GirişKayıt

Köpeklerde Safra Kesesi Mukoseli

Önemli Başlıklar

  • Safra kesesi mukoseli (GBM) etiyolojisi tam olarak anlaşılamamıştır; olasılıkla hasta ile çevresel faktörlerin kombinasyonuna bağlıdır.
  • GBM, en sık kolesistit, biliyer enfeksiyon veya ekstrahepatik safra yolu tıkanıklığından biri ya da daha fazlasına bağlı akut hastalığın önemli bir nedenidir. Ayrıca safra kesesi rüptürü, duvar nekrozu ve buna bağlı biliyer peritonite yol açabilir.
  • GBM'ye bağlı akut hastalığı olan hastalarda cerrahi optimal tedavi olarak kabul edilir; ancak biliyer rüptür veya ekstrahepatik safra kanalı tıkanıklığı bulunmayan hafif hastalıklı seçilmiş olgularda medikal yönetim de bildirilmiştir.
  • GBM'ye bağlı akut hastalığı olan köpeklerde erken postoperatif prognoz temkinlidir; ancak uzun dönem sonuç olumludur.

Geçmiş

  • Safra kesesi mukoseli (GBM), köpeklerde ekstrahepatik safra yolu hastalığının giderek daha sık görülen ve klinik olarak önemli bir nedenidir; safra kesesi lümeninde kalın, hareketsiz safra ve mukusun anormal birikiminden kaynaklanır.
  • GBM oluşumunun kesin etiyolojisi bilinmemektedir ancak karmaşık ve multifaktöriyel olduğuna inanılır; olasılıkla genetik, çevresel, metabolik ve lokal biliyer faktörlerin kombinasyonuna bağlıdır.
  • GBM yaşlı, küçük-orta boy köpeklerde yaygındır. Ara sıra gelinciklerde görülür ve kedilerde son derece nadirdir.
  • Histopatolojik olarak GBM, lümene uzanan frondlar içeren hiperplastik mukoza ve mukusla dolu kistik boşluklarla karakterizedir; buna kistik müsinöz hipertrofi (bazen hiperplazi olarak da adlandırılır) denir.
  • Makroskopik olarak safra kesesi lümeninde hareketsiz, koyulaşmış safra ve mukus birikimi saptanır; bu birikim koledoka uzanarak biliyer tıkanıklığa yol açabilir.
  • Safra akımının tıkanması intraluminal safra kesesi basıncının artmasına yol açabilir; bu da safra kesesi duvarında iskemi, nekroz ve potansiyel rüptüre neden olur. Obstrüktif hastalık olmasa bile, safra kesesi distansiyonu zamanla arttıkça duvardaki mural dolaşım bozulabilir; multifokal nekroz, inflamasyon, enfeksiyon ve hatta perforasyon alanları oluşabilir.
  • GBM'ye bağlı akut hastalığı olan köpeklerde tercih edilen tedavi kolesistektomidir; ancak ekstrahepatik safra kanalı tıkanıklığı (EHBDO) veya biliyer rüptürü bulunmayan hafif hastalıklı köpeklerde medikal yönetim de düşünülmelidir.
  • GBM'li tüm köpekler akut hastalıkla başvurmaz (medyan, 4 gün). Önemli sayıda köpek GBM açısından subkliniktir ve hastalığın hafif, kronik formuna sahip küçük bir alt popülasyon vardır.

Patofizyoloji, Etiyoloji ve Kalıtılabilirlik

  • Hepatocyte kanaliküler membranı safra üretir; safra, sindirim arası dönemde safra kesesinde depolanır. Safra kesesinde safra konsantrasyonu ve terminal modifikasyonları gerçekleşir; safra asitleri kanaliküler safraya göre 3-5 kat yoğunlaşır. Safra kesesi kasılması ve motilitesi, öğün alımıyla koordine nöroendokrin sinyallerin karmaşık etkileşiminden etkilenir. Besin alımı ve ardından gastrik distansiyon, parasempatik stimülasyon ile kolesistokinin (CCK) ve motilin salınımına yol açar; bunlar Oddi sfinkterini gevşetirken safra kesesi kasılmasını uyarır ve safranın duodenuma salınmasını sağlar.
  • Duodenumda safranın en temel sindirim işlevi, diyet yağının çözünmesi ve emilimi ile yağda çözünen vitaminlerin absorbsiyonuna yardımcı olan karışık misel oluşumudur. Safra asitlerinin yaklaşık %95'i GI kanalda pasif ve aktif alımla geri dönüştürülür.
  • GBM'de normal safra modifikasyonu, depolama ve işlev bozulur. İleri GBM olgularında lümendeki yer kaplayan kalın, kıvamlaşmış materyal nedeniyle safra kesesinde safra depolama ve modifikasyonu muhtemelen azalır. Bu, Oddi sfinkterinin gevşemesine yol açan uygun hormonal stimülasyon sonrası bağırsak kanalına salınmadan önce konsantre olmamış safranın ekstrahepatik safra kanallarında birikmesine yol açabilir. Sindirim arası Oddi sfinkteri gevşeme dönemlerinde aralıklı safra pulsları salınabilir. Ayrıca anormal kalınlaşmış mukoid safra kesesi içeriği biliyer obstrüksiyona yol açabilir; bu da sonuçta safra kesesi duvar nekrozu ve rüptüre neden olabilir.
  • GBM'nin kesin etiyopatogenezi belirlenmemiştir; ancak müsin profili anormallikleri, mukozal müsin hipersekresyonu ve lüminal içeriğin dehidrasyonu edinsel fenotip olarak tanımlanmıştır. Bu edinsel fenotipin özellikleri belirlenmiş olsa da geçişin nedenleri bilinmemektedir. Çeşitli teoriler, bu kaymanın temel nedenleri olarak safra kesesi hipomotilitesi, değişmiş safra bileşimi veya her ikisine dayanır. İlginç biçimde, GBM için birçok ilişkili risk faktörünün safra kesesi motilitesini veya safra asidi bileşimini doğrudan ya da dolaylı etkilediği gösterilmiştir. Bu değişkenler hiperadrenokortisizm, hipotiroidizm, hiperlipidemi, hiperleptinemi, azalmış serum D vitamini konsantrasyonları, border terrierlerde gluten duyarlılığı ve seçilmiş ilaçları kapsar. Güçlü ırk yatkınlıkları ve çeşitli metabolik durumlarla ilişkinin de tanımlanmasıyla GBM patogenezinin karmaşık ve çok faktörlü olması en olasıdır.
  • Kistik fibrozis transmembran iletkenlik düzenleyici proteininin (CFTR) GBM patogenezindeki rolü de araştırılmıştır. GBM'li hastalarda safra kesesi mukozasının CFTR bağımlı anyon sekresyonunda anlamlı kayıp gösterilmiş; bu, insan hastalardaki kistik fibroza çok benzer biçimde safra kesesi epitel hücrelerinin sekretuar işlevinde değişimi destekler.
  • Çoklu ırk yatkınlıkları genetik bileşeni düşündürür (bkz. Klinik Değerlendirme).
  • Birçok olguda gözlenen eşzamanlı endokrin hastalık ve/veya hiperlipidemi metabolik etiyolojiyi düşündürebilir (bkz. Risk Faktörleri).
  • Belirli bir jel oluşturan müsinin (Muc5ac) anormal aşırı sekresyonu ile GBM lüminal içeriğinde değişmiş müsin profilleri ve müsin granüllerinin anormal açılımı da belgelenmiştir; ancak bu değişikliklerin nedeni belirsizdir.
  • Safra kesesi hipomotilitesi ve değişmiş safra asidi bileşimi GBM oluşumuna katkıda bulunabilir; potansiyel olarak hiperlipidemi, endokrinopatiler, hiperleptinemi veya diğer nedenlere sekonderdir.
    • Artmış safra kesesi epitel hücre mukus sekresyonu olan hastalarda artmış safra tuzu maruziyetine yol açan hipomotilite belgelenmiş; bu, biliyer stazın GBM oluşumu üzerindeki etkisini destekler.
    • İnsanlarda müsin ve fosfolipidlerin lüminal konsantrasyonları safra taşı olan hastalarda safra viskozitesinin niteliğini belirler; bu faktörler köpek biliyer çamuru gelişiminde de rol oynayabilir.
    • Kolesistit görece yaygın olsa da nedensellik kanıtlanamaz.
  • Kistik mukozal hipertrofi yaygın bir histopatolojik bulgu olsa da GBM oluşumuyla nedensel ilişki kurulmamıştır.
  • Klinik olarak GBM, sekonder enfeksiyon (kolesistit), EHBDO ve en önemlisi safra kesesi rüptürü ile ardından biliyer peritonit, sistemik inflamatuvar yanıt sendromu (SIRS) ve sepsis ile çoklu organ disfonksiyon sendromu (MODS) riski taşır.
    • Kıvamlaşmış safra ve mukus ile safra kesesinin ilerleyici distansiyonu, safra kesesi duvarında basınç nekrozuna yol açabilir (± ardından safra kesesi rüptürü ve olası safra peritoniti gelişimi).
      • Bu, olası SIRS ve MODS dahil sistemik etkilere yol açabilir.
  • GBM kaynaklı akut hastalığı olan köpeklerde tedaviye dirençli olabilen sistemik hipotansiyon da gelişebilir. Olası nedenler:
    • Sepsis
    • Safra asitlerinin vazodilatör etkileri
    • Kritik hastalık ilişkili kortikosteroid yetmezliği (CIRCI; yani karaciğer disfonksiyonuna bağlı adrenal yetmezlik)
    • Cerrahi sırasında biliyer traktusun manipülasyonundan kaynaklanan vagal etkiler
  • GBM kolestaza yol açabilir; bu, hemostatik sistemi (hipokoagülabl, hiperkoagülabl veya hiperfibrinolitik durum) ve sindirim sistemini (yağda çözünen vitaminlerin malabsorpsiyonu) etkileyebilir.
    • Bu durum sistemik etkilere yol açabilir; SIRS ve MODS buna dahil olabilir.

Epidemiyoloji

  • GBM veteriner literatürde ilk kez 1965'te tanımlanmış, son 20 yılda köpeklerde giderek daha sık tanınır hale gelmiştir.
    • Bu artmış sıklığın spesifik nedeni bilinmemektedir; yüksek yağlı ticari diyetlerin ve belirli ilaçların (parazitidler) artmış kullanımı ile endokrinopatilerin artmış prevalansı gibi çeşitli çevresel ve metabolik faktörlerle ilişkili olabilir.
    • Abdominal ultrasonografinin artmış erişilebilirliği de, özellikle subklinik ve kronik olgularda, daha erken ve daha sık saptamaya katkı sağlamaktadır.
  • GBM dünya genelinde köpeklerde tanı almaktadır; mevsimsel varyasyon tanımlanmamıştır.

Risk Faktörleri

  • Endokrinopatiler
    • Hiperadrenokortisizm :
      • GBM ile hiperadrenokortisizm arasında ilişkiyi gösteren birkaç bildirim vardır; bir çalışmada hiperadrenokortisizmli köpeklerin GBM geliştirme olasılığının hiperadrenokortisizmi olmayanlara göre 29 kat daha yüksek olduğu bildirilmiştir.
      • Diğer çalışmalarda daha az net ilişkiler kaydedilmiş; bir çalışmada GBM'li köpeklerin %23'ünde hiperadrenokortisizm varlığı belgelenmiştir.
      • Sağlıklı araştırma köpeklerine eksojen steroid uygulaması, kontrol köpeklerine kıyasla görünür safra kesesi çamurunda fark yaratmamış; ancak hiperkortizolemik köpeklerde sitotoksik, hidrofobik, konjuge olmamış safra tuzlarının baskın olduğu safra asidi bileşiminde fark kaydedilmiştir.
        • Hidrofobik safra tuzları müsin sekretagogu olarak etki eder ve safra kesesi hastalığına katkıda bulunabilir.
        • Tek bir çalışma eksojen steroid uygulamasıyla azalmış safra kesesi boşalmasını da göstermiştir.
      • Bir çalışma hipofize bağımlı hiperadrenokortisizm (PDH) ile kolestatik hastalık arasında güçlü ilişki doğrulamış; GBM'li köpeklerde GBM'sizlere göre daha yüksek ACTH sonrası kortizol konsantrasyonu ve daha şiddetli klinik bulgular saptanmıştır.
        • Kolestatik hastalığı olan PDH köpekleri, kolestatik hastalığı olmayan PDH köpeklerine göre daha yüksek trilostan dozları da gerektirmiştir.
      • İmmünosupresyona yol açan aşırı steroidler bakteriyel kolesistit gelişimine ve buna bağlı artmış mukus üretimine yol açabilir; ancak GBM'li köpeklerde safra kesesi içi enfeksiyon tutarlı biçimde kaydedilmez.
    • Hipotiroidizm :
      • Hipotiroidizmli köpekler ötiroid köpeklere göre 3 kat daha yüksek GBM geliştirme olasılığına sahiptir; hiperadrenokortisizmde olduğu gibi doğrudan ilişki tanımlanmamıştır.
      • İnsanlarda tiroksin Oddi sfinkterinin gevşemesine katkıda bulunur; bu hormonun eksikliği bu nedenle biliyer staza yol açabilir, potansiyel olarak irritasyon ve safra kesesi içinde artmış mukus üretimine neden olabilir.
    • Diabetes mellitus :
      • Önceki bildirimler diabetes mellitus ile GBM oluşumu arasında ilişki önermiş olsa da çelişkili sonuçlar bildirilmiştir.
        • Bir çalışmada diabetes mellitus ile GBM oluşumu arasında ilişki bulunmamış; ancak çok düşük olgu sayısı incelendiğinden tip II hata şüphe edilmiştir.
  • Dislipidemi (hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi veya her ikisiyle karakterize) ve biliyer dismotilite
    • Dislipidemiye katkıda bulunduğu bilinen hastalıklarda (ör. hiperadrenokortisizm, hipotiroidizm) ve ailesel dislipidemili Shetland sheepdog ve miniature schnauzer gibi ırklarda artmış GBM prevalansı belgelenmiştir.
    • Hiperlipideminin safra kesesi motilitesini etkilediği varsayılır; bunun GBM oluşumuna katkıda bulunduğu öne sürülür.
      • Ağır hiperlipidemili köpeklerde öğün öncesi ve sonrası kalıcı safra kesesi distansiyonu ve artmış safra kesesi hacmi (ultrasonografik olarak kaydedilen) vardır; bu bulgu yalnızca hafif hiperlipidemili köpeklerde gözlenmemiştir.
    • Epitel hücrelerinin hidrofobik safra tuzlarına artmış maruziyetine yol açan bozulmuş safra kesesi boşalmasının inflamasyon ve artmış mukus salgısına neden olduğu gösterilmiştir.
  • Imidacloprid
    • Histopatolojik GBM tanılı Shetland sheepdog'lar, yaş eşleştirilmiş kontrol Shetland sheepdog'lara kıyasla imidacloprid içeren ürünler uygulanmış olma olasılığı 9,3 kat daha yüksekti (sahip bildirimine göre).
    • Bu ilişki diğer ırklarda gözlenmedi; çalışma yazarları imidacloprid'in GBM'nin birincil nedeni olduğunu öne sürmedi, ancak bu spesifik ırkta katkıda bulunan veya kötüleştiren bir faktör olabileceğini varsaydı.
  • Yüksek yağlı, yüksek kolesterollü diyet
    • Köpeklere yüksek yağlı, yüksek kolesterollü diyet verilmesi, safra yollarında hidrofobik safra asidi bileşiminde artış ve safra kesesi motilitesinde azalma ile sonuçlandı; bu durum GBM oluşumuna katkıda bulunabilir.
  • Hiperleptinemi
    • İki ayrı çalışma, köpeklerde GBM oluşumu ile hiperleptinemi arasında ilişki saptadı.
    • Leptin, nörotransmitterler üzerindeki etkilerle safra kesesi motilitesinin düzenlenmesinde rol oynar. Ayrıca su ve elektrolit salgılanması ile geri emilimini dolaylı etkiler.
    • Leptin yükselmeleri leptin direncine yol açabilir; bu da değişmiş safra bileşimi ve safra kesesi hipomotilitesine neden olabilir.
  • Hipovitaminoz D
    • Kesin bir neden-sonuç ilişkisi henüz belirlenmemiş olsa da, subklinik GBM'li köpeklerde sağlıklı köpeklere kıyasla anlamlı derecede daha düşük D vitamini konsantrasyonları saptanmıştır. Ayrıca serum D vitamini konsantrasyonları ile ultrasonografik GBM tipi arasında ters ilişki tanımlanmıştır.
      • Dolaşımdaki D vitamininin çoğu proteine bağlıdır; bu nedenle düşük konsantrasyonlar sistemik inflamasyon ve negatif akut faz proteinlerinde azalma ile birlikte sık görülür.
      • Beklenmedik biçimde, klinik GBM'li köpeklerde subklinik veya sağlıklı köpeklere kıyasla daha düşük D vitamini düzeyleri saptanmadı; bu durum azalmış D vitamini konsantrasyonunun yalnızca sistemik hastalığa bağlı olmadığını düşündürebilir.
        • İnsanlarda D vitamini eksikliği, azalmış safra kesesi motilitesi için risk faktörü olarak tanımlanmıştır; aynı durumun köpekler için de geçerli olması olasıdır.
  • Border terrier'larda gluten duyarlılığı
    • Border terrier'larda gluten duyarlılığının paroksismal glutene duyarlı diskineziye (PGSD) yol açabileceği de öne sürülmüştür; PGSD öncelikle nörolojik disfonksiyon olarak ortaya çıkar, ancak GI anormallikleri dahil çoklu sistem hastalığı şeklinde de seyreder.
    • Transglutaminaz-2'ye (insanlarda gluten duyarlılığı belirteci) karşı antikorların serolojik kanıtı ile CCK azalması saptandı; bu bulgular safra kesesi motilitesinde azalmayı destekler ve bu ırkta GBM ile ilişkili olabilir.
  • Safra çamuru
    • Safra çamurunun GBM gelişimindeki rolü belirsizdir; ancak ekojenik safra materyali sağlıklı köpeklerde görece yaygındır, bu nedenle GBM oluşumu için başka koşullar (örn. değişmiş müsin profilleri, değişmiş safra bileşimi, azalmış safra kesesi motilitesi) muhtemelen gereklidir.
  • Komorbiditeler
  • Hiperadrenokortisizm ve hipotiroidizm gibi endokrinopatiler GBM'li köpeklerde yaygındır; primer dislipidemiler de sıktır (bkz. Risk Faktörleri).
  • GBM'li köpeklerin %17-%68'inde eşzamanlı kolesistit bildirilmiştir.
    • Kolesistit, GBM oluşumunun sekeli olarak kabul edilir; birincil başlatıcı neden değildir.
  • Bakteriyel kültür GBM olgularının yaklaşık %15'inde pozitiftir; Escherichia coli ve Enterococcus spp en sık izolatlardır.
    • Kültür izolatlarının yorumlanması birçok çalışmada zorlayıcıdır çünkü kolesistektomi uygulanan GBM'li köpeklerin çoğunluğu kültür için doku örnekleri gönderildiği sırada antibiyotik tedavisi almaktaydı.
  • Ekstrahepatik safra kanalı tıkanıklığı GBM'ye sekonder gelişebilir.
  • Safra kesesi rüptürü GBM'nin potansiyel komplikasyonudur ve yaşamı tehdit edebilir.
    • Bir çalışmada GBM'li köpeklerin yaklaşık %21'inde safra kesesi rüptürü vardı.
  • Eşzamanlı histopatolojik karaciğer değişiklikleri değişken oranlarda bildirilmiştir; bunlar arasında:
    • Kolanjit
    • Kolanjiohepatit
    • Safra yolu hiperplazisi
    • Portal hepatit
    • Diğer hepatit (sentrilobüler veya rastgele dağılmış inflamasyon)
    • Hepatik fibrozis
  • GBM oluşumu köpeklerde proteinüri ile anlamlı düzeyde ilişkili bulunmuştur ancak nedensellik bilinmemektedir.
    • Predispoze yaş ve ırktaki köpeklerde proteinüri ayırıcı tanısında okült GBM'nin düşünülmesi önerilir.
      • Ancak Shetland sheepdogs, miniature schnauzers ve cocker spaniels'te GBM oluşumundan bağımsız olarak proteinüriye genetik ve/veya metabolik yatkınlık saptanmıştır.
    • Bu hastalarda proteinürinin kolesistektomi ile düzelebileceği bilinmemektedir.

Klinik Değerlendirme

  • GBM'li hastalarda öykü ve klinik tablo subklinik hastalıktan ağır sistemik hastalığa kadar geniş değişkenlik gösterir. Akut hastalık prezentasyonu en sık görülür ancak kronik, geçici prezentasyonlar da not edilmiştir.

Sinyalment

  • Yaşlı köpekler (medyan yaş, 10 yıl) en sık etkilenir ancak GBM 1,5 yaş kadar genç köpeklerde de bildirilmiştir.
  • En sık küçük-orta boy köpeklerde görülür
  • Cinsiyet predispozisyonu yoktur
  • GBM köpeklerde yaygın ekstrahepatik safra hastalığı olarak öne çıkmıştır ancak kedilerde nadirdir; literatürde yalnızca 2 olgu bildirilmiştir.
    • Kedi safra keselerinde daha az mukus bezi bulunmasının bu durumun kedilerdeki aşırı nadirliğine katkıda bulunması mümkündür.

Irk

  • 2.163 köpeği kapsayan 18 çalışmanın verilerine göre GBM'den en sık etkilenen ırklar (sıklık sırasıyla) şunlardır:
  • Melezler
  • Shetland sheepdog
    • GBM gelişme olasılığı 14 kat daha yüksek
    • Bu ırkta safra kesesi dismotilitesi ve metabolik anormalliklerin (özellikle dislipidemi) bilier staza katkıda bulunduğu düşünülmektedir.
      • Safra kesesi mukoseli olan Shetland sheepdog'larda aynı ırktan kontrol köpeklere kıyasla imidacloprid kullanımı bildirimi 9,3 kat daha sıktır.
      • Shetland sheepdog'larda ABCB4 gen mutasyonunun GBM oluşumuyla ilişkili olduğuna dair çelişkili veriler mevcuttur. ABCB4 geni hepatositlerde eksprese olur ve fosfatidilkolini bilier kanaliküler lümene taşır; burada epitel hücre membranlarını safra tuzlarının sitotoksisitesinden korur. Bu gendeki defektler fosfatidilkolin eksikliğine ve epitel hasarına yol açarak artmış müsin salgısı ve müsinöz hiperplaziye neden olur; bu da mukosel oluşumuna katkıda bulunabilir.
  • Cocker spaniel
  • Miniature schnauzer
    • GBM gelişme olasılığı 6 kat daha yüksek
  • Border terrier
  • Pomeranian
  • Beagle
  • Bichon frise
  • Toy/miniature poodle
  • Chihuahua
  • Shih tzu
  • Yorkshire terrier
  • Maltese

Öykü

  • GBM'ye bağlı klinik belirtileri olan köpeklerin çoğunda hastalık akut başlangıçlıdır (medyan, 4 gün); bazılarında hastalık seyri uzamış olabilir (>730 gün).
  • En sık klinik belirtiler kusma, letarji ve anoreksidir.
  • Öykü alımında GBM oluşumu için bilinen risk faktörü hastalıklara atfedilebilecek klinik belirtiler hakkında sahip sorgulaması yer almalıdır (ör. olası hiperadrenokortisizmli hastada poliüri/polidipsi sorgusu).

Klinik Belirtiler

  • GBM'li köpeklerde belirgin klinik belirti olmayabilir veya belirtiler hafif hastalıktan yaşamı tehdit eden hastalığa kadar değişebilir. Kronik aralıklı belirtiler eşzamanlı kolesistit veya kolanjiohepatit ve/veya biliyer koliğe bağlanabilir. Akut klinik belirtiler mevcut olduğunda bunlar sıklıkla EHBDO, kolesistit, kolanjit veya safra kesesi duvar nekrozuna sekonderdir. Çoğu hastada klinik belirtiler sıklıkla değişken ve nonspesifiktir.
  • İnsidental GBM tanısı köpeklerin %35'ine kadarında bildirilmiştir.
  • GBM'ye atfedilebilir klinik belirtileri olan 982 köpekte en yaygın klinik belirtiler şunlardı:
    • Kusma (%80)
    • Letarji (%46,7)
    • Anoreksi (%46,2)
    • İshal (%18,3)
    • Abdominal ağrı (%16,7)
    • Hiporeksi (%11,2)
    • İkterus (%9,8)
  • Önemli olarak, GBM'li köpeklerde eşzamanlı kolesistit, kolanjit, bakteriyel enfeksiyon veya diğer patolojilere atfedilebilir klinik belirtiler olabilir; kısmi veya tam EHBDO ya da safra kesesi rüptürü de bulunabilir.
  • Biliyer traktüs rüptürü olan köpekler ikterik olabilir veya olmayabilir.
  • Bildirilen kedi GBM olgularında başvuru belirtileri kilo kaybı, anoreksi ve ikterustu.

Fizik Muayene Bulguları

  • Fizik muayene olağanüstü bulgu göstermeyebilir.
  • Anormallikler mevcutsa en yaygın bulgular şunlardır:
    • Abdominal ağrı (hafiften şiddetliye)
    • İkterus
    • Dehidratasyon
    • Komorbid hastalığa bağlı tutarsız hepatomegali
  • Ateş atipiktir (%2,2).
  • Nadir olmakla birlikte, abdominal distansiyon ve asit saptanması biliyer traktüs rüptürü ve safra peritoniti şüphesini uyandırmalıdır.

Tanısal Yaklaşım

  • GBM'nin kesin tanısı, safra kesesi lümeninde hareketsiz, koyulaşmış safra ve mukus birikiminin gross doğrulanmasını (Şekil 1) mukozal hipertrofi, mukus dolu kist oluşumu ve/veya safra kesesi epitel hücrelerinin frond oluşumuna ilişkin histopatolojik kanıtla birlikte gerektirir.

Tanısal Testler

Önerilen tanısal testler:

  • Yatakbaşı veya tam abdominal ultrasonografi
  • CBC, serum kimya profili, idrar analizi

Düşünülen tanısal testler:

  • Akut hastalıklı köpeklerde noninvaziv kan basıncı ölçümü
  • Akut hastalıklı köpeklerde koagülasyon testi
  • BT anjiyografi/kolanjiyografi
  • Abdominal radyografi

Tanısal Görüntüleme

Abdominal Ultrasonografi

  • GBM'nin ultrasonografik görünümü genellikle tanısal kabul edilir ve literatürde iyi tanımlanmıştır.
  • GBM, klasik kivi paterninin ötesinde çeşitli özgün ultrasonografik paternler gösterebilir. Altı tip tanımlanmıştır:
    • Tip I: safra kesesini dolduran organize, yerçekimine bağımlı olmayan ekojenik debris (safra kesesi lümeninin >%30'unu oluşturduğu tanımlanmıştır)
    • Tip II: kısmi stellat iplikçikler içeren organize ekojenik debris (Şekil 2)
    • Tip III: tipik stellat patern
    • Tip IV: stellat patern ile kivi meyvesi benzeri patern kombinasyonu
    • Tip V: santral ekojenik debris içeren kivi meyvesi benzeri patern
    • Tip VI: klasik kivi patern (Şekil 3)
  • GBM'nin önemli ayırt edici özelliği immobil çamurdur; bu nedenle safra kesesi lümen içeriğinin pozisyonel olarak hareket etmediğinin veya şekil değiştirmediğinin ultrasonografik olarak belirlenmesi önemlidir.
  • Daha yüksek ultrason tipleri, biliyer hastalık klinik belirtileri gösterme olasılığının artması ve sağkalımın azalması ile ilişkilendirilmiştir.
  • Değişken olarak görülebilen diğer ultrasonografik bulgular arasında kalınlaşmış veya lamine safra kesesi duvarı ve periton sıvısı (safra kesesi rüptürü veya bölgesel peritonit olgularında) yer alır.
  • GBM'ye sekonder safra kesesi rüptürü olgularında ultrasonografi süreksiz safra kesesi duvarı, perikolesistik sıvı, periton efüzyonu, perikolesistik hiperekoik yağ veya serbest sıvı, safra kesesinin görülememesi veya peritonda ekstrüde mukosel gösterebilir.
  • Abdominal ultrasonografi safra kesesi rüptürünü güvenilir şekilde dışlayamaz; ancak bu bulgu saptandığında genellikle güvenilir kabul edilebilir.
    • GBM'li 219 köpeklik çok merkezli bir çalışmada abdominal ultrasonografinin safra kesesi rüptürü saptamada yalnızca %56,1 duyarlı ancak %91,7 özgül olduğu bulunmuştur.
  • Kontrastlı ultrasonografi safra kesesi nekrozu/rüptürü saptamada yararlı olabilir.
    • Geleneksel ve IV kontrastlı ultrasonografi ile safra kesesi lezyonu saptanan 93 köpekte kontrastlı ultrasonografi safra kesesi nekrozu/rüptürü için %100 duyarlı ve özgül iken geleneksel ultrasonografi %75 duyarlı ve %81 özgül bulunmuştur.
  • Diğer tanı testleri gibi GBM tanısında abdominal ultrasonografi kullanımının da sınırlılıkları olduğunu bilmek önemlidir.
    • Ultrasonografi büyük ölçüde operatöre bağımlıdır ve hasta hazırlığından etkilenir.
    • Bir çalışmada makroskopik ve histopatolojik GBM tanısı konan köpeklerin %20'si cerrahi öncesi ultrasonografi ile saptanamamıştır. Önemli olarak, güncellenmiş sonografik sınıflandırma bu retrospektif çalışma döneminin büyük kısmında geliştirilmemiş veya yaygın kullanılmamıştır.
    • Abdominal ultrasonografi safra kesesi rüptürü saptamada yalnızca %56 duyarlıdır; bu nedenle kolesistektomi önerisi kararı hastanın klinik durumuna ve biyokimyasal parametrelere de dayanmalıdır.
  • BT Anjiyografi veya Kolanjiyografi
  • GBM'li köpeklerde çok fazlı anjiyografi veya kolanjiyografi ile BT'nin yararı araştırılmıştır.
    • Anjiyografili BT kullanıldığında santral yerleşimli mineralize materyalin tanımlanması GBM ile anlamlı ilişkiliydi ancak yalnızca yaklaşık %67 duyarlıydı.
    • Kolanjiyografili BT hepatik kanallar, koledok, sistik kanal ve safra kesesini değerlendirmede etkilidir; laparoskopik kolesistektomi için hasta taramasında yararlı olabilir.
      • İlginç olarak, acil klinik belirtiler gösteren ve cerrahi girişim gerektiren GBM'li hiçbir köpekte BT, kolanjiyografi ya da intraoperatif olarak EHBDO saptanmamıştır; bu da acil GBM prezentasyonunun başka nedenlerinin de değerlendirilmesi gerektiğini düşündürmektedir.
  • Abdominal Radyografi
  • Abdominal radyografi GBM için tanısal değildir ancak ultrasonografi kolay erişilebilir olmadığında kusma ± anoreksi klinik belirtileri olan hastalarda düşünülebilir.
    • GI sistemin radyografik değerlendirilmesi, akut karınlı hastalarda önemli bir diğer ayırıcı tanı olan obstrüktif hastalık sürecini dışlamaya yardımcı olabilir.
  • Normal safra kesesi radyografik olarak ayrı bir yapı olarak görülmez; büyümüş safra kesesi ise lateral görünümde en iyi izlenen, karaciğerden uzanan yumuşak doku kitle etkisi olarak gözlenebilir.
    • Büyümüş safra kesesinin yol açtığı kitle etkisi gastrik çıkış yolunun mediale yer değiştirmesine neden olabilir.
  • Radyografide artmış safra kesesi opasitesi yüksek hacimli safra kesesi sedimenti veya GBM varlığını gösterebilir.
  • Abdominal efüzyon ve/veya eşzamanlı pankreatiti olan hastalarda azalmış serozal detay ve/veya buzlu cam görünümü izlenebilir.
  • Klinik Patoloji

CBC

  • CBC özellikle subklinik köpeklerde özelliksiz olabilir.
  • Lökositoz akut hastalık olgularının ≈%46'sında bildirilmiştir.
  • Regeneratif olmayan anemi de bulunabilir.
  • Önemli olarak, anormalliklerin varlığı ve büyüklüğü hastalık şiddeti ve sistemik komplikasyonlardan önemli ölçüde etkilenir.

Serum Biyokimya Profili

  • Serum biyokimya profilinde sık görülen anormallikler arasında ALP, ALT, GGT, AST, bilirubin ve kolesterol yüksekliği yer alır.
    • En sık karışık enzimopati saptanır; ALP yüksekliği köpeklerin %98,2'sinde, ardından ALT ve GGT yüksekliği sırasıyla %87,4 ve %85,7'sinde görülür.
    • GBM'li 1.194 köpekte total bilirubin konsantrasyonu köpeklerin %92,4'ünde artmıştı; medyan referans aralığının üst sınırının 2,3 katıydı.
    • Subklinik köpekler ve hastalığın kronik, hafif formundaki olgular genellikle normobilirubinemiktir.
    • Hiperbilirubinemi tipik olarak daha ciddi hastalığı veya komplikasyonları gösterir; bunlar arasında:
      • Ekstrahepatik safra yolu obstrüksiyonu
      • Kolesistit
      • Safra kesesi rüptürü
      • Eşzamanlı hepatik hastalık
    • Safra yolu rüptürü olan köpeklerin %40'ına kadarında serum bilirubin konsantrasyonları normal olabilir; dolayısıyla hiperbilirubinemi yokluğu ağır hastalığı dışlamaz.
    • Bir çalışmada rüptüre GBM'li köpeklerde rüptür olmayanlara kıyasla ALT ve ALP'de daha yüksek medyan yükselmeler vardı.
    • GBM'li köpeklerde hiperkolesterolemi ve hipertrigliseridemi sırasıyla %55,4 ve %48,3 oranında belgelenmiş; köpeklerin %26'sında kolesterol ve trigliserid düzeyleri normal bulunmuştur.

İdrar Analizi

  • İdrar analizi proteinüri ortaya koyabilir; sistemik hastalık şiddetiyle ilişkili anlamlı artış görülür.
    • GBM ile proteinüri arasındaki kesin ilişki ve klinik anlam belirsizdir.
  • GBM'li köpekler ile sağlıklı kontrol köpekleri arasında mikroskobik hematüri veya silendir prevalansında fark saptanmamıştır.

Koagülasyon Testleri

  • GBM'li hastalarda hemostatik durum değişebilir.
    • En sık anormallikler artmış protein-C aktivitesi (%87), hiperfibrinojenemi (%39), yüksek D-dimer (%40) ve uzamış aktive parsiyel tromboplastin zamanıdır (aPTT; %41).
    • TEG'ye göre GBM'li köpeklerin %83'ü hiperkoagülan, %17'si normokoagülan ve %17'si hiperfibrinolitik sınıflandırılmıştır.
  • Sitoloji ve Kültür ile Duyarlılık
  • Eşzamanlı bakteriyel enfeksiyon kanıtı taramasında tercih edilen yöntem sitoloji ve safra kültürüdür; ancak safra kesesi duvarı incelmesi ve nekrozuna bağlı perforasyon riski nedeniyle GBM'li köpeklerde kolesistosentez önerilmez.
    • Kolesistektomi sırasında safra kesesi histopatolojisi ile kültür ve duyarlılık testleri her zaman yapılmalıdır (aşağıda Histopatoloji'ye bakınız).
    • Medikal yönetim seçilirse sitoloji ile kültür ve duyarlılık için karaciğer aspiratları eşzamanlı enfeksiyon varlığını yönlendirmede yardımcı olabilir; bilier sistemdeki organizmaların saptanmasında safraya göre daha az duyarlıdır.
  • Histopatoloji
  • Safra kesesi histopatolojisi sıklıkla kistik müsinöz hipertrofi ve multifokal mukus dolu kistleri gösterir.
  • Transmural iskemik nekroz gözlenebilir (özellikle safra kesesinin fundik bölgesinde) ve safra kesesi rüptürü olan olgularda sıklıkla bulunur.
  • Kolesistit veya safra kesesi fibrozu dahil diğer histopatolojik bulgular değişkendir.
  • GBM'de bakteri varlığını floresan in-situ hibridizasyon (FISH) ile araştıran bir çalışma, GBM'li 25 köpeğin 8'inde (%32) safra kesesi epitelisine adezan/invaziv bakteri saptamıştır.
  • Eşzamanlı hepatopatilerin yüksek prevalansı nedeniyle safra kesesi histopatolojisine ek olarak karaciğer histopatolojisi her zaman önerilir.

Biyobelirteçler

  • Fibroblast büyüme faktörü 19 (FGF19) hepatobiliyer ve enterik bir hormondur; serum konsantrasyonları beslenmeden 1-3 saat sonra artar. Bir çalışmada klinik GBM hastalığı olan köpeklerde FGF19 konsantrasyonlarının anlamlı ölçüde daha düşük olduğu bulunmuş; bu da risk altındaki köpekler için biyobelirteç olarak yararlı olabileceğini gösterir.
  • C-reaktif protein (CRP), kolesistektomi uygulanan GBM'li köpeklerde safra kesesi rüptürünün saptanmasında yüksek duyarlı ve orta derecede özgündür. Konsantrasyonlar kontrol köpeklerine kıyasla GBM'li köpeklerde anlamlı ölçüde daha yüksekti.
  • Haptoglobin düzeylerinin kontrol köpeklerine kıyasla GBM'li köpeklerde anlamlı ölçüde daha yüksek olduğu bildirilmiştir.
  • GBM'li köpeklerde azalmış D vitamini düzeyleri saptanmıştır.
  • GBM ile eşzamanlı hepatik nekroz ve kolanjit/kolanjiohepatit bulunan köpeklerde, bu lezyonları olmayanlara kıyasla daha yüksek nötrofil-lenfosit oranları belgelenmiştir; ancak bu, kolesistektomi sonrası sağkalımla korele değildi ve dolayısıyla bu oranın biyobelirteç olarak klinik yararı düşüktür.
  • Ayırıcı tanılar
  • GBM ile ilişkili klinik bulgular ve serum kimya anormallikleri için ayırıcı tanılar şunlardır:
  • Kolesistit
  • Kolelitiyazis
  • Pankreatit
  • Pankreatik, biliyer veya hepatik neoplazi
  • İnflamatuar hepatobiliyer hastalık
  • Safra yolları enfeksiyonu (bakteriyel, trematod parazitleri [örn. Heterobilharzia americana])
  • Leptospiroz
  • Majör duodenal papilla düzeyinde duodenal yabancı cisim tıkanıklığı

Tedavi ve Vaka Yönetimi

Değerlendirmeler

  • Kolesistektomi, GBM'ye bağlı akut hastalığı olan köpeklerde hâlen altın standart tedavi kabul edilir. Subklinik köpeklerde veya hastalığın kronik, hafif formunda kolesistektominin uzun dönem yarar sağlayıp sağlamadığı çok daha az bilinir.
  • Tam EHBDO veya safra kesesi rüptürü olan köpeklerde kolesistektomi zorunludur.
  • Cerrahi yönetimle tedavi edilen köpeklerde medikal yönetime göre daha iyi uzun dönem sonuçlar bildirilmiştir (medyan sırasıyla 1.802 gün - 1.340 gün); ancak cerrahinin reddedildiği hafif hastalığı olan bazı hastalarda medikal yönetim makul sonuçlar sağlayabilir.
    • Medikal - cerrahi yönetimin hangi kesin koşullarda önerilmesi gerektiğine ilişkin bilgi eksiktir.
  • GBM'li subklinik köpekler uzun dönemde başarılı biçimde medikal yönetilebilir olsa da, cerrahinin geciktirilmesi acil cerrahi gerektiren akut hastalık gelişimine yol açma potansiyeli taşır.
    • Safra yolları rüptürü ve ardından septik safra peritoniti gelişen hastalarda acil cerrahi gerekir.
    • Septik safra peritoniti bulgusu olmayan, rüptüre olmamış GBM için acil olmayan cerrahi yönetim önerilir.
    • Klinik olarak stabil hastalarda GBM için elektif kolesistektomi, acil veya ivedi cerrahiye tercih edilir.
      • Bir hayvan hastanesinde 6 yıllık dönemde safra yolu cerrahisi geçiren 70 köpekte (çoğu GBM'li) mortalite oranı elektif cerrahi alanlarda %2, elektif olmayan cerrahi uygulananlarda %20 idi.
        • Köpekler ikterik olduğunda veya EHBDO bulgusu bulunduğunda kolesistektomi elektif olmayan kabul edilmiştir.
      • GBM'li 219 köpeğin yer aldığı başka bir çalışmada, cerrahi sırasında safra kesesi rüptürü ve safra peritoniti olan köpeklerin, olmayanlara göre 2,7 kat daha fazla ölüm olasılığı taşıdığı gösterilmiştir.
  • GBM'nin etiyolojisi ve patofizyolojisi, özellikle hastalığın erken oluşum evreleri henüz tam aydınlatılmadığından, cerrahi veya medikal yönetimin daha erken müdahalesinin hastalık seyrini ve prognozu değiştirip değiştirmeyeceği belirsizdir.

Medikal

  • Şiddetli klinik bulguları veya EHBDO ya da safra kesesi/safra yolu rüptürü kanıtı olmayan hastalarda, özellikle kolesistektomi seçenek değilse medikal yönetim düşünülebilir.
    • Sahipilerin, subklinik hastaların akut acil hastalık geliştirebileceğinin farkında olması zorunludur.
    • Tam EHBDO veya safra kesesi rüptürü kanıtı olan klinik olarak stabil olmayan köpeklerde kolesistektomi olmaksızın sağkalım prognozu kötüdür; insani ötenazi düşünülmelidir.
    • Bir çalışmada medikal yönetilen GBM köpeklerinde medyan sağkalım süresi 1.340 gün bildirilmiştir; bazı köpeklerin kaçınılmaz olarak medikal yönetimde başarısız olacağını not etmek önemlidir.
  • Medikal yönetim önerileri şunları içerir:
    • Ursodeoksikolik asit (yani ursodiol)
      • Koleretik ve hepatoprotektan olarak işlev gören hidrofilik safra asidi
      • Doz: 10-15 mg/kg PO her 24 saatte bir veya 5-7,5 mg/kg PO her 12 saatte bir
      • En iyi yemekle birlikte uygulanır
    • S-adenozilmetiyonin (SAMe)
      • Sisteinin doğal olarak bulunan öncüsü olan hepatoprotektan; antioksidan glutatyon üretimine esastır ve koleretik özelliklere sahiptir
      • Doz:
        • 20 mg/kg PO her 24 saatte bir veya
        • <6 kg: 90 mg
        • 6 ila 15,9 kg: 225 mg
        • 16 ila 29,9 kg: 425 mg
        • 30 ila 54,9 kg: 850 mg
        • ≥55 kg: 1.275 mg
      • En iyi aç karnına uygulanır
      • Tabletler bölünmemelidir.
    • Özellikle hiperlipidemili köpeklerde düşük yağlı diyet önerilir.
    • Altta yatan endokrinopatilerin tedavisi esastır.
      • Medikal yönetimle düzeldiği bildirilen iki GBM olgusunda, GBM düzelmeden önce uygun şekilde tedavi edilen eşzamanlı hipotiroidizm vardı.
    • GBM için medikal yönetilen akut hastalıklı köpeklerde sık izolatları ( Escherichia coli , Enterococcus spp, Streptococcus spp) kapsayan geniş spektrumlu antibiyotik tedavisinin başlanması tartışmalıdır ve yalnızca eşzamanlı enfeksiyon klinik şüphesi olduğunda düşünülmelidir; çünkü safra kesesi veya safranın eşzamanlı bakteriyel enfeksiyonu nadiren bildirilmiştir. Bununla birlikte, enfeksiyonu doğrulamak için örnek almak zordur ve klinik şüphe genellikle hastalıkla karışır.
      • Ampisilin/sulbaktam (30 mg/kg IV her 8 saatte bir) ± metronidazol (10 mg/kg IV her 12 saatte bir) sık kullanılan bir kombinasyondur.
      • GBM'li köpeklerde kolesistosentez ile safra alımı önerilmediğinden, aerobik ve anaerobik kültür ile duyarlılık testi için ultrason rehberliğinde karaciğer ince iğne aspirasyonu düşünülebilir; ancak bu, safra testine kıyasla safra yolları enfeksiyonunun saptanmasında daha az duyarlı kabul edilir.
      • Klinik bulgular veya laboratuvar sonuçlarının antibiyotik tedavisi başlatmayı gerektirdiği hastalarda, antibiyotik tedavisinin sürdürülüp sürdürülmeyeceğini belirlemek için klinik ve laboratuvar yanıtı izlenmelidir. Safra yolu enfeksiyonlarında antimikrobiyal tedavinin optimal süresi bilinmemektedir.
  • Medikal yönetime rağmen GBM'nin ultrasonografik bulguları süren köpeklerde profilaktik kolesistektomi bireysel olarak düşünülmelidir.

Cerrahi

  • Kolesistektomi GBM için seçilecek kesin tedavi olarak kabul edilir.
    • Çoğu olguda kolesistektomi laparotomi ile yapılır.
    • Klinik olarak stabil, EHBDO veya safra kesesi rüptürü bulgusu olmayan köpeklerde laparoskopik kolesistektomi düşünülebilir.
  • Acil olmayan olgularda kolesistektomi için optimal zamanlama bilinmemektedir; ancak elektif safra yolu cerrahisi, acil bazda yapılan kolesistektomiye göre daha düşük mortalite oranına sahiptir.
  • Preoperatif hususlar:
    • Ameliyat öncesi tüm hastalarda hematoloji, serum biyokimya profili, idrar analizi ve koagülasyon testleri (minimum protrombin zamanı [PT], aPTT ve trombosit sayısı) yapılmalıdır.
      • Koagülasyon testlerine dayalı vitamin K ilişkili hipokoagülabilite şüphesinde, ameliyat öncesi 0,5 mg/kg SC vitamin K uygulanabilir ve postoperatif 48 saate kadar her 12 saatte bir tekrarlanabilir.
      • Koagülasyon durumuna göre ameliyat öncesi hastalarda taze donmuş plazma da düşünülebilir.
    • Tip spesifik kan ürünleri mevcutsa kan grubu tayini önerilir.
    • Daha önce transfüzyon almış köpeklerde ameliyat öncesi çapraz karşılaştırma da önerilir.
    • Cerrahi, ileri anestezik monitörizasyon olanakları (kan basıncı monitörizasyonu kritiktir) ve 7/24 bakımı olan bir merkezde yapılmalıdır.
  • GBM nedeniyle akut hastalığı olan köpeklerin yaklaşık %21'inde ameliyata alındığında rüptüre hastalık bulunur; ancak rüptüre GBM ile rüptüre olmayan GBM arasında ayırt edici özellik yoktur.
    • Geleneksel olarak, serum bilirubin düzeyinin iki katı bilirubin içeren abdominal efüzyon GBM rüptürü için tanısal kabul edilirdi.
      • GBM rüptürü olduğunda bazı olguların peritoneal efüzyonda beklenenden düşük bilirubin tutabildiği anlaşılmıştır; çünkü bilirubin çözünür bir solüttür ve EHBDO yoksa dolaşıma ve enterohepatik dolaşıma geri emilebilir.
        • Ayrıca, serum ve abdominal sıvı bilirubin düzeylerinin normal sınırlarda olduğu anikterik safra kesesi rüptüründe abdominal sıvı bilirubin konsantrasyonu yararlı olmaz.
      • Daha yeni kanıtlar, safra asitlerinin bilirubinin aksine periton yoluyla sistemik dolaşıma diffüze olmaması nedeniyle, biliyer rüptürü saptamak için abdominal sıvı safra asidi konsantrasyonlarının ölçülmesinin yararını önermiştir.
        • Cerrahide doğrulanmış biliyer rüptürü olan 7 köpekte abdominal sıvı safra asidi konsantrasyonu, safra yolu rüptürü tanısında %100 duyarlılık ve %99 özgüllük göstermiştir. Buna karşılık, sıvı-serum bilirubin oranı farkı rüptüre hastalığı olan ve olmayan köpekler arasında istatistiksel olarak anlamlı değildi.
    • Abdominal efüzyon sitolojisi, safra kesesi mukusunu (yani beyaz safra) gösteren mavi-gri madde içeren inflamatuar hücrelerin bulunmasıyla rüptüre GBM tanısına yardımcı olabilir.
  • Perioperatif hususlar:
    • GBM nedeniyle kolesistektomi yapılan köpeklerin %86'sında intraoperatif hipotansiyon geliştiği belgelenmiştir; bu oran genel küçük hayvan anestezisinde bildirilen oranlardan çok daha yüksektir.
      • İntraoperatif hipotansiyon birden fazla çalışmada kötü prognozla ilişkilendirilmiştir (aşağıda Prognoz ve İzlem'e bakınız).
    • Cerrahi sırasında koledok açıklığı değerlendirilmelidir; koyulaşmış safra ve diğer debrisleri temizlemek ve ameliyat sonrası safra yolu tıkanıklığı olasılığını en aza indirmek için koledok ve safra ağacının yıkanması sıklıkla gereklidir (duodenal enterotomi yoluyla koledokun retrograd kateterizasyonu ile).
      • Yıkama sırasında ekstrahepatik safra ağacının görüntülenmesi, güvenli diseksiyonu sağlamak ve postoperatif bozulmuş safra akımı riskini azaltmak için de esastır.
      • İntraoperatif olarak safra kanallarının hem normograd hem de retrograd kateterizasyonu ve yıkanması önerilmiştir. İntraoperatif kateterizasyon iyatrojenik safra yolu hasarı riski taşır ve postoperatif bilirubin düzeylerinde anlamlı düzelme olmaksızın cerrahi süreyi de uzatır.
      • Kolesistektomi sırasında koledok kateterize edilen köpeklerle edilmeyenler arasında postoperatif komplikasyon insidansı ve sağkalım farklı değildi; yine de birçok cerrah intraoperatif koledok kateterizasyonu ve yıkamasını hâlâ önermektedir.
      • IV floresan indosiyanin yeşili kontrastı ile kolanjiyografi insan hekimliğinde bildirilmiştir. 27 köpekte yapılan bir çalışma, bu tekniğin sistik ve koledok açıklığını değerlendirmede potansiyel yararını, safra kanallarının cerrahi kateterizasyonu ve yıkanmasına gerek bırakmadan göstermiştir.
        • Kolesistektomi sırasında geleneksel yıkama kısmi tıkayıcı hastalık, striktür veya debris olasılığını kesin olarak dışlamaz; bu nedenle kolanjiyografi, safra ağacında iyatrojenik yaralanma riski düşük olarak koledok açıklığının daha kesin değerlendirilmesini sağlar.
      • Koledok açıklığının sağlanamadığı nadir olgularda kolesistoenterostomi uygulanır; ancak bu işlem için daha yüksek komplikasyon oranı bildirilmiştir.
    • GBM'li köpeklerde eşzamanlı hepatik anormallikler yaygındır; bu nedenle tüm olgularda karaciğer biyopsisi önerilir.
      • GBM'li köpeklerde hepatik histolojik anormallikleri değerlendiren bir çalışma, GBM için kolesistektomi yapılan köpeklerde hepatik portal fibrozisin kısalmış uzun dönem sağkalımla ilişkili olduğunu bulmuş; daha erken cerrahi girişimin sonuçları iyileştirebileceğini düşündürmüştür.
    • Klinisyenler, temel besinleri sağlamak ve postoperatif GI dismotiliteyi azaltmaya yardımcı olmak için enteral beslenme tüpü yerleştirmeyi düşünebilir.
    • Değerlendirme için gönderilecek cerrahi örnekler:
      • Histopatoloji
        • Safra kesesi (tüm organ)
        • Karaciğer dokusu (farklı karaciğer loblarından histopatoloji için en az 3 doku örneği)
      • Aerobik ve anaerobik kültür ve duyarlılık testi
        • Safra kesesi içeriği
        • Safra kesesi duvarı
        • ± Karaciğer dokusu
      • Diğer
        • Kantitatif bakır analizi ± demir, çinko konsantrasyonları için karaciğer dokusu (en az 5 mm cerrahi veya laparoskopik biyopsi örneğinin yarısı)
  • Postoperatif hususlar:
    • Hipotansiyon
      • Ekstrahepatik safra yolu cerrahisi geçiren köpeklerde erken postoperatif hipotansiyon kötü sonuçla ilişkilendirilmiştir (aşağıda Prognoz ve İzlem'e bakınız); bu nedenle postoperatif dönemde hipotansiyonun hızlı tanınması ve yönetimi güçlü biçimde önerilir.
      • Cerrahi tedavi edilen GBM'li köpeklere özgü bir çalışmada postoperatif hipotansiyonun ölüm riskini %20 artırdığı bulunmuştur.
      • Uygunsuz IV sıvı resüsitasyonu, uzamış anestezi ve SIRS ve/veya sepsis gelişimi bu hastalarda hipotansiyonun olası nedenleridir; bu predispozan faktörlerin belirlenmesi ve düzeltilmesine özen gösterilmelidir.
    • Geniş spektrumlu antimikrobiyal tedavi, aerobik ve anaerobik kültür ile duyarlılık testine kadar (ve sonrasında bunların kılavuzluğunda) bireysel olarak değerlendirilmelidir.
      • Eşzamanlı enfeksiyon belgelenirse, klinik bulgular ve klinikopatolojik izleme temelinde uygun antimikrobiyal(ler) en az 2-4 hafta uygulanmalıdır; ancak bu tedavi süresi için literatür desteği yetersizdir.
      • Kolesistektomi uygulanan 516 GBM'li köpekte yapılan bir çalışmada, cerrahi sırasında kültürlenen en yaygın bakteriyel izolatlar E coli (%43), Enterococcus spp (%18) ve Streptococcus spp (%7) olarak belirlenmiştir.
    • Özellikle hiperlipidemili köpeklerde uzun dönem düşük yağlı diyet önerilir ve iyileşme döneminde mümkün olan en kısa sürede enteral beslenme (oral veya beslenme tüpü) teşvik edilir. Kolesistektomi sonrası uzun dönem yağ kısıtlaması gerekli değildir.
      • Septik peritonitli köpeklerde yapılan önceki bir çalışmada, cerrahi sonrası ilk 24 saat içinde gönüllü yiyen veya beslenme tüpü ya da parenteral yolla beslenen hastalarda hastanede kalış süresinin 1,6 gün azaldığı bulunmuştur.
    • Hepatoprotektif tedaviler (bkz. Medikal) peri- ve postoperatif dönemde değerlendirilebilir; ancak bu tedavilerin postoperatif faydalı olduğuna dair kanıt yetersizdir.

Beslenme

  • GBM'li köpekler için spesifik beslenme önerilerine ilişkin kanıt yetersizdir.
    • Genel olarak, enteral beslenme yokluğu zayıf GI motilitesine ve mukozal bariyer işlevi kaybına katkıda bulunur. Ayrıca postoperatif iyileşme için kritik olan albümin sentezleme yeteneğini de bozar. Bu nedenle GBM cerrahisi sırasında köpeklere beslenme tüpü yerleştirilmesi (ör. özofagostomi, jejunostomi, nazogastrik) önerilir; medikal yönetilen hastalarda olgu bazında değerlendirilmelidir.
    • İnsanlarda kolesistektomi sonrası öneriler düşük yağlı, yüksek çözünür lifli diyet ile daha küçük, daha sık öğünleri içerir.
  • Hem medikal yönetilen hem de kolesistektomi sonrası hastalarda genellikle uzun dönem düşük yağlı diyet önerilir; ancak diyet seçimi için başka bir neden yoksa kolesistektomi sonrası zorunlu değildir.

Prognoz ve İzlem

  • GBM'li köpeklerde genel prognoz değişken olup büyük ölçüde hastalık şiddetine bağlıdır. Ayrıca GBM'nin elektif cerrahi yönetimi acil cerrahiye göre çok daha olumlu prognoz sağlar. Cerrahi tedavi edilen hastalarda erken postoperatif dönemde yoğun yatakbaşı izleme gerekir; ancak tam iyileşen hastalarda anlamlı uzun dönem yönetim gerekmez. Buna karşılık medikal tedavi edilen hastalarda klinikopatolojik ve ultrasonografik izleme ile sık, yaşam boyu takip gerekir.

Prognoz

  • Acil GBM cerrahisinde yüksek mortalite oranı (%19,6-%40) bildirilmiştir; elektif biliyer cerrahi uygulanan hastalarda mortalite oranı çok daha elverişli olup %2-%5'tir.
  • Mortalitenin çoğu postoperatif ilk 14 günde ortaya çıkar; bu dönemi atlatan hastalarda uzun dönem prognoz iyi-mükemmeldir.
    • İlk postoperatif dönemi atlatan köpeklerde yaklaşık 5 yıllık median sağkalım süresi belgelenmiştir.
  • GBM'li 1.194 köpeklik bir çalışmada postoperatif mortalite, elektif kolesistektomi uygulanan subklinik hastalıklı köpeklerde %5, klinik bulgulu köpeklerde %17 idi.
    • Önemli olarak, postoperatif ötenazi gerçekleşmiş olsa da, postoperatif ölen köpeklerin %50'si doğal nedenlerle kaybedilmiştir.
      • Tromboembolik hastalık, aspirasyon pnömonisi ve akut akciğer hasarı gibi pulmoner komplikasyonlar köpeklerin %27'sinde bildirilmiştir.
      • Safra peritoniti, rüptür ve/veya safra kesesi duvar nekrozu köpeklerin %13'ünde bildirilmiştir.
      • Postoperatif regürjitasyon köpeklerin %26'sında kaydedilmiştir.
  • GBM'li köpeklerde olumsuz prognostik faktörler şunlardır:
    • Daha yüksek GBM tipi
    • Artmış ALP aktivitesi
    • İntraoperatif ve postoperatif hipotansiyon
    • Postoperatif artan serum laktat
    • Eşlik eden hiperadrenokortisizm
    • Pomeranian ırkı
    • Artan total bilirubin konsantrasyonu
    • İleri yaş
    • Klinik bulguların varlığı
    • Safra kesesi rüptürü
  • Biliyer rüptür, biliyer cerrahi uygulanan köpeklerde kötü sonuçla tutarsız biçimde ilişkilendirilmiştir; bazı çalışmalar sağkalımla ilişki bildirmemiş, diğerleri azalmış sağkalım bildirmiştir.
    • Bir çalışma, biliyer rüptürün ultrasonografik şüphesinin (safra kesesi fossasında efüzyon, perikolesistik ekojenik yağ ve/veya kesintili safra kesesi duvarı varlığına dayalı) kolesistektomi uygulanan köpeklerde iyileşmiş sağkalımla ilişkili olduğunu bulmuştur.
      • Yazarlar, bunun biliyer rüptür şüphesi olan GBM'li köpeklerde daha erken ve daha agresif müdahaleden kaynaklanmış olabileceğini öne sürmüştür.
  • Eşzamanlı enfeksiyon (kolesistit) sağkalımla tutarsız biçimde ilişkilendirilmiştir.
    • Kolesistektomiyle yönetilen 516 köpeklik bir çalışmada pozitif bakteri kültürü azalmış sağkalım süresiyle ilişkili bulunmuş; pozitif kültürlü köpeklerde kolesistektomiden sonraki 14 gün içinde ölüm olasılığı 3,1 kat daha yüksek saptanmış; ancak preoperatif antibiyotikler sağkalımla ilişkili bulunmamıştır.
  • Kolesistektomi veya medikal yönetimle tedavi edilen GBM'li 89 köpekte sağkalım süreleri karşılaştırılmıştır:
    • Cerrahi yönetimle medikal yönetime kıyasla daha uzun sağkalım süreleri elde edilmiştir (medyan sırasıyla 1.802 gün - 1.340 gün).
    • En kısa sağkalım süreleri (medyan 203 gün) önce medikal yönetilen sonra cerrahiye alınan köpeklerde görülmüştür (muhtemelen acil kolesistektomi; ancak çalışmada bu sonuçlanamamıştır).
      • Bu bulgu, cerrahi tedavi seçildiğinde mümkün olduğunda cerrahi öncesi uzun süreli medikal yönetimden kaçınılması gerektiğini düşündürmektedir.
  • GBM tipinin artan şiddeti hem cerrahi hem medikal yönetilen hastalarda azalmış sağkalımla ilişkilendirildiğinden, GBM'nin daha erken ultrasonografik saptanması daha erken tedaviye ve daha iyi hasta sonuçlarına olanak verebilir.

Potansiyel Komplikasyonlar

  • Safra kesesi rüptürü ± ardından safra peritoniti gelişimi
    • Safra yolu rüptürü, safra cerrahisi geçiren köpeklerde sonuç ile tutarsız şekilde ilişkilendirilmiştir; bazı çalışmalar sağkalım ile ilişki bildirmemiş, diğerleri azalmış sağkalım bildirmiştir.
    • Periton içindeki safra tuzları belirgin inflamatuar yanıt başlatarak peritonit, peritoneal efüzyon ve doku nekrozuna yol açar.
    • GBM nedeniyle kolesistektomi yapılan 500'den fazla köpekte yapılan bir çalışmada rüptür azalmış sağkalım ile ilişkilendirilmiş; 200'den fazla köpekte yapılan bir çalışmada GBM ve eşzamanlı rüptürü olan köpeklerin ölme olasılığı 2,7 kat daha yüksek bulunmuştur.
  • Ekstrahepatik safra kanalı tıkanıklığı (kısmi veya tam)
  • Bakteriyel safra yolu enfeksiyonu
    • Eşzamanlı bakteriyel enfeksiyon nadiren bildirilmiş ve sağkalım oranları ile tutarsız şekilde ilişkilendirilmiştir. Önemli olarak, cerrahi sırasında kültür için örnek alındığında neredeyse tüm köpekler zaten antibiyotik tedavisi almış durumdadır; bu sonuçları çarpıtabilir.
  • Safra kesesi duvarı infarktı
    • Sistik arter infarktı safra kesesi kanlanmasının kaybına yol açabilir; sonuçta kısmi veya tüm safra kesesi duvarı nekrozu gelişebilir.
    • İnfarkt, GBM oluşumunun herhangi bir evresinde, erken veya asemptomatik hastalığı olan hastalarda bile ortaya çıkabilir.
    • Kontrast ultrasonografi safra kesesi duvarı nekrozu veya rüptürünü saptamada mükemmeldir; ancak pratik kısıtlamalar nedeniyle nadiren uygulanır.
    • CRP ölçümü cerrahi sırasında rüptüre ve sağlam safra kesesi duvarlarını ayırt etmede %100 duyarlılık, %67 özgüllük ve %78 doğruluk gösterir; normal CRP düzeyi safra kesesi duvarı bozulmasının olası olmadığını düşündürür.
      • Anormal CRP düzeyleri nekroz veya rüptürde görülebilir; kolesistit ve pankreatit gibi eşzamanlı hastalıklarda da ortaya çıkabilir.
  • Hipokoagülabilite, hiperkogülabilite, hiperfibrinoliz ve/veya dissemine intravasküler koagülasyon dahil hemostatik anormallikler
    • GBM'li 1.100'den fazla köpekte yapılan geniş bir çalışmada hastaların %83'ünde hiperkogülabilite kanıtı bulunmuştur.
  • Sepsis, SIRS ve/veya çoklu organ disfonksiyon sendromu
  • Sistemik hipotansiyon
    • Postoperatif hipotansiyon bir çalışmada 20 kat artmış ölüm riski ile ilişkilendirilmiştir.
    • İntraoperatif kan basıncı ≤65 mm Hg da hastanede sağkalmama olasılığını artırmıştır.

Devam Eden Veteriner Bakım Sıklığı

  • Kontrol ve izlem sıklığı tedavi yöntemine (cerrahi veya medikal yönetim), hasta stabilitesine ve komorbid hastalık varlığına göre değişir.
  • Seçilen tedaviden bağımsız olarak, uygun klinik bulgular ve serum biyokimya anormallikleri olan hastalarda yaygın eşzamanlı endokrin bozukluklar ve/veya hiperlipidemi için tanısal inceleme düşünülmelidir. Hiperadrenokortisizm tanı testleri klinik olarak hasta hastalarda yapılmamalıdır.

Kolesistektomi Hastaları

  • Kolesistektomi seçen sahipler ilişkili mortalite oranları (elektif ve acil cerrahi ayrımı ile) ve beklenen izlem konusunda bilgilendirilmelidir.
  • İzlem sıklığı cerrahi iyileşmeye, klinik belirtilerin ve laboratuvar anormalliklerinin düzelmesine bağlıdır.
    • Kolesistektomi ile başarılı tedavi edilen çoğu köpekte GBM ile ilişkili uzun süreli izlem gerekmez.
  • Ameliyat sonrası 2. haftada yeniden değerlendirme (sütür alınırken yapılabilir) önerilir; evdeki durumun görüşülmesi, fizik muayene ve serum kimyasal parametrelerin izlenmesi için.
  • Klinik belirtiler ve laboratuvar anormalliklerinin ameliyat sonrası düzelmesi beklenir; klinik olarak anlamlı komplikasyonları olan köpekler hariç (örn. safra yolu enfeksiyonu, kolanjit/kolanjiohepatit, diğer karaciğer hastalığı, SIRS, MODS, sepsis, pankreatit).
    • Bir çalışmada GBM'li köpeklerde kolesistektomi sonrası bilirubinin ≈0,05 mg/dL/saat azaldığı bildirilmiştir.
  • GBM için kolesistektomi sonrası geçici yağ kısıtlı diyet ötesinde sürekli bakım nadirdir; klinik yanıta ve eşlik eden hastalıklara (örn. karaciğer hastalıkları, safra yolu bakteriyel enfeksiyonu) bağlıdır.

Medikal Yönetilen Hastalar

  • Klinik olarak stabil GBM'li köpekte medikal yönetim seçen sahipler, GBM'nin yaşamı tehdit eden komplikasyonu (tam EHBDO, safra kesesi rüptürü) gelişirse beklenen klinik belirtiler konusunda eğitilmelidir: kusma, ikterus, letarji, iştah azalması veya kaybı, ishal ve karın ağrısı.
  • Medikal yönetim başlatıldıktan 3-4 hafta sonra köpekler kontrol edilmelidir:
    • Evdeki durumu görüşmek
    • Fizik muayene yapmak
    • Laboratuvar parametrelerini izlemek
    • GBM'de düzelme/gerileme kanıtı için safra kesesi ultrasonografisini tekrarlamak
  • Klinik olarak stabil hastalarda kontrol sıklığı her 3-6 aya uzatılabilir; ancak 2-4 aylık medikal tedaviden sonra GBM gerilememişse klinik durumdan bağımsız olarak kolesistektomi yeniden düşünülmelidir.

Klinik Prezentasyonlara Uzman Rehberliği

  • Safra çamuru bulunan hasta
  • Safra çamuru birikiminin GBM oluşumundan önce gelişmesi olasıdır; bu iki tablo ayrı patolojilerden ziyade bir hastalık spektrumunu temsil edebilir. Safra çamuru olan 154 köpeğin 12 aydan uzun ultrasonografik izleminde, çamuru olan köpeklerin %13'ünde izlem döneminde GBM geliştiği saptanmıştır. Shetland sheepdog ve border terrier ırklarında GBM gelişim riski artmıştır. Bu oran, safra çamuru olan 200 köpekte GBM'nin yalnızca %2 olarak bildirildiği önceki bir çalışmadan daha yüksektir. Çamurun zaman içindeki ilerlemesinin doğru izlenmesine olanak tanıyan bir skorlama sistemi önerilmiştir; yüksek skorlar GBM gelişme olasılığının arttığına işaret eder.
  • Rastlantısal GBM saptanan hasta
  • Rastlantısal GBM tanısı, farklı bir hastalık süreci veya klinik belirti olmaksızın yükselmiş karaciğer enzimleri nedeniyle yapılan ultrasonografik değerlendirmede köpeklerin %44'ünde bildirilmiştir. Karaciğer enzimleri ve bilirubin düzeyleri normal olan subklinik hastada seri ultrasonografik izlem önerilir. Seri kontrollerin optimal sıklığı belirlenmemiştir ve bireysel hastalık farklı hızda ilerleyeceğinden öngörülmesi güçtür. Artan ultrasonografik skor daha ileri hastalığa işaret edebileceğinden daha sık izlem gerekçesi olabilir. Ayrıca bu hastalarda altta yatan endokrinopatiler ve/veya dislipidemiler yönünden tarama güçlü biçimde önerilir.
  • Ursodiol kullanım kararı
  • Ursodiol (ursodeoksikolik asit), safraya su çekerek kolerezi destekleyen ve sitotoksik hidrofobik safra tuzlarını yerinden eden doğal hidrofilik bir safra asididir. Bu ilaç safra çamuru ve GBM'li köpeklerin medikal yönetiminde kullanılmıştır; ancak ursodiolün koloretik özellikleri eşzamanlı safra yolu obstrüksiyonu olan hastalarda progresif hastalık ve/veya rüptüre yol açabileceğinden hangi hastaların yarar görebileceği tartışmalıdır. Anektodal olarak ursodiol, daha erken ultrasonografik evrelemesi olan ve tam safra yolu obstrüksiyonu bulgusu olmayan hastalarda en uygun biçimde kullanılır. Cerrahi seçenek olmayan hastalarda agresif medikal yönetim için ursodiol kullanımı sahiplerle olgu bazında tartışılmalıdır.
  • Abdominal ultrasonografi ne zaman önerilmeli?
  • Abdominal ultrasonografi, akut safra yolu hastalığı klinik belirtileri (ör. anoreksi, kusma, letarji) ve/veya primer hepatobiliyer patolojiyi düşündüren klinikopatolojik bulgular (hiperbilirubinemi, kolestatik ve/veya hepatosellüler enzimopatiler) olan tüm hastalarda önerilmelidir. Klinikopatolojik anomalileri olan subklinik hastalarda da bireysel temelde abdominal ultrasonografi önerisi yapılmalıdır. Özellikle klinik belirti yokluğunda bile intra-abdominal patolojinin erken tanınmasının önemi sahibi bilgilendirilmelidir; çünkü safra çamuru veya erken mukosel oluşumunda seri izlem önerilebilir.
  • Eşlik eden hastalıkta tanısal inceleme hızlandırılmalı mı?
  • GBM'li bir hastada eşzamanlı endokrinopati tanısı konursa, özellikle kolesistektomi planlanıyorsa altta yatan endokrinopatinin tedavi ve yönetimine azami çaba gösterilmelidir. Klinik durum, eşzamanlı endokrinopatilerin hemen tanımlanıp yönetilip yönetilemeyeceğini belirler; çünkü acil klinik hastalığı olan hastalar eşlik eden hastalık yönetimine geçmeden önce cerrahi girişim gerektirebilir.
  • Klinisyen, adrenal eksen testinin hasta hastada asla yapılmaması, akut hastalıktan iyileşme sonrasına saklanması gerektiğini hatırlamalıdır.