcı olabilir.
Tedavi ve Yönetim
Değerlendirmeler
- Primer testiküler tümörlerin çoğu lokal invaziv olup metastaz potansiyeli düşük olduğundan, orşiektomi tedavinin temel dayanağıdır ve sıklıkla küratiftir.
- Metastatik hastalığı (lokorejyonel veya uzak) olan nadir hastalarda kemoterapi veya radyasyon tedavisi dahil ek tedaviler değerlendirilebilir; ancak optimal terapötik rejimler belirlenmemiştir.
- Kedilerde kısırlaştırmanın ötesindeki tedaviler belirlenmemiştir.
- Feminizasyon sendromu tipik olarak orşiektomi sonrasında düzelir (Prognoz ve Komplikasyonlar’a bakınız).
Medikal
- Metastatik testiküler tümörlerde kullanılan kemoterapötik ajanlar şunları içerir:
- Sisplatin
- Karboplatin
- Klorambusil
- Aktinomisin D
- Bleomisin
- Mitramisin
- Tedavi edilen ve değerlendirilen köpek sayısının düşük olması nedeniyle bu tedavilerin etkinliği belirlenmemiştir.
- Agresif testiküler kanserli 3 köpekte sisplatin kullanımını değerlendiren bir çalışmada sağkalım süreleri 5 ila 31 ay arasında değişmiştir.
- İnsanlarda sisplatin, testiküler neoplazi tedavisinde en etkili kemoterapötik ajanlar arasındadır.
Cerrahi
- Skrotal ablasyonla birlikte orşiektomi altın standarttır ve metastaz oranının düşük olması nedeniyle sıklıkla küratiftir.
- İnkomplet tümör çıkarımı riskini sınırlamak için skrotal ablasyon önerilir.
- Saptanamayan bilateral tümör potansiyeli nedeniyle bilateral orşiektomi önerilir.
- Bilateral tümörler hastaların ≤%50’sinde görülebilir; ≈%12’si saptanamaz.
- Değerli damızlık hayvanlarda aktif izlemle birlikte unilateral orşiektomi değerlendirilebilir.
- Kriptorşidizm veya ekstratestiküler tümörü olan hastalarda eksploratif laparotomi endikedir.
- Bu prosedür, endike olduğunda lokorejyonel lenf nodlarının görüntülenmesine, biyopsisine ve/veya çıkarılmasına olanak sağlar.
Radyasyon Tedavisi
- Radyasyon tedavisi, metastazı lokorejyonel lenf nodlarıyla sınırlı seminomalarda etkili bir tedavi olabilir.
- Bir olgu serisinde bu ortamda 4 köpek sezyum-137 teleterapisiyle (toplam doz, 17–40 Gy) başarıyla tedavi edilmiştir. Sağkalım süreleri 6 ila 57 ay arasında değişmiş ve hiçbir köpek nükseden veya metastatik seminoma nedeniyle ölmemiştir.
Hasta Sahibi Eğitimi ve Ev Bakımı
- Testiküler tümör gelişimini önlemek için kısırlaştırma önerilir.
Klinik İzlem ve Takip
- İzlem ve takip önerileri büyük ölçüde klinik prezentasyona bağlıdır:
- Lokorejyonel veya uzak metastaz kanıtı olmayan, paraneoplastik sendrom kanıtı bulunmayan ve benign histopatolojik özelliklere sahip komplike olmayan primer testiküler tümörlü hastalarda bilateral orşiektomi küratif kabul edilir ve ek takip gerekli değildir.
- Bu hastalarda abdominal ultrasonografi ve 3 yönlü toraks radyografisi rutin veteriner ziyaretlerinin bir parçası olarak (her 6–12 ayda bir) değerlendirilebilir.
- Unilateral orşiektomi uygulanan damızlık köpekler her 3 ila 6 ayda bir testiküler ultrasonografi ile izlenmelidir.
- Metastatik hastalık kanıtı olan veya malignite düşündüren histopatolojik özelliklere (örn. yüksek mitotik sayı, anjiolenfatik invazyon) sahip hastalarda abdominal ultrasonografi ve 3 yönlü toraks radyografisi her 2 ila 4 ayda bir yapılmalıdır.
- Kısırlaştırmanın ötesinde tedavi (örn. kemoterapi, radyasyon tedavisi) alan hastalarda takip protokole göre belirlenir; ancak tipik olarak sık fizik muayene, CBC, serum biyokimya profili ve tanısal görüntülemeyi içerir.
- Paraneoplastik hiperöstrojenizmi olan köpeklerde remisyon ve/veya nükseden ya da metastatik hastalığı değerlendirmek için serum seks hormonları izlenebilir.
- Hiperöstrojenizme sekonder miyelotoksisitesi olan köpeklerde sitopenileri değerlendirmek ve ek tedavi (örn. antibiyotikler, kan ürünleri) gereksinimini belirlemek için sık postoperatif fizik muayene ve CBC gerekir.
Prognoz ve Komplikasyonlar
Prognoz
- Uzak metastazı veya kemik iliği hipoplazisi olmayan hastalarda orşiektomi sonrası prognoz mükemmeldir ve sıklıkla kür sağlanır.
- Primer tümöre sekonder feminizasyonu olan köpeklerde klinik belirtiler tipik olarak orşiektomi sonrası 1 ila 3 ay içinde düzelir.
- Süregelen veya nükseden feminizasyon sendromu metastatik hastalığa sekonder olarak ortaya çıkabilir.
- Tarihsel olarak, östrojen toksikozuna sekonder miyelotoksisite ve kan diskrazileri, hemoraji ve febril nötropeniyle ilişkili yüksek morbidite ve mortalite nedeniyle temkinli ile kötü arasında bir prognoz taşımıştır. Bununla birlikte, Sertoli hücre tümörü ilişkili miyelosupresyonlu 7 köpeklik bir çalışma, cerrahi ve perioperatif kan ürünleri uygulaması sonrasında iyileşmiş sonuçlar belgelemiştir.
- Tüm köpekler taburcu olana kadar hayatta kalmış ve lityum klorür ile tedavi edilen bir köpek dahil 7 köpeğin 4’ü >1 yıl yaşamıştır.
Potansiyel Komplikasyonlar
- Testiküler tümörlerin yaşamı tehdit eden komplikasyonları hiperöstrojenizme bağlı kemik iliği baskılanmasıyla ilişkilidir ve şunları içerebilir:
- Antibiyotik gerektiren febril nötropeni
- Trombositten zengin plazma, taze tam kan ve/veya liyofilize trombositlerle transfüzyon gerektiren trombositopeniye sekonder hemoraji
- Tam kan ve/veya eritrosit süspansiyonu (pRBC) transfüzyonu gerektiren anemi
Korunma ve Aşılama
- Kısırlaştırma testiküler tümör gelişimini önler.
- Cerrahi sırasında, testiküler dokunun transplantasyonuna ve sonuçta ektopik testiküler tümör oluşumuna yol açabilecek aşırı testis basıncından veya tunika albugineaya insizyondan kaçınmak için ekstra önlem alınmalıdır.
Klinik Zorluklar
- Testiküler tümörlerin tanı ve tedavisi sıklıkla basittir; ancak paraneoplastik sendromlar ve beklenmeyen malign davranış klinik zorluklara yol açabilir.
- Hiperöstrojenizme sekonder kemik iliği hipoplazisi potansiyel olarak yaşamı tehdit eden bir komplikasyondur.
- Kan ürünleri ve antibiyotiklerle destekleyici bakıma rağmen tedavi sıklıkla yetersiz kalır ve bu hastalar nihayetinde hastalığa yenik düşebilir.
|
