GirişKayıt

Lenfositoz

Önemli Başlıklar

  • Lenfositoz tipik olarak lenfosit sayısının referans aralığının üzerinde mutlak artışını ifade eder. Bununla birlikte, kanda lenfosit yüzdesinin artışı ve/veya hastanın tarihsel normal değerinin üzerinde lenfosit sayısı artışı olarak tanımlanan relatif lenfositoz da sıklıkla klinik olarak anlamlıdır.
  • Lenfositoz, veteriner ziyaretlerindeki korku veya heyecanla ilişkili katekolamin salınımına yanıt olarak geçici (“fizyolojik”) olabilir. Bu durum köpeklerden çok kedilerde yaygındır.
  • Kalıcı lenfositoz hem neoplastik hem non-neoplastik nedenlerden kaynaklanabilir. Neoplastik nedenler lenfoid neoplazileri (lösemi, lenfoma) içerir; lenfositoz timoma ile paraneoplastik durum olarak da ortaya çıkabilir. Non-neoplastik nedenler kronik inflamatuar veya enfeksiyöz hastalık ile hipoadrenokortisizm ve hipertiroidizm gibi endokrinopatileri içerebilir. İngiliz buldoglarında tam anlaşılamamış, özgün bir non-neoplastik veya pre-neoplastik lenfositoz formu da tanımlanmıştır.
  • Aşırı lenfositoz (lenfosit sayısı >50.000/µL) neoplastik etiyolojiyi daha çok düşündürür; ancak hafif-orta lenfositoz hem neoplastik hem non-neoplastik durumlarda görülebilir, bu nedenle yalnızca lenfosit sayısı etiyolojiyi ayırt etmek için kullanılamaz.
  • Kalıcı lenfositozda tanısal değerlendirme gereklidir ve en azından CBC ile kan yayması değerlendirmesinin yanı sıra FeLV/FIV testi (kediler) veya Ehrlichia canis testi (köpekler) içermelidir. Ek testler serum biyokimya profili ve idrar tahlili, tanısal görüntüleme, ek enfeksiyöz hastalık testleri, lenf düğümü, solid organ veya kemik iliği örneklemesi ile akım sitometri ile immünfenotipleme veya klonalite testi (antijen reseptör yeniden düzenlenmesi için PCR) gibi özel testleri içerebilir.
  • Tedavi ve prognoz altta yatan etiyolojiye göre değişir.

Klinik Patofizyoloji

  • Lenfositler, reseptörler ve immünoglobulinler aracılığıyla neredeyse sınırsız antijen dizisini tanıyıp bağlayabildikleri için vücudun bağışıklık yanıtında kritik WBC'lerdir. Hem humoral hem hücre aracılı bağışıklıkta rol oynarlar. Lenfositler kemik iliğindeki hematopoietik prekürsör hücrelerden köken alır, kemik iliği veya timusta olgunlaşır ve vücuttaki sekonder lenfoid dokulara (örn. lenf düğümleri, dalak) dağılır. Lenfositoz tipik olarak hematoloji analizörünün referans aralığının üzerinde lenfosit sayısı artışını (mutlak lenfositoz) ifade eder; ancak lenfosit yüzdesinin artışı veya hastanın normal veya tipik değerinin üzerinde lenfosit sayısı artışı (relatif lenfositoz) da sıklıkla klinik olarak anlamlıdır.

Lenfosit Konsantrasyonunu Etkileyen Faktörler

  • Kandaki ölçülen lenfosit konsantrasyonu (yani hücre/μL) şunları yansıtır:
    • Üretim
      • Lenfosit üretiminde artış, antijenik stimülasyona uygun yanıt olarak veya kemik iliği ya da diğer lenfoid organ hastalıklarında (örn. dalak) ortaya çıkabilir.
    • Dağılım
      • Lenfositler ağırlıklı olarak lenfoid dokular ve lenf damarlarında bulunur; ancak belirli fizyolojik durumlarda torasik kanaldan mobilize edilebilir veya lenf düğümlerine girişleri engellenebilir, bu da kanda düzey artışına yol açar.
    • Kullanım veya yıkım
      • Lenfositlerin lenfoid organlarda sekestrasyonu veya artmış apoptozu, glukokortikoidler ve diğer immünosupresif ilaçlara maruziyet, stres veya viral enfeksiyonlarla ortaya çıkabilir.

Lenfositoz Mekanizması

  • Lenfositozun genel mekanizmaları şunlardır:
    • Katekolamin yanıtı
      • “Fizyolojik lökositoz” olarak da bilinen bu durum, korku, heyecan, egzersiz veya katekolamin enjeksiyonuna yanıt olarak ortaya çıkabilen geçici lökosit artışını tanımlar.
      • Katekolamin kaynaklı lökogram değişiklikleri kedilerde diğer evcil türlere göre daha yaygındır. Köpeklerde fizyolojik lökogramlar erişkinlere göre yavrularda daha sıktır.
      • Gözlenen tipik lökositoz paterni nötrofili ve lenfositozdur. Lenfositoz küçük olgun lenfositlerle karakterizedir.
      • Fizyolojik lenfositoz genellikle lenfosit sayısı <20.000/µL olan hafif–orta dereceli lenfositoz oluşturur. Kedilerde lenfosit sayısı ara sıra daha yüksek olabilir ancak nadiren 30.000/µL’yi aşar. Etkiler geçicidir; katekolamin uyarımı sürmediği sürece genellikle 30 dakika içinde düzelir.
      • Katekolaminler lökosit dağılımını değiştirir. Nötrofillerin demarginasyonu, lenfositlerin torasik kanaldan mobilize edilmesi ve lenfositlerin lenf düğümlerine girişinin engellenmesi meydana gelir.
    • Glukokortikoid eksikliği
      • Glukokortikoidler dolaşımdaki lenfositlerin yeniden dağılımına yol açar. Glukokortikoid artışı “stres lökogramı” olarak bilinen klasik paterni oluşturur; bunun ayırt edici özelliği lenfopenidir.
      • Buna karşılık, hipoadrenokortisizmde görüldüğü gibi glukokortikoid eksikliği dolaşımdaki lenfositlerde artışa ve dolayısıyla lenfositoza yol açabilir.
      • Lenfositoz hipoadrenokortisizmli hastaların yaklaşık %5–24’ünde görülür ve tipik olarak hafiftir; köpeklerde 13.000/µL’ye varan lenfosit sayıları bildirilmiştir.
    • Kronik enflamasyon
      • Kronik enflamatuar durumlar, enfeksiyonlar ve immün aracılı hastalıklar evcil hayvanlarda lenfositozla ilişkilendirilmiştir.
        • Bu bozukluklarda lenfosit sayıları oldukça değişkendir ancak tipik olarak <20.000/µL’dir.
      • Mekanizma büyük olasılıkla çok faktörlüdür. Sistemik enflamasyon çalışmalarında kemik iliğinde granülopoezin lenfopoeze öncelendiği değişiklikler görülse de, iliak B lenfosit alt kümeleri aktive olup güçlü immünglobulin yanıtları üretir; bu da ekstramedüller lenfopoezi destekleyebilir.
      • İnterlökin (IL)-2, kök hücre faktörü, granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktör ve granülosit koloni uyarıcı faktör gibi faktörler rol oynayabilir; bu faktörlerin enjeksiyonunun hayvanlarda lenfositoza yol açtığı gösterilmiştir.
    • Paraneoplastik durumlar
      • Timoma da köpek ve kedilerde bazen lenfositozla ilişkilidir; ancak bu olgularda lenfositoz tipik olarak neoplastik olmayan T hücrelerinin artmış üretimine bağlıdır; büyüme ve farklılaşmaları neoplastik timik epitel tarafından uyarılır.
    • Pre-neoplastik veya non-neoplastik durumlar
      • İngiliz bulldoglarında poliklonal B hücreli lenfositoz, lenfositoza yol açan, tam olarak anlaşılmamış non-neoplastik veya pre-neoplastik bir durumdur.
        • Bu durum ilk olarak genç erkek İngiliz bulldoglarında tanımlanmış olup genetik temeli olduğundan kuşkulanılır. Diğer ırkları, sıklıkla brakisefalik tipleri de etkiler.
        • İngiliz bulldoglarında poliklonal B hücreli lenfositoz, kanda poliklonal veya kısıtlı poliklonal immünglobulin yeniden düzenlenmeleri bulunan klonal olmayan B hücrelerinin genişlemiş sayısıyla karakterizedir; bu, kısıtlı (ancak zorunlu olarak neoplastik olmayan) bir B hücre havuzunun çoğalmasını düşündürür. Bir retrospektif çalışmada medyan lenfosit sayısı 22.000/µL idi (aralık, 2.000–384.000/µL).
        • Bu lenfositoz sıklıkla splenomegali ve splenik kitleler veya hiperglobulinemi ile ilişkilidir.
        • Durum, bazı hastalarda seri izlemede zamanla klonal immünoglobulin düzenlenmelerine ilerleme gösterildiği için malign dönüşüm potansiyeli taşıyan non-neoplazik veya pre-neoplazik bir sendrom olarak değerlendirilmektedir. Bununla birlikte sınırlı veriler, hasta alt grubunun terapötik girişim gerektirmeden stabil lenfosit sayıları ve globulin düzeyleri sürdürdüğünü düşündürmektedir.
    • Neoplazi
      • Lösemi ve lenfoma gibi lenfoid neoplaziler lenfositlerin klonal genişlemesinden kaynaklanır.
      • Lenfoid neoplazilerin etiyolojisi çok faktörlüdür, yeterince anlaşılmamıştır; genetik, çevresel, enfeksiyöz ve immünolojik risk faktörlerinin kombinasyonundan kaynaklanması olasıdır (Köpeklerde Lenfoma, Kedilerde Lenfoma ve Lösemiler'e bakınız).
        • Kedilerde FeLV enfeksiyonu doğrudan T-hücreli lösemi/lenfoma veya diğer kemik iliği diskrazilerine yol açabilir; FIV enfekte kedilerde lenfoid neoplazi riski daha yüksektir.

Klinik Sonuçlar ve Komplikasyonlar

  • Lenfositozun klinik sonuçları çoğu zaman aşırı lökositoz (WBC sayısı >100.000/µL) ile ilişkilidir.
  • Aşırı lökositozda hiperviskozite gelişebilir; küçük damar tıkanıklığı veya lökostaz oluşabilir. Lökostaz, WBC'lerin kan akımını fiziksel olarak engellediği tıbbi bir acildir. İnsanlarda akut lösemide sık komplikasyondur. Hiperviskozite ve lökostaz inme ve organ hasarına yol açabilir; sıklıkla akciğerler ve SSS etkilenir.
  • Tümör lizis sendromu çoğu zaman hematolojik malignitelerin tedavisi sırasında ortaya çıkar; spontan da gelişebilir. Büyük sayıda neoplastik hücrenin hızlı yıkımı sonucu dolaşıma yüksek miktarda potasyum, fosfat ve ürik asit salınır. Sonuçlar aritmiler, böbrek yetmezliği, nöbetler ve hatta ölüm olabilir.
  • Koagülasyon anormallikleri nadir değildir; birçok hematopoietik neoplazi hiperkoagülabil durumla ilişkilidir ve trombo-hemorajik komplikasyon riski yüksektir. Dissemine intravasküler koagülasyon, akut lösemili insanların yaklaşık üçte birinde bildirilmiştir; akut lenfositik (lenfoblastik) lösemili köpeklerde de bildirilmiştir.
  • Diğer klinik sonuçlar ve komplikasyonlar lenfositozun altta yatan etiyolojisine göre gözlenebilir.

Etiyoloji ve Ayırıcı Tanılar

Lenfositoz Nedenlerinin Ayırıcı Tanıları

Neoplazik Nedenler

  • Akut lenfositik (lenfoblastik) lösemi
  • Kronik lenfositik lösemi
  • Lenfoma
    • Dolaşımdaki neoplastik hücreler bazı lenfoma olgularında görülebilir (yani evre V lenfoma). Ayrıca indolent veya T-zon lenfoma olarak bilinen multisentrik lenfoma alt grubu periferik lenfositozla ilişkili olabilir.
    • Bu olguların bir kısmı lenf nodu tutulumlu primer lösemi olabilir.

Non-Neoplazik Nedenler (“Reaktif Lenfositoz”)

Geçici lenfositoz

  • Fizyolojik (katekolamin uyarılı)

Paraneoplastik lenfositoz

  • Timoma
    • Timomada lenfositoz, neoplastik olmayan T hücrelerinin artmış üretimine bağlıdır; büyüme ve farklılaşmaları neoplastik timik epitel tarafından uyarılır.

Persistan lenfositoz

  • İnflamatuvar hastalık
    • İnflamasyon (tipik olarak kronik), olgun (örn. küçük hücreli) lenfositozla ilişkilendirilmiştir; pankreatit, astım veya diğer alerjik hastalıklar ve kronik inflamatuvar enteropati (inflamatuvar bağırsak hastalığı) gibi durumlar dahildir.
  • İmmün aracılı hastalık
    • İmmün aracılı hemolitik anemi (yalnızca kedilerde bildirilmiştir)
  • Kronik enfeksiyonlar
    • Lenfositozla en güçlü ilişkilendirilen enfeksiyöz ajanlar aşağıda listelenmiştir. Diğer enfeksiyöz nedenler ara sıra lenfositozla ilişkilendirilmiştir (bkz. Nadir Etiyolojiler).
      • FeLV
        • Lenfositoz, bu enfeksiyöz ajanla ilişkili lenfoid neoplazilerden kaynaklanabilir.
      • FIV
        • Lenfositoz, bu enfeksiyöz ajanla ilişkili lenfoid neoplazilerden kaynaklanabilir.
      • E canis
  • Çeşitli
    • Hipoadrenokortisizm
    • İngiliz bulldoglarında poliklonal B hücreli lenfositoz
    • Hipertiroidizm (kediler)

Nadir Etiyolojiler

Enfeksiyonlar

  • Aşağıdaki enfeksiyöz etkenler, sınırlı olgu serilerinde veya deneysel enfeksiyonlarda lenfositoz nedeni olarak nadiren bildirilmiştir. Bazı bildirimlerde hastalarda lenfositoza katkıda bulunmuş olabilecek diğer patojenlerle (örn. E canis, FeLV, FIV) koenfeksiyon mevcuttu.
    • Acremonium spp (fırsatçı mantar)
    • Aelurostrongylus abstrusus
    • Angiostrongylus vasorum
    • Babesia spp
    • Bartonella spp (kediler)
    • Kriptokokkoz (kediler)
    • Cytauxzoon felis
    • Dirofilaria spp (D repens)
    • Feline herpesvirus
    • Hepatozoon spp
    • Leishmania spp
    • Mycoplasma spp (hemotrofik mikoplazmalar; kediler)
    • Rangelia vitalii
    • Spirocerca lupi
    • Toxoplasma gondii (kedilerde deneysel enfeksiyonlar)
    • Trypanosoma cruzi

Çeşitli

  • İlaç kaynaklı veya ilişkili
    • FIP için GS-441524 tedavisi (kediler)
    • Metimazol

Komorbiditeler ve Predispozisyonlar

  • FeLV ve FIV enfekte kedilerde lösemi ve lenfoma gibi lenfoid neoplaziler için daha yüksek risk vardır.
  • Belirli ırklar çeşitli lenfoproliferatif durumlarda aşırı temsil edilir:
    • İngiliz buldoglarında poliklonal B-hücre ekspansiyonuna bağlı lenfositozun genetik temeli olduğundan şüphelenilir.
    • Alman çoban köpekleri ve golden retrieverlar akut lösemilerde aşırı temsil edilir.
    • T-hücreli lenfoproliferatif hastalık riski, akraba ırk gruplarında korunmuş atasal bir kökene sahip olabilir. Özellikle golden retrieverlar T-hücreli lenfoproliferatif bozukluklarda aşırı temsil edilir.
    • Birçok köpek ırkında lenfoma insidansı daha yüksektir; belirli fenotiplere (yani B hücreye karşı T hücre; bkz. Köpeklerde Lenfoma) predispozisyonlar dahildir.
    • Siyam veya Oriental ırk kediler kedisel lenfoma olgularında, özellikle mediastinal lenfomada, aşırı temsil edilir.

Hasta Değerlendirmesi

Öykü

  • Aşağıdakilerin netleştirilmesi, lenfositoz ile başvuran hastaların değerlendirilmesine yardımcı olabilir.
    • Hastanın kan alma veya veteriner ziyaretleri sırasında tipik olarak heyecanlı veya korkmuş olup olmadığı
    • Hastada geçmişte lenfositoz olup olmadığı
      • Varsa, lenfositozun zamanla progresif olup olmadığı
    • Hastada enfeksiyon hastalıkları için güncel testlerin olup olmadığı (örn. kedilerde FeLV/FIV, köpeklerde vektör kaynaklı hastalık [özellikle E canis])
    • Hastanın düzenli pire, kene, kalp kurdu ve bağırsak paraziti önleyicileri alıp almadığı ve yakın zamanda parazit maruziyeti olup olmadığı
    • Hastada halsizlik, letarji, iştahsızlık, kusma, ishal, öksürük, hapşırma veya kilo kaybı gibi hastalık klinik bulgularının olup olmadığı
    • Hastada atopi, astım veya kronik inflamatuar enteropati (inflamatuar bağırsak hastalığı) gibi alerjik veya ilişkili hastalık öyküsünün olup olmadığı

Fizik Muayene Bulguları

  • Fizik muayene, kronik lenfositik lösemi gibi lenfoid neoplazili bazı hastalarda da belirgin bulgu vermeyebilir.
  • Aşağıdaki fizik muayene anormallikleri dikkat çekici olabilir; ancak lenfositozun neoplastik ile non-neoplastik nedenlerini mutlaka ayırt etmez:
    • Ateş
    • Mukoza solukluğu
    • Peteşi veya ekimoz
    • Periferik lenfadenopati
    • Abdominal palpasyon anormallikleri
      • Kranial organomegali (hepatomegali, splenomegali)
        • Bu bulgu lenfoma gibi neoplaziyi daha çok düşündürebilir; ancak splenomegali lösemi olgularında bildirilmiştir ve İngiliz bulldoglarında poliklonal B-hücre ekspansiyonu ile E canis enfeksiyonu gibi non-neoplastik durumlarda da görülebilir.
      • Abdominal kitle etkisi (intestinal kitle veya mezenterik lenfadenopati)
      • Peritoneal efüzyona bağlı sıvı dalgası
      • Belirgin abdominal rahatsızlık veya ağrı
    • Pulmoner oskültasyon anormallikleri
      • Mediastinal neoplaziye bağlı plevral efüzyonu olan hastalarda azalmış akciğer sesleri, yüzeysel solunum ve/veya solunum güçlüğü görülebilir.
      • Pulmoner infiltratlı hastalarda sert akciğer sesleri, takipne veya diğer solunum anormallikleri görülebilir.
    • Oftalmik muayene anormallikleri
      • Üveit
      • Retinal hemoraji
      • Oküler akıntı
      • Hipopiyon
    • Belirgin eklem ağrısı, azalmış hareket açıklığı veya eklem efüzyonu
    • Nörolojik muayene anormallikleri
      • Mentasyon değişikliği
      • Nöbetler
      • Parezi veya paralizi

Tanısal Yaklaşım

  • Lenfositozlu hastanın başlangıç değerlendirmesi, lenfosit morfolojisini incelemek ve etiyolojiyi belirlemeye yardımcı olabilecek eşzamanlı anormallikleri değerlendirmek için tam CBC ile kan yayması değerlendirmesini içermelidir (örn. kemik iliği bozukluğunu düşündürebilecek eşzamanlı non-rejeneratif anemi ve trombositopeni). Genel sağlığın daha kapsamlı değerlendirilmesi ile altta yatan etiyolojiye ilişkin ipuçlarının araştırılması için serum biyokimya profili ve idrar analizi düşünülmelidir (örn. altta yatan neoplaziyi düşündürebilecek hiperkalsemi veya hiperglobulinemi). Minimum enfeksiyöz hastalık taraması kedilerde FeLV/FIV, köpeklerde E canis testlerini içermelidir. Coğrafi ve hastaya özgü risk faktörlerine göre ek enfeksiyöz hastalık testleri gerekebilir.
  • Kalıcı lenfositozda tanısal inceleme endikedir. Bu nedenle ilk adım, lenfositozun kalıcı ve/veya ilerleyici olduğundan; katekolaminlere ya da antijenik veya inflamatuar bir uyarıya yanıt olarak geçici bir artış olmadığından emin olmaktır. Kan yaymasında olgun (yani küçük) lenfositler görülen stabil subklinik hastada, daha kapsamlı incelemeden önce lenfositozun kalıcılığını değerlendirmek için 1 ay içinde CBC'nin tekrarlanması makul bir yaklaşımdır (bkz. Subklinik hastada laboratuvar testlerinde rastlantısal saptanan lenfositoz). Hastalık belirtileri olan ve/veya neoplazi güçlü şekilde şüphelenilen hastalarda, özellikle belirgin lenfositozu (lenfosit sayısı >30.000/µL) veya kan yaymasında immatür (yani büyük veya atipik) lenfositleri olanlarda daha kapsamlı acil tanısal inceleme endikedir.
  • "Reaktif" lenfositozu neoplastik lenfositozdan ayırt etmek çoğu zaman tanısal bir zorluktur. Klinik patolog tarafından yapılan kan yayması incelemesi lenfosit morfolojisini netleştirmeye çoğu zaman yardımcı olabilir; ancak küçük–orta hücre morfolojisinde bu ayrım sıklıkla yalnızca morfolojiye dayanarak yapılamaz. Bu olgularda lenfosit popülasyonunu karakterize etmek için ek testler—tercihen akım sitometrisi ile immünfenotipleme veya klonalite değerlendirmesi (antijen reseptör yeniden düzenlenmesi için PCR; immünfenotipleme sonuçları belirsizse önerilir)—genellikle gereklidir. Bu testlerde saptanabilecek neoplastik lenfosit popülasyonlarının temel özellikleri fenotipik homojenite (akım sitometrisi), aberan antijen ekspresyonu (akım sitometrisi) ve klonalitedir (antijen reseptör yeniden düzenlenmesi için PCR).
  • Dolaşımdaki neoplastik lenfosit popülasyonu lösemi ile lenfomayı ayırt etmez; çünkü periferik lenfositoz lösemilerde ve evre V lenfomada, özellikle T-zon lenfomaları gibi bazı alt tiplerde görülebilir. Periferik lenfadenopati de lenfomanın kesin göstergesi değildir; çünkü bazı lösemi formlarında da görülebilir. İmmünfenotipleme ve klonalite testleriyle bu durumları ayırt edecek fenotipik belirteçler yetersizdir. Bu durumları ayırt etmek önemlidir; çünkü hem tedavi hem prognoz açısından sonuçları olabilir. Hastaları evrelemek ve kesin tanı koymak için ek testler sıklıkla torasik ve abdominal görüntüleme ile lenf düğümleri, solid organlar ve/veya kemik iliğinden örneklemeyi (ince iğne aspirasyonu veya biyopsi) içerir. Bu, fenotip ve/veya prognozu belirlemeye yardımcı olabilecek spesifik belirteçleri tanımlamak için immünohistokimya veya diğer özel testlerle (akım sitometrisi, PCR) birleştirilebilir. Ayrıntılı bilgi Köpeklerde Lenfoma, Kedilerde Lenfoma ve Lösemiler bölümlerinde mevcuttur. Neoplastik lenfosit popülasyonu saptandığında, mümkün olduğunda prognoz ve ideal tedavi planını belirlemek için evreleme ve özel testler amacıyla veteriner onkoloğa sevk önerilir.

Önerilen tanılar:

  • CBC
  • Kan yayması değerlendirmesi
  • Enfeksiyöz hastalık testleri
    • Kediler: FeLV, FIV
    • Köpekler: E canis

Düşünülen tanılar:

  • Serum biyokimya profili ve idrar analizi
  • Bazal kortizol
  • Ek enfeksiyöz hastalık testleri
  • Abdominal görüntüleme
  • Torasik görüntüleme
  • İmmünfenotipleme (akım sitometrisi)
  • Klonalite değerlendirmesi (antijen reseptör yeniden düzenlenmesi için PCR)
  • Lenf düğümleri ve/veya solid organların sitolojisi veya biyopsisi
  • Kemik iliği analizi

CBC

  • Lenfositozun büyüklüğü değerlendirilmelidir çünkü etiyolojiye ipucu verebilir; ancak belirgin örtüşme olabilir ve olguların çoğunda lenfosit sayısı tek başına lenfositoz nedenlerini ayırt etmek için kullanılamaz.
    • Fizyolojik lenfositoz genellikle hafif-orta şiddette lenfositoz oluşturur; lenfosit sayısı <20.000/µL'dir. Kedilerde lenfosit sayısı ara sıra daha yüksek olabilir ancak nadiren 30.000/µL'yi aşar. Etkiler geçicidir ve katekolamin uyarımı sürmediği sürece genellikle 30 dakika içinde geriler.
    • Hipoadrenokortisizmle ilişkili lenfositoz tipik olarak hafiftir. Genellikle relatif lenfositozu yansıtır ve bu nedenle referans aralığını her zaman aşmayabilir. Özellikle köpeklerde ara sıra orta şiddette lenfositoz bildirilir.
      • Hipoadrenokortisizmli kedi ve köpeklerde medyan lenfosit sayısı genellikle ≈2.000-3.000/µL'dir. Kedilerde 8.400/µL'ye, köpeklerde 13.000/µL'ye varan aralıklar bildirilmiştir.
      • Stres lökogramı yokluğu (yani nötrofili yokluğu) ile birlikte relatif lenfositozu olan hastalarda hipoadrenokortisizm düşünülmelidir.
    • Antijenik uyarı veya inflamasyona ikincil neoplastik olmayan lenfositozu (“reaktif” lenfositoz) olan hastalarda tipik olarak değişken lenfosit sayıları vardır ve orta aralığa (yani 10.000-20.000/µL) yaklaşabilir.
      • Lenfositozlu kedilerde retrospektif bir çalışmada B-hücreli ve heterojen fenotipli (neoplastik olmayan süreçle en uyumlu fenotipler) olgularda tanı anında medyan lenfosit sayıları 11.000-16.000/µL arasındaydı.
      • E canis enfeksiyonu orta şiddette lenfositozla (lenfosit sayısı 6.000-13.000/µL) ilişkili olabilir; tipik olarak küçük-orta boy lenfositlerden oluşur; ancak bazı hastalarda büyük granüler lenfositoz bildirilmiştir.
      • Poliklonal B-hücreli lenfositozlu İngiliz buldoglarında medyan lenfosit sayısı 22.400/µL bulunmuştur (aralık 2.000-384.400/µL).
    • Lenfoid neoplazmlı hastalarda lenfosit sayısı belirgin değişkenlik gösterebilir; sıklıkla neoplastik olmayan lenfositoz nedenlerindeki sayılarla örtüşür.
      • Kronik lenfositik lösemili kedi ve köpeklerde medyan lenfosit sayısı sıklıkla ≈35.000/µL veya daha yüksektir; ancak geniş aralıklar görülür.
        • Kronik lenfositik lösemili köpeklerde retrospektif bir çalışmada medyan lenfosit sayısı 36.000/µL idi; sayılar 13.000-288.000/µL arasında değişiyordu. Başka bir çalışmada kronik lenfositik lösemili köpeklerde ortalama (± standart sapma) lenfosit sayısı 84.000 ± 94.000/µL bulundu.
        • Kronik lenfositik lösemili kedilerde retrospektif bir çalışma benzer şekilde medyan lenfosit sayısını 34.000/µL buldu (aralık 9.500-325.000/µL).
      • Akut lenfositik (lenfoblastik) lösemili hastalarda sıklıkla belirgin lenfositoz görülür. Ancak tüm hastalarda lenfositoz yoktur; bazı hastalarda lökopeni/lenfopeni görülebilir.
        • Akut lenfositik (lenfoblastik) lösemili köpeklerde bir çalışma ortalama lenfosit sayısını 63.000/µL olarak gösterdi; değerler 162.000/µL'ye kadar uzanıyordu.
        • Akut lenfositik (lenfoblastik) lösemili kedilerde bir çalışma benzer şekilde 181.000/µL'ye varan lenfosit sayıları bildirdi (aralık 95-181.000/µL).
        • Akut lösemi olgularında hematoloji analizörleri sınıflandırılmamış hücreleri işaretleyebilir. Alternatif olarak bu hücreler analizörlerce monosit veya diğer hücre tipleri olarak yanlış sınıflandırılabilir; bu durum lökositoz gösteren her olguda kan yayması incelemesinin önemini vurgular.
      • Dolaşımda lenfositozu olan lenfomalı hastalarda (yani evre V lenfoma) değişken lenfosit sayıları vardır.
        • Lösemik yüksek dereceli lenfomalı köpeklerde ortalama lenfosit sayısı 67.000 ± 144.000/µL gösterilmiştir; sınıflandırılmamış hücreler de saptanmıştır.
        • Daha geniş bir retrospektif çalışma indolent T-zon lenfomalı köpeklerde medyan lenfosit sayısını 6.950/µL buldu (aralık 120-30.000/µL); ancak belirgin daha yüksek lenfosit sayıları (30.000/µL; bir olguda >100.000/µL) bildirilmiştir.
      • Bazı lenfoid neoplazmlarda lenfosit sayısı prognostik olabilir.
        • Örneğin köpek CD8+ T-hücreli kronik lenfositik lösemide başlangıç lenfosit sayısı >30.000/µL olan köpeklerde sağkalım, başlangıç lenfosit sayısı <30.000/µL olan köpeklere göre belirgin daha kısa bulunmuştur.
    • Aşırı lenfositoz (lenfosit sayısı >50.000/µL) altta yatan neoplastik süreci daha güçlü düşündürür.
      • Retrospektif bir çalışmada kronik lenfositik lösemili köpeklerin %51'inde aşırı lenfositoz saptanmıştır.
  • CBC diğer sitopeniler açısından değerlendirilmelidir.
    • Periferik sitopeniler akut lenfositik (lenfoblastik) lösemide daha sık görülme eğilimindedir; kronik lenfositik lösemi olgularının görece küçük bir alt grubunda ortaya çıkar.
    • Anemi
      • Regeneratif anemi immün aracılı hemolitik anemiyi düşündürebilir; kedilerde lenfositozla birlikte bildirilmiştir.
      • Non-regeneratif anemi kronik hastalık veya inflamasyonla ya da kemik iliğini etkileyen lenfoid neoplazmlarla gözlenebilir.
      • Makrositoz regeneratif anemilerde izlenebilir; miyelodisplastik bozukluklar ve FeLV bağlamında non-regeneratif anemilerde de görülebilir.
      • Çekirdekli eritrositler regeneratif yanıtın parçası olarak görülebilir. Bununla birlikte, çoğu zaman eşzamanlı anemi ve/veya diğer regenerasyon belirtileri olmadan çekirdekli eritrosit artışı kritik hastalığı olan (sepsis, sistemik inflamatuar yanıt sendromu ve sıcak çarpması dahil) hastaların kanında bildirilmiş olup hastalık şiddeti ve prognozu yansıtabilir. Kurşun toksikozu, dalak hastalığı veya kemik iliği hastalığı olan hastalarda da artış kaydedilmiştir.
        • Çekirdekli eritrosit varlığı ayrıca önemlidir çünkü birçok otomatik analizör çekirdekli eritrositleri yanlışlıkla lökosit olarak okur; bu durum özellikle yüksek sayıda çekirdekli eritrosit içeren olgularda lökosit sayısında yanlış yükselmeye yol açar.
    • Trombositopeni
      • Trombositopeni enfeksiyöz (örn. E canis), immün aracılı (örn. immün aracılı trombositopeni) veya kemik iliği içinde ya da dışında neoplastik hastalıklarla görülebilen nonspesifik bir değişikliktir.
    • Lökopeniler
      • Diğer lökositlerde azalma kemik iliğini etkileyen lenfoid neoplazmlarla ve enfeksiyöz hastalıklarla (örn. E canis) görülebilir.
  • Diğer hücre tiplerindeki artışlar da anlamlı olabilir ve altta yatan etiyoloji hakkında ipuçları verebilir.
    • Trombositoz
      • İnflamatuar ve neoplastik hastalıklar veteriner hastalarda trombositozun sık nedenleridir.
      • Katekolaminlerin indüklediği dalak kasılması köpeklerde trombositoza da yol açabilir.
    • Nötrofili
      • Nötrofili katekolamin yanıtının parçası olarak görülebilir; bu olgularda tipik olarak hafiftir ve köpeklerde referans aralığının üst sınırının 2 katını, kedilerde 4 katını aşmaz.
      • Nötrofili inflamasyon ve nekrozla ve paraneoplastik yanıt olarak da görülebilir.
    • Eozinofili ve bazofili, lenfoid neoplazmlı veteriner hastalarda özellikle GI lenfomada paraneoplastik değişiklikler olarak bildirilmiştir.
  • Anormal hücre varlığı hematoloji analizörü tarafından işaretlenebilir; kapsamlı kan yayması değerlendirmesini gerektirir.
  • Analizörün ürettiği WBC scattergramı ile analizörün başlattığı bayraklar değerlendirilmelidir.
    • Scattergram (yani scatterplot, “dot plot”), WBC diferansiyellerini elde etmek için lazer akış sitometrisi teknikleri kullanan hematoloji analizörünün ürettiği görsel temsildir. Bu teknoloji hem referans laboratuvar hem tezgah üstü (yani klinik içi) analizörlerde kullanılır; kalite kontrolünün önemli bir adımıdır. Lökositoz monografı scattergramlar ile yorumlama hakkında kapsamlı bilgi sağlar.
    • Scattergramın değerlendirilmesi, otomatik WBC diferansiyeline güvenilip güvenilemeyeceğini belirlemeye ve hücre popülasyonlarını değerlendirmeye yardımcı olur (ör. blast varlığını gösteren büyük ve/veya immatür hücre popülasyonlarının değerlendirilmesi).
    • Hematoloji analizörleri çeşitli nedenlerle bayrak üretir; bunlar arasında:
      • WBC popülasyonları scattergramda net ayrılmamıştır.
        • Bayrak, raporlanan otomatik diferansiyelde güven eksikliğini gösterir. Bazı durumlarda hücre popülasyonları net ayrılamıyorsa cihaz diferansiyel raporlamaz.
        • Örneğin kedilerde bazı klinik içi analizör sonuçları, özellikle nötrofillerde artmış RNA içeriğine bağlı sola kayma ve toksik değişiklik bulunan örneklerde, nötrofiller ile lenfositler arasında ayrım eksikliği gösterebilir. Bu durumda bant nötrofiller hatalı olarak lenfosit şeklinde karakterize edilebilir.
          • Bayraklar bu olguların tümünü tanımlamaz; scattergramın görsel incelenmesinin bu hatalı otomatik hematoloji sonuçlarının saptanmasında daha duyarlı olduğu gösterilmiştir.
      • Trombosit kümelenmesi
        • Trombosit kümelenmesi trombosit ölçümünü bozabilir; ayrıca WBC sayısı ile bazofil ve eozinofil dağılımını yanlış yükseltebilir.
      • Nükleuslu eritrosit mevcut/şüpheli
        • Birçok otomatik analizör nükleuslu eritrositleri hatalı olarak WBC (özellikle lenfosit) okur; bu durum özellikle nükleuslu eritrosit sayısı yüksek olgularda WBC sayısında yanlış artışlara yol açar.
    • Scattergramlardaki atipik sonuçlar ile bayraklar, kapsamlı ve doğru değerlendirme için kan yaymasının incelenmesi gerektiğini gösterir.

Kan Yayması Değerlendirmesi

  • Klinik içi kan yayması incelemesi yararlı bilgi sağlar; hematoloji analizöründen gelen diferansiyel sayımı doğrular, lenfosit popülasyonunu karakterize eder ve blast hücreleri ile enfeksiyöz ajanların değerlendirilmesini kolaylaştırır. Kalıcı lenfositozun tüm olgularında klinik patolog incelemesi için referans laboratuvara kan yayması gönderilmesi de düşünülmelidir.
  • Lenfosit morfolojisi değerlendirilmelidir (Şekil 1).
    • Olgun lenfositler boyutta değişebilir ancak genellikle küçüktür (yaklaşık eritrosit boyutunda); yuvarlak veya oval nukleus, yoğun kondanse (kümelenmiş) kromatin ve yok veya belirgin olmayan nükleolus içerir. Nukleus hücrenin büyük kısmını kaplar, sitoplazma azdır. Dinlenme (uyarılmamış) lenfositlerde tipik olarak soluk mavi sitoplazma bulunur.
    • Reaktif lenfositler en tutarlı olarak boyut artışı, artmış sitoplazma miktarı ve artmış sitoplazmik bazofili gösterir. Diğer değişiklikler arasında perinükleer halo ile eksantrik, büyümüş, çentikli, kıvrımlı, lobüle veya bilobe nukleus yer alabilir.
      • Artmış reaktif lenfosit sayısı inflamatuar hastalık veya immün yanıtı gösterir.
      • Reaktif lenfositleri neoplastik lenfoid hücrelerden ayırt etmek zor olabilir; bu nedenle “atipik lenfosit” terimi kullanılabilir.
    • Lenfoblastlar yüksek nukleus-sitoplazma oranı, ince kromatin ve sıklıkla vakuolasyonla birlikte sitoplazmik bazofili ile karakterize daha büyük immatür lenfositlerdir.
      • Yalnızca morfolojik özellikler miyeloid immatür hücreleri (blastlar) lenfoid immatür hücrelerden ayırt etmek için kullanılamaz. Kan veya kemik iliğindeki immatür hücrelerin ileri fenotipleme veya sınıflandırma yapılana dek “blast” olarak adlandırılması sıklıkla önerilir.
  • Kan yayması değerlendirmesi hastalığın diğer yönlerini de netleştirmeye yardımcı olabilir:
    • Anemik hastalarda rejenerasyon bulguları (örn. polikromazi, anizositoz, nükleuslu eritrositler) ile Heinz cisimcikleri veya sferosit varlığı
    • Otomatik analizörde yalancı trombositopeniye yol açan trombosit kümelerinin varlığı
    • Enfeksiyöz ajanların varlığı (örn. mononükleer hücrelerde E canis morulaları; Şekil 2)
      • Genel olarak sitoloji enfeksiyöz ajan saptamada duyarsız olabilir. Moleküler yöntemler (örn. PCR; bkz. Enfeksiyöz Hastalık Testleri) tipik olarak tercih edilir; ancak kan yaymasında organizma varlığı yüksek düzeyde düşündürücüdür ve tanı ile tedaviyi hızlandırabilir.
  • Şekil 1 Lenfositozlu 2 hastanın kan yayması. A: Lökositlerin çoğunluğu kondanse kromatinli küçük lenfositlerdir. Görüntünün sol üstünde monosit/makrofaj soyu vakuollü bir hücre, sağ tarafında 2 parçalanmış hücre bulunur. B: Lökositler blast hücreleridir, en çok lenfoblastları düşündürür. Hücreler ≈12–15 µm çapında olup immatür kromatin ve değişken belirginlikte nükleolus içerir. Modifiye Wright boyası, 50× orijinal büyütme. Clinician’s Brief izniyle çoğaltılmıştır 1/2
  • Şekil 2 Mononükleer hücrede morula (ok), monositik Ehrlichia spp enfeksiyonunu düşündürür. Görüntü: Cynthia Lucidi, DVM, PhD, DACVP nezaketinden

Enfeksiyon Hastalığı Testleri

  • Kalıcı lenfositozu olan hastalarda en azından aşağıdaki enfeksiyon hastalıkları için tarama yapılmalıdır:
    • Kediler
      • FeLV ve FIV testi
        • Önerilen ilk tarama, hasta başı veya ticari laboratuvar testleriyle FeLV antijeni ve FIV antikoru testini içerir. Bu testlerin duyarlılığı ve özgüllüğü görece yüksektir.
    • Köpekler
      • E canis testi
        • E canis, kıta ABD’sinde yaygın dağılımı olan kahverengi köpek kenesi (Rhipicephalus sanguineus) aracılığıyla bulaşır.
        • Test seçenekleri hasta başı veya referans laboratuvarında lateral flow ya da multipleks ELISA ile antikor saptama ve PCR testini içerir.
        • Her yöntemin avantajları ve dezavantajları vardır.
          • Kuramsal olarak, antikor testi (hasta başı veya referans laboratuvar yöntemleriyle) lenfositozlu hastalarda ehrlichiozu dışlamak için yeterli bir tarama testi olabilir. Lenfositoz tipik olarak E canis enfeksiyonunun subklinik ve kronik evrelerinde ortaya çıkar; bu nedenle hastaların bu enfeksiyon evresinde antikor yönünden pozitif çıkması olasıdır. Buna karşılık, enfeksiyonun akut evresinde enfekte hastalar seronegatif olabilir.
  • Diğer enfeksiyon hastalıkları, evcil hayvanlarda lenfositozla nadiren ilişkilendirilmiştir. Coğrafya, klinik öykü ve yardımcı tanı test sonuçlarına göre test gerekebilir.

Serum Biyokimya Profili ve İdrar Analizi

  • Persistan lenfositozu olan hastalarda genel sağlık değerlendirmesini tamamlamak için serum biyokimya profili ve idrar analizi düşünülmelidir.
  • Önemli bulgular şunları içerebilir:
    • Hiperglobulinemi
      • Hiperglobulinemi altta yatan lenfoproliferatif maligniteyi düşündürebilir, ancak ehrlichiosis gibi kronik inflamatuar durumlarda veya İngiliz bulldoglarında benign poliklonal B-hücreli lenfositozda da görülebilir.
    • Hiperkalsemi
      • Köpeklerde hiperkalseminin en sık nedeni neoplazidir; evcil hayvanlarda malignite hiperkalsemisinin en sık nedeni lenfomadır; ancak hiperkalsemi lösemiler ve diğer hematolojik neoplazilerde de görülebilir.
      • Hiperkalsemi yalnızca hematolojik neoplazilere özgü değildir; diğer neoplazilerde ve granülomatöz inflamasyona yol açan kronik enfeksiyöz veya inflamatuar durumlarda da görülebilir.
  • Diğer bulgular (örn. karaciğer enzim elevasyonu, piyüri) diğer organ sistemlerinde hastalık veya inflamasyon konusunda ek ipuçları sağlayabilir.
  • Belirgin lökositozu olan hastalarda serum biyokimya profilinde bazı artefaktlar görülebilir.
    • Psödohipoglisemi
      • Psödohipoglisemi, serum ayrılmadan önce hücrelerin glukozu tüketmesine bağlı olarak şiddetli lökositozun in vitro artefaktı olarak görülebilir. Bu artefaktın varlığı, hastadan alındıktan hemen sonra glukometre ile glukoz ölçümünün tekrarlanmasıyla doğrulanabilir.
    • Psödohiperkalemi
      • Pıhtılaşma sırasında lökositler ve trombositlerden potasyum salınır. Bu nedenle şiddetli lökositoz ve/veya sekonder reaktif trombositoz olgularında psödohiperkalemi not edilebilir.

Bazal Kortizol

  • Hipoadrenokortisizm (Addison hastalığı) şüphesi olan hastalarda tarama testi olarak bazal kortizol düzeyi düşünülmelidir.
    • Bazal kortizol konsantrasyonları >2 μg/dL (55 nmol/L) hipoadrenokortisizmi yaklaşık %100 kesinlikle dışlar.
    • Bazal kortizol konsantrasyonları ≤2 μg/dL (55 nmol/L) hipoadrenokortisizmi kesin olarak doğrulayamaz. Kesin tanı için ACTH stimülasyon testi gereklidir.

Abdominal Görüntüleme

  • Abdominal görüntüleme (örn. abdominal ultrasonografi), neoplazi düşündüren bulgular (örn. lenfadenopati, organomegali) veya inflamatuar durumlar (örn. pankreatit, kolanjit) açısından değerlendirme için düşünülebilir.
    • Neoplazi açısından daha ileri değerlendirme için örnekleme (örn. sitoloji) gereklidir.

Torasik Görüntüleme

  • Torasik radyografi veya BT, intratorasik enfeksiyöz veya inflamatuar hastalık, lenfadenopati, pulmoner metastaz ve mediastinal kitle bulgularını taramak için düşünülebilir.
    • Mediastinal kitle varlığı lenfoma veya timoma için güçlü şekilde düşündürücü kabul edilir; ancak mediastinal kitleler akut myeloid ve akut lenfositik (lenfoblastik) lösemili köpeklerde de saptanabilir.
    • Köpek ve kedilerde mediastinal kitleler karsinomlar, sarkomlar, kemodektomalar, ektopik tiroid dokusu ve idiyopatik mediastinal kistler nedeniyle de oluşabilir.

İmmünofenotipleme (Akım Sitometrisi)

  • Akım sitometrisi en sık immünofenotipleme için kullanılır; bu, hücre soyu ve “fenotip” belirlenmesine olanak tanımak üzere hücre yüzeyindeki antijenlerin tespiti için antikor kullanımını ifade eder.
  • Akım sitometrisi ile immünofenotipleme, periferik lenfositozu malign veya non-malign olarak daha ileri karakterize etmek için, özellikle köpeklerde, genellikle tercih edilen test olarak kabul edilir.
    • Not: Köpekte akım sitometrisinden önce E canis testi yapılmalıdır. E canis enfeksiyonunda homojen CD8 + T hücre ekspansiyonu gözlenebilir ve neoplastik olarak yanlış karakterize edilme potansiyeli vardır.
  • Veteriner hekimlikte köpek lenfositlerini karakterize etmek için kullanılan ticari antikorlar Tablo 1’de listelenmiştir. Lenfositleri matür veya immatür olarak karakterize etmek ya da lenfoid hücreleri diğer soylardan ayırt etmek için ek antikorlar kullanılabilir. Kedi hastaları için daha az antikor mevcuttur; bu durum kedilerde bu testin kullanımını sınırlayabilir.
  • Tablo 1. Köpek Lenfositlerini Karakterize Etmek İçin Kullanılan Ticari Antikorlar
  • T hücre alt kümesi (yardımcı T lenfositler)
  • T hücre alt kümesi (sitotoksik T hücreler)
  • B hücreler (matür)
  • Prekürsör hücreler
  • Panlökosit antijen
  • İmmünofenotipleme aşağıdakilerin belirlenmesinde yararlı olabilir:
    • Neoplastik ile reaktif popülasyonlar
      • Neoplastik popülasyonlar (ör. lösemi, lenfoma) şu özelliklerle karakterize edilebilir:
        • Tek bir fenotipe sahip hücrelerin homojen ekspansiyonu
          • Örneğin, köpek ve kedi kronik lenfositik lösemilerinde görülen tipik sonuçlar şunları içerir:
            • Köpekler: Çoğunluğu CD8 + T hücre lösemileridir. B hücre hastalığı daha az yaygındır; CD4 + T hücre hastalığı nadirdir.
            • Kediler: Daha az bilgi mevcuttur; ancak malign lenfositozlu kedilerde CD4 + T hücre en baskın fenotip olma eğilimindedir.
          • Önemli bir istisna, E canis enfeksiyonunda homojen CD8 + T hücre ekspansiyonunun gözlenebilmesidir.
        • Aberran antijen ekspresyonu
          • Reaktif lenfositler normal antijen ekspresyonunu korurken, neoplastik hücreler normal antijen ekspresyonunu kaybetme veya aberran antijen kombinasyonları ifade etme eğilimindedir.
          • Aberran antijen ekspresyonu köpek ve kedi malign lenfositoz olgularında belgelenmiştir ve insanlarda belirtildiği gibi prognostik sonuçlar taşıyabilir.
      • Reaktif lenfosit popülasyonları muhtemelen heterojendir ve birden fazla lenfosit alt kümesini içerir.
        • Örneğin, lenfositozlu kedilerde yapılan bir immünofenotipleme çalışması, heterojen ve B-hücre lenfosit ekspansiyonları olan kedilerde sıklıkla nonneoplastik hastalık bulunduğunu, neoplastik olgularda ise en sık CD4 + T-hücre lenfositozu görüldüğünü göstermiştir.
    • Köken soyu
      • Morfoloji tek başına löseminin lenfoid veya miyeloid kökenini belirleyemiyorsa, immünofenotipleme blast hücrelerinin soyunu karakterize etmeye yardımcı olabilir.
    • Prognoz
      • İmmünofenotip, lenfositozla karakterize çeşitli köpek ve kedi lenfoproliferatif bozukluklarında prognozla ilişkilidir.
        • Bir köpek immünofenotipleme çalışması, köpek lenfoproliferatif hastalıklarının 4 ana fenotipik sınıflamasını ortaya koymuştur: CD8 + T hücre, CD21 + B hücre, CD4 - /8 - /5 + (aberan T-hücre fenotipi) ve CD34 + (diferansiye olmamış progenitör). CD34 ekspresyonu, diğer fenotiplerle karşılaştırıldığında kötü sonlanımı öngörmüştür (medyan sağkalım, 16 gün).
        • Bir kedi immünofenotipleme çalışması, kedilerde malign lenfositozun 3 fenotipini tanımlamıştır: CD4 + T hücre, CD4 - /CD8 - (çift negatif) T hücre ve CD5 - düşük ekspresyonlu T hücre. Bu fenotiplerin medyan sağkalım süreleri farklıydı.
      • Akım sitometrisi, belirli neoplazmlarda prognostik önemi olabilecek spesifik belirteçleri değerlendirmek için de kullanılabilir.
        • Örneğin, bir çalışma, B hücrelerinin >%40'ında hücre içi Ki67 ekspresyonu bulunan B-hücre kronik lenfositik lösemili boksörlerde, daha düşük ekspresyonlu olanlara göre anlamlı ölçüde daha kısa sağkalım süreleri olduğunu bulmuştur.
  • İmmünofenotipleme, çoğunlukla akademik kurumlarda olmak üzere veteriner tanı laboratuvarları aracılığıyla ticari olarak sunulmaktadır.
  • Örnekler periferik kan ve kemik iliği, lenf nodu veya organ aspiratları ile kavite sıvısını içerebilir.
  • Özel örnek alma ve işleme gerekir. Gönderim öncesi laboratuvarla iletişime geçilmesi önerilir.
    • Analiz zaman duyarlıdır; taze hücrelerde, ideal olarak sevkiyattan sonraki 24 saat içinde yapılmalıdır. Örnek sevkiyat sırasında soğuk tutulmalı, dondurulmamalıdır.
    • Birçok laboratuvar, en kapsamlı değerlendirme için immünofenotipleme ile eşzamanlı veya 48 saat içinde CBC yapılmasını ister.
  • Lenfoid neoplazmların tanısında akım sitometrisi hakkında daha fazla bilgi için Köpeklerde Lenfoma, Kedilerde Lenfoma ve Lösemiler bölümlerine bakınız.

Klonalite Testi (Antijen Reseptör Yeniden Düzenlenmesi için PCR)

  • Antijen reseptör yeniden düzenlenmesi için PCR, bir klonalite testi yöntemidir.
  • Periferik lenfosit sayısı belirgin yükselmemişse ve lenfositler aberrant antijen ekspresyonu göstermiyorsa (yani immünfenotiplemede kesin olmayan veya kuşkulu sonuçlar) malignite değerlendirmesi için bu yöntem düşünülebilir.
  • Kan, kemik iliği ve organ ya da sıvı aspiratlarına ek olarak, antijen reseptör yeniden düzenlenmesi için PCR boyalı veya boyasız sitoloji preparatlarında ya da formalin fikse parafine gömülü biyopsilerde de uygulanabilir; dolayısıyla yalnızca bu örnekler mevcutsa bir seçenek olabilir.
  • Temel yöntem, lenfositlerden DNA ekstrakte edilmesini ve antijen reseptör hipervariable bölgesinin boyutunun PCR ile değerlendirilmesini içerir.
    • Hipervariable bölge boyutu her lenfositte hafifçe farklılık gösterir (bkz. Didaktik Fizyoloji). Bu nedenle tek boyutlu hipervariable bölge gösteren sonuç, lenfositlerin tek bir klondan türediğini ve büyük olasılıkla neoplastik olduğunu gösterir.
      • Reaktif lenfositler birkaç klondan türediğinden çok boyutlu hipervariable bölgeler göstermelidir.
      • Olası bir istisna, E canis enfeksiyonlu köpeklerdir; nadir olgularda bu köpekler T lenfositlerinin klonal ekspansiyonunu gösterebilir.
  • Antijen reseptör yeniden düzenlenmesi için PCR, çoğunlukla akademik kurumlarda olmak üzere ticari olarak veteriner tanı laboratuvarları aracılığıyla sunulur. Doğru örnek gönderimini sağlamak için laboratuvar web sitesine başvurulması önerilir.
  • Lenfoid neoplazmların tanısında antijen reseptör yeniden düzenlenmesi için PCR hakkında daha fazla bilgi için bkz. Köpeklerde Lenfoma, Kedilerde Lenfoma ve Lösemiler.

Lenf Nodu veya Solid Organ Örneklemesi

  • Lenf nodu veya solid organ örneklemesi, lenfoid neoplazmı doğrulama girişiminde tanısal çalışmanın sıklıkla bir parçasıdır.
  • Tanı için sitoloji veya histopatoloji yeterli olabilir; ancak tanıya yardımcı olmak ve fenotip ile prognozu belirlemek amacıyla immünositokimya/histokimya, akım sitometrisi ve antijen reseptör yeniden düzenlenmesi için PCR gibi ek testler eklenebilir.

Kemik İliği Değerlendirmesi

  • Lenfositlerin klonal (neoplastik) ekspansiyonundan şüpheleniliyorsa, özellikle kemik iliği tutulumunu düşündüren diğer hücre soylarında sitopeniler (ör. non-rejeneratif anemi, trombositopeni) varsa kemik iliği değerlendirmesi (ör. sitoloji, biyopsi) endike olabilir.
  • Özellikle immatür veya “blast” hücrelerde neoplastik hücrelerin soyunu belirlemek için immünositokimya/histokimya, akım sitometrisi veya antijen reseptör yeniden düzenlenmesi için PCR gibi ek testler gerekebilir.
  • Not olarak, neoplastik lenfositozun bazı alt tipleri (ör. büyük granüler lenfositoz) kemik iliğinden ziyade dalaktan kaynaklanabilir. Bu olgularda kemik iliği örneklemesinin tanısal verimi sınırlı olabilir.

Tedavi ve İlk Yönetim

  • Küçük hücreli lenfositozu olan tüm hastalar tedavi gerektirmez (bkz. Klinik Prezentasyonlara Uzman Rehberliği). Büyük hücreli veya kalıcı küçük hücreli lenfositozu olanlarda tedavi, altta yatan neoplastik veya non-neoplastik etiyolojiyi ele almaya odaklanır.

Stabilizasyon ve Sevk Rehberliği

  • Lenfositozun kendisi nadiren acil stabilizasyon gerektiren bir tıbbi acildir; ancak ekstrem lökositozun (WBC sayısı >100.000/µL) hiperviskozite ve lökostaz, tümör lizis sendromu ve koagülasyon anormallikleri (ör. dissemine intravasküler koagülasyon) gibi komplikasyonları daha acil müdahale gerektiren klinik senaryolar oluşturabilir. Ekstrem lökositoz, akut lenfositik (lenfoblastik) lösemi, kronik lenfositik lösemi ve lösemik yüksek dereceli lenfomalı köpeklerde belgelenmiştir. Kronik lenfositik lösemi olgularının bir kısmı subklinik olabilse de, bu derecede lökositozu olan hastalar—özellikle akut lösemililer—sıklıkla sistemik olarak hastadır ve letarji, anoreksi ve mukoza solukluğu gibi klinik belirtiler gösterir.
    • Hiperlökositozlu insanlarda kemoterapi öncesi başlangıç stabilizasyonu için lökaferez yoluyla lökoredüksiyon gibi tedavi sıklıkla önerilir ve bir köpekte tanımlanmıştır (bkz. Cerrahi/İşlemsel Müdahale).
  • Hiperkalsemi, bazı lenfoid neoplazmların paraneoplastik komplikasyonu olabilir; şiddetliyse yumuşak doku mineralizasyonu ve akut böbrek hasarı dahil klinik sonuçlara yol açabilir.
  • Sistemik olarak hasta hastalarda ve/veya bu komplikasyonları yaşayanlarda müdahaleler, perfüzyonu iyileştirmek, renal kan akımını korumak ve potasyum, fosfor, kalsiyum ile ürik asit atılımını artırmak için IV sıvı tedavisini içerir. Ağır etkilenen hastalarda stabilizasyon için diyaliz veya bifosfonatlar gibi ek müdahaleler gerekebilir. Kapsamlı tedavi kılavuzları Akut Böbrek Hasarı ve Hiperkalsemi’de mevcuttur.

Medikal

    • Lymphoma in Dogs
    • Lymphoma in Cats
    • Leukemias (Acute & Chronic)
    • Ehrlichiosis
    • Hypoadrenocorticism (Addison’s Disease)
    • FeLV
    • FIV
  • İnflamasyon veya antijenik uyarılmaya ikincil neoplastik olmayan lenfositozun diğer formları, altta yatan inflamatuar bozukluğun tedavisiyle düzelebilir (örn. kronik inflamatuar enteropati için hidrolize diyet, altta yatan alerjilerin tedavisi).

Cerrahi/Prosedürel Girişim

  • Lenfoid neoplazmlarda cerrahi nadiren endikedir; ancak obstrüktif intestinal kitle, rüptüre dalak veya soliter lokalize ekstranodal hastalık gibi bazı hastalarda düşünülebilir.
  • Lökoferez ile lökoredüksiyon (lökositlerin seçici olarak filtrelenip kandan uzaklaştırıldığı aferez prosedürü), ekstrem lökositozlu (“hiperlökositoz”; değişken olarak WBC sayısı >50.000-100.000/µL olarak tanımlanır) insan lösemi hastalarının tedavisinde önerilir. Hücre yükünü ve tümör lizisi ile lökostaz gibi komplikasyon riskini azaltmaya yardımcı olabilir; bazı çalışmalar akut lösemili hastalarda iyileşmiş sonuçlar göstermiştir.
    • Bir olgu sunumu, akut lösemili bir köpekte kemoterapi başlamadan önce lökoferez kullanımını tanımlamıştır. Lökoredüksiyon sonrası köpekte WBC sayısında %54 azalma gözlenmiş ve akut lösemi için tipik olarak bildirilen medyan sağkalım süresini aşmıştır; ancak kemoterapi öncesi lökoredüksiyonun gerçek bir sağkalım yararı sağlayıp sağlamadığını belirlemek için daha geniş çalışmalara ihtiyaç vardır.

Klinik Prezentasyonlara Uzman Rehberliği

  • Juvenil hastada preoperatif taramada saptanan rastlantısal lenfositoz
  • Rutin ovaryohisterektomi veya kastrasyon cerrahisi hazırlığında juvenil hastalarda tarama laboratuvar testlerinde hafif mutlak lenfositoz saptanması nadir değildir. Çoğu kez bu değişiklik ileri tanısal inceleme gerektiren bir patolojiyi göstermez.
  • Juvenil hastalarda lenfosit referans aralıkları erişkin hastalardan sıklıkla farklılık gösterir. Çoğu hematoloji analizörü erişkin referans aralıklarını kullandığından, yüksek olarak işaretlenen lenfosit sayısı aslında hastanın yaşı için uygun olabilir. Referans aralıkları laboratuvar analizörüne göre değişmekle birlikte, sağlıklı beagle ve sağlıklı kedilerdeki verilere dayanan juvenil hastalarda normal lenfosit sayıları için genel kılavuzlar Tablo 2 ve Tablo 3’te yer alır.
  • Hastanın yaşı için tabloda bildirilen ortalama veya aralıkların biraz üzerinde bir lenfosit sayısı, hastada hâlâ normal varyasyonu yansıtabilir. Tipik referans aralıkları hastaların çoğunluğunu kapsayacak şekilde tasarlanır; ancak aykırı değerler bulunur. Ayrıca genç hastada lenfosit sayısında göreceli veya mutlak artış, çevredeki yeni antijenlere maruziyet veya aşılamadan kaynaklanan antijenik uyarımı yansıtabilir.
  • Diğer bakımlardan sağlıklı hastada hafif lenfositoz, rutin kastrasyon veya ovaryohisterektomi cerrahisinin ertelenmesi için gerekçe olmamalıdır. Yaşa bağlı ortalama lenfosit sayıları ve non-neoplastik durumlarda tipik lenfosit sayıları bilgisine dayanarak, <10.000/µL lenfositoz “hafif” lenfositoz için yararlı bir eşik kabul edilebilir; ancak fizyolojik (katekolamin kaynaklı) lenfositoz bazen bunu aşabilir, özellikle kedilerde, her ne kadar bu durumlarda lenfosit sayıları yine de tipik olarak <20.000/µL olsa da. Lenfositozu olan kedilerde FeLV/FIV testi yapılmalıdır. Not olarak, maternal antikorlara bağlı FIV testinde yalancı pozitiflik bazı <6 aylık kedilerde görülebilir; bunlarda tekrar test veya ek test (örn. PCR) gerekebilir (bkz. FIV). Aksi halde, sağlıklı hastada, o zamana kadar ileri tanısal inceleme gerektiren klinik kaygılar gelişmedikçe, hasta >1 yaşındayken lenfosit sayısının yeniden değerlendirilmesi makuldür.
  • Tablo 2. Juvenil Köpeklerde Yaşa Göre Normal Lenfosit Değerleri
  • Ortalama lenfosit sayısı (/μL) a
  • 1.900 (500-4.200)
  • 4.300 (1.300-9.400)
  • 3.800 (1.500-7.400)
  • 5.000 (2.100-10.100)
  • 4.500 (1.000-8.400)
  • 5.700 (2.800-16.600)
  • 5.000 (3.100-6.900)
  • a Parantez içi aralıklar, mevcut olduğunda verilmiştir
  • Tablo 3. Juvenil Kedilerde Yaşa Göre Normal Lenfosit Değerleri
  • Ortalama lenfosit sayısı ± standart sapma (/μL)
  • 9.590 ± 1.570
  • 10.170 ± 1.710
  • 10.460 ± 2.610
  • 8.780 ± 1.060
  • 6.200 ± 2.100
  • 5.300 ± 1.200
  • 6.100 ± 2.000
  • 5.500 ± 2.700
  • Subklinik hastada laboratuvar testlerinde rastlantısal saptanan lenfositoz
  • Subklinik hastada tarama veya “sağlık kontrolü” laboratuvar testlerinde rastlantısal lenfositoz saptandığında tanısal olarak neyin (varsa) izlenmesi gerektiğini belirlemek zor olabilir.
  • Laboratuvar referans aralıkları “normal” hastaların çoğunu kapsayacak şekilde tasarlanmıştır; ancak aykırı değerler vardır ve bazı hastalar referans aralığının biraz dışında kalabilir. Ayrıca juvenil hastalarda lenfosit sayıları erişkin hastalara göre daha yüksek olma eğilimindedir; erişkin referans aralıkları kullanılırsa referans aralığının üzerinde ölçülebilirler (Tablo 2, Tablo 3).
  • Veteriner kliniğinde çok korkulu veya heyecanlı hastalar, özellikle kediler, laboratuvar sonuçlarında fizyolojik (katekolamin kaynaklı) lenfositoz gösterebilir. Bu tipik olarak hafif–orta lenfositozdur; lenfosit sayısı <20.000/µL’dir. Kedilerde lenfosit sayısı ara sıra daha yüksek olabilir ancak nadiren 30.000/µL’yi aşar. Etkiler geçicidir ve katekolamin uyarımı sürmüyorsa genellikle 30 dakika içinde düzelir; ancak sonraki veteriner ziyaretlerinde tekrarlanabilir. Veteriner ziyaretlerinde korkulu veya heyecanlı ancak diğer bakımdan subklinik hastada zaman içinde lenfosit sayısında artış eğilimi yoksa, özellikle periferik yaymada lenfositler küçük ve olgunsa, “göz ardı edilebilecek” olası fizyolojik lenfositoz düşündürebilir.
  • “Reaktif lenfositoz” kronik inflamatuvar hastalığa veya antijenik uyarıya sekonder gelişebilir. Hasta görece subklinik olsa bile, antijenik veya inflamatuvar uyarıyı düşündürebilecek belirsiz belirtiler (ör. kronik enteropatiyi düşündüren aralıklı GI belirtiler, mevsimsel atopi veya rinit, kronik deri veya kulak sorunları) açısından sahip sorgulanması yararlı olabilir. Bu olgularda altta yatan uyarının ele alınması (ör. kronik enteropati için hidrolize diyet denemesi) lenfositozu iyileştirebilir. Benzer şekilde, hasta subklinik olsa bile laboratuvar sonuçları altta yatan enfeksiyöz, inflamatuvar veya neoplastik bozukluğu işaret edebilecek diğer anormallikler (ör. hiperglobulinemi, diğer lökositlerde artış) açısından değerlendirilmelidir. Lenfositoz ve hiperglobulinemi gösteren köpeklerde E canis dahil vektör kaynaklı hastalık taraması güncel olmalı; kedilerde yakın tarihli FeLV/FIV testi bulunmalıdır. Bazı olgularda lenfositoz düzelmekte olan inflamatuvar veya antijenik uyarıya bağlı olabilir. Sahip, yakın zamandaki hastalık, yaralanma veya parazit maruziyeti açısından sorgulanmalıdır. Aktif hastalık saptanmazsa, daha fazla düzelmeyi doğrulamak için tekrarlayan laboratuvar testleriyle lenfosit sayısı eğilimlerinin izlenmesi makul olabilir.
  • Sitolojinin büyük veya atipik lenfositleri tanımlamadığı, görece hafif lenfositozu (<20.000/µL) olan subklinik hastada makul yaklaşım, 2–6 hafta içinde CBC’yi yeniden kontrol ederek lenfosit sayısı eğilimlerini izlemektir. Lenfosit sayısında ilerleyici artış, altta yatan nedeni tanımlamaya yönelik tanısal araştırmanın yapılması gerektiğini düşündürür. İlerleyici lenfositoz mutlaka malignite göstergesi değildir; monografta özetlendiği gibi diğer ayırıcı tanılar eşit ölçüde dikkate alınmalıdır. Ayrıca bazı lenfoproliferatif neoplazmlar (ör. kronik lenfositik löseminin belirli formları, T-zon lenfoma) oldukça benign veya indolent klinik seyir gösterir; belirgin lenfositoz veya diğer klinik hastalık belirtileri yoksa kemoterapi başlatılmaz. Bu nedenle kesin tanı yararlı olsa da, hastalık fenotipine göre acil onkoloji sevkı ve/veya kemoterapi başlatılması her olguda gerekli olmayabilir; bazı senaryolarda devam eden izlem tercih edilebilir (bkz. Köpeklerde Lenfoma, Kedilerde Lenfoma, Lösemiler).