GirişKayıt

Lösemiler (Akut ve Kronik)

Önemli Başlıklar

  • Akut lösemi, kemik iliğinin hematopoietik kök hücrelerinin bir kanseridir.
    • Hastalar genellikle özgül olmayan klinik belirtilerle akut olarak başvurur.
    • Rutin CBC ve kan yayması değerlendirmesi sıklıkla bisitopeni veya pansitopeninin eşlik ettiği dolaşımdaki blastları gösterir.
    • Akut lösemi tipini belirlemek ve tedaviyi yönlendirmek için diğer özel testlerle birlikte akım sitometrisi önerilir; ancak bu testlerin kapsamı sıklıkla kemoterapiye karar verilmesine bağlıdır.
    • Tüm akut lösemiler agresiftir ve tedavi edilmezse hızla ölümcüldür.
    • Kemoterapiye ilk yanıt olasılığı yüksek olsa da, kemoterapi ve yoğun tedaviye karşın prognoz ihtiyatlı ile kötü arasında kalır.
  • Kronik lenfositik lösemi (CLL), küçük olgun lenfositlerin anormal çoğalmasıyla karakterizedir.
    • Lenfositoz rastlantısal bir bulgu olabilir veya hastalarda hafif klinik belirtiler ve fizik muayene bulguları görülebilir.
    • Tanı, lenfositozun diğer nedenlerini dışlamak için enfeksiyöz hastalık testlerini de içeren CBC, kan yayması değerlendirmesi, akım sitometrisi ve tam evreleme ile konur.
    • Akut lösemiden farklı olarak, CLL tanı anında tedavi gerektirebilir veya gerektirmeyebilir ve olumlu bir prognoz taşır.

Geçmiş

  • Hematopoez, kan hücrelerinin üretimidir ve tipik olarak kemik iliğinde gerçekleşir. Belirli koşullarda ekstramedüller hematopoez de görülebilir; en sık karaciğer ve/veya dalakta olur.
  • Multipotent hematopoetik kök hücreler (HSC'ler), çeşitli soylardaki tüm kan hücrelerinin (eritroid hücreler, miyelositler, lenfositler ve trombositler; Şekil 1, Tablo 1) kökenidir. HSC'lerin çeşitli soylara diferansiyasyonu kapsamlı biçimde incelenmiştir; önerilen modeller ise gelişmeye devam etmektedir.
    • Daha eski modeller, hematopoezin ağaç benzeri dallanma biçiminde gerçekleştiğini ve nihayetinde bir kök hücrenin kaderinin erken dönemde lenfoid veya miyeloid diferansiyasyon yoluna karar verdiğini öne sürmüştür.
    • Daha yeni modeller, sürekli hücre yeniden programlanması ve lenfoid ile miyeloid öncül hücreler arasında daha fazla örtüşme ile daha karmaşık bir diferansiyasyon süreci önermiştir.
  • Şekil 1 Hematopoez şeması. Hematopoez süreci, multipotent hücrelerin kan ve immün hücrelere diferansiyasyonunu içerir. Multipotent hematopoetik kök hücreler, immün sistem hücreleri ve eritrositler (RBC) dahil birçok farklı hücre tipine yol açar. Görsel: OpenStax Anatomy ve Physiology, Rice University, CC BY 4.0 lisansı altında.
  • Tablo 1. Miyeloid ve lenfoid hücre soyları: özellikler ve işlevler
  • Hücre Soyu
  • Öncül Köken
  • Ortak miyeloid öncül (CMP)
  • Ortak lenfoid öncül (CLP)
  • Temsilci Hücre Tipleri
  • Eritrositler, nötrofiller, eozinofiller, bazofiller, monositler/makrofajlar, trombositler (megakaryositlerden)
  • T lenfositler, B lenfositler, doğal öldürücü (NK) hücreler
  • Birincil İmmün Rol
  • Doğuştan (innate) bağışıklık
  • Adaptif bağışıklık (T/B), innate benzeri (NK)
  • Ana Yüzey Belirteçleri
  • CD14 (monositler), CD11b (granülositler), CD41 (trombositler)
  • CD3 (T hücreleri), CD4/CD8 (T alt kümeleri), CD19/CD21 (B hücreleri), CD56 (NK)
  • Hücre Soyu
  • Öncül Köken
  • Temsilci Hücre Tipleri
  • Birincil İmmün Rol
  • Temel Yüzey Belirteçleri

Etiyopatogenez

  • Lösemi tipik olarak kemik iliğinde veya dolaşımda hematopoietik kökenli neoplastik hücrelerin varlığı olarak tanımlanır.
  • Löseminin etiyolojisi büyük ölçüde bilinmemektedir. Genetik faktörler muhtemelen rol oynar ve köpekler ile insanlar arasında karşılaştırılmıştır.
    • flt3, c-kit veya ras onkojenlerindeki mutasyonlar, BCR-ABL translokasyonu, anormal DNA metilasyonu ve tekrarlayan DNA kopya sayısı anormallikleri (CNA), akut miyeloid lösemili (AML) köpeklerde saptanmıştır.
    • Kromozomal anormallikler AML, kronik miyeloid lösemi (CML) ve lenfoid lösemili köpeklerde bildirilmiştir.
      • CML’li köpeklerde BCR-ABL kromozomal anormalliği:
        • CML’li erişkin insan hastalarının %95’ine kadarında Philadelphia kromozomu translokasyonu pozitiftir; bu, 9. kromozomdaki ABL geni ile 22. kromozomdaki BCR geni arasında karşılıklı bir translokasyondur ve anormal tirozin kinaz aktivitesine sahip bir BCR-ABL füzyon proteini üretir.
        • CML’li köpeklerde buna karşılık gelen bir mutasyon tanımlanmıştır; Raleigh kromozomu olarak adlandırılır ve 9. kromozomdaki ABL geni ile 26. kromozomdaki BCR geni arasında bir translokasyondur.
  • Lösemi akut ve kronik olarak sınıflandırılır (Tablo 2).
    • Akut ve kronik terimleri, lösemik hücrelerin hücresel farklılaşma derecesini ifade eder; bu, hastalığın başlangıç/progresyon süresi ve neoplazinin biyolojik davranışıyla da ilişkilidir.
      • Kronik lösemide neoplastik hücreler küçük ve matürdür.
      • Akut lösemide hücreler büyük ve immatürdür (yani “blastlar”).
      • Akut lösemi genellikle kemik iliğinde ortaya çıkar.
      • Kronik lösemi kemik iliğinde veya periferik bir lenfoid organda (ör. dalak) ortaya çıkabilir.
  • Tablo 2. Akut ve kronik löseminin karşılaştırılması
  • Lösemi ayrıca hematopoietik kökenine göre lenfoid ve miyeloid olarak sınıflandırılır.
    • Miyeloid: granülositler (nötrofil, eozinofil, bazofil), monositler, eritroid, megakaryositler
    • Lenfoid: B, T ve doğal öldürücü (NK) hücreler
    • Löseminin birden fazla soya sahip olması (karma soy akut lösemi) veya farklılaşmamış olması (akut farklılaşmamış lösemi) mümkündür.
  • Miyeloid (yani non-lenfoid) hematopoietik neoplazmlar, bir hematopoietik kök hücrenin (HSC) neoplastik transformasyonundan kaynaklanan klonal hastalıklardır.
    • Bir HSC’deki somatik mutasyon, proliferasyon ve maturasyonda yetmezlik/anormalliklere veya hücre ölümüne yol açabilir.
    • Neoplastik klonun genişlemesi ayrıca normal hematopoezi inhibe eder ve sonuçta sitopenilere neden olur.
    • Mutasyon(lar)a bağlı olarak hastalık şu şekilde ortaya çıkabilir:
      • Miyelodisplastik sendromlar (MDS): anormal maturasyon, hiperplastik (etkisiz) kemik iliği ve periferik sitopeniler
      • AML: maturasyon yeteneği olmayan hücrelerin kontrolsüz proliferasyonu veya azalmış apoptozu; bu durum, az diferansiye veya “blast” hücrelerin birikimine yol açar
      • Miyeloproliferatif neoplazmlar (MPN): ilerleyici (ancak tamamlanmamış ve kusurlu) maturasyon gösteren hücrelerin regüle edilmemiş proliferasyonu; diferansiye hücrelerin birikimine yol açar
  • Lenfositik lösemi tipik olarak kemik iliğinde neoplastik lenfosit proliferasyonu olarak tanımlanır; ancak KLL nadiren dalakta da ortaya çıkabilir.
    • ALL genellikle kemik iliğinde lenfoid maturasyonun en erken aşamalarındaki hücrelerden (ör. erken T hücreleri veya pre-B hücreleri [lenfoid öncüller]) çıkar ve blast görünümündedir.
    • KLL, maturasyonun daha ileri aşamalarındaki hücrelerden çıkar; bunlar kolayca lenfosit olarak tanınır.
      • Bu neoplastik lenfositler normal işlev göstermeyebilir. Daha fazla diferansiyasyon yeteneği olmadığı ve antijenlere yanıt vermedikleri düşünülür. Bu nedenle KLL’li hastalar sıklıkla immünosuprese kabul edilir.
  • Lösemi sınıflandırmasının görsel diyagramı için Şekil 2’ye bakınız.
  • Şekil 2 Akut ve kronik lösemilerin sınıflandırması

Akut Lösemiler

Akut lenfoid lösemi (ALL)

  • ALL'de neoplastik hücreler genellikle orta ila büyük hücreler (blastlar) olup orta miktarda bazofilik sitoplazmaya sahiptir (Şekil 3).
    • Bu hücrelerin kromatin paterni genellikle küçük olgun lenfositlere göre daha açık ve daha az kondanse olmuştur.
    • Özellikle T hücreli neoplazmlarda küçük ile orta hücre morfolojisi mümkündür.
  • Şekil 3 Nihayetinde ALL tanısı konan bir köpeğin kan yaymasında “blast” örnekleri ( ok ) ve olgun bir lenfosit ( ok başı ) (400× büyütme). Akut lösemi tipinin (ALL ile AML) yalnızca hücre morfolojisiyle belirlenemeyeceğine dikkat edin.
  • Hücresel köken B hücreleri (B-ALL), T hücreleri (T-ALL) veya nadiren NK hücreleridir.

Akut myeloid lösemi (AML)

  • Kemik iliğinde ≥%20 myeloblast bulunan hastalar AML olarak kabul edilir.
  • Hem AML hem de miyelodisplastik sendromlar (MDS), çok sayıda hücre soyu matürasyon kusurları ve olgun eritrosit, granülosit ve trombosit üretiminin azalmasıyla karakterize, multipotent kök hücrenin neoplastik transformasyonundan kaynaklanır.
  • Kemik iliğinde <%20 myeloblast bulunan ve bir veya daha fazla hücre soyunda matürasyon ve üretim kusurları olan hastalara MDS tanısı konur. MDS sıklıkla pre-lösemik bir durum olarak kabul edilir çünkü bazı olgular AML'ye ilerleyebilir.
    • Eritroid baskınlığı olan MDS-Er olası bir alt tiptir.
  • AML'de lösemik soyu belirlemek için akış sitometrisi, sitokimyasal boyama, klonalite, elektron mikroskopi veya genetik analiz gibi ileri tanı testleri gerekir.
  • Köpeklerde alt tiplerin göreli sıklığı, azalan sırada:
    • Monositik lösemi (M5a, M5b): %42
    • Miyelomonositik lösemi (M4): %33
    • Diferansiyasyon olmayan myeloblastik lösemi (M1): %13
    • Megakaryoblastik lösemi (M7): %5
    • Kısmi diferansiyasyonlu myeloblastik lösemi (M2): çok nadir
    • Eritrolösemi (M6): çok nadir
  • FeLV döneminde kedilerde en yaygın alt tip M6 idi.
  • M6Er, eritroid bileşeni eritroblastlardan oluşan bir M6 varyantıdır.
  • Bu kanser tipinin evrensel olarak kötü prognozu ve alt tipler arasında benzer tedavi nedeniyle AML alt sınıflandırması şu anda büyük ölçüde akademik olsa da, tek tip bir sınıflandırma sistemi kullanmak gelecekte hasta yönetimini iyileştirmenin ilk adımıdır.

Kronik Lösemiler

Kronik lenfositik lösemi (CLL)

  • CLL, kanda küçük, iyi diferansiye lenfositlerle karakterize hematolojik bir neoplazmdır.
  • Köpeklerde CLL kemik iliği veya dalaktan köken alabilir.
  • Şüpheli CLL'li kedilerde kemik iliğinin ≥%15 olgun lenfositle infiltrasyonu CLL tanısını desteklemeye yardımcı olur.
  • İmmünofenotipleme sonuçlarına göre köpeklerde üç ana CLL alt tipi vardır:
    • T-CLL, en yaygın form (olguların yaklaşık üçte ikisi)
      • Olguların çoğu CD3 + /CD8 + 'tir.
      • Büyük granüler lenfosit (LGL) morfolojisi sık görülen bir özelliktir.
    • B-CLL (olguların yaklaşık üçte biri)
    • Atipik CLL; şu immünofenotip kombinasyonlarını temsil eder: CD3 − CD8 + , CD3 + CD4 − CD8 − , CD3 + CD4 + CD8 + ve CD3 + CD21 +
      • Çoğunlukla T soyu
      • LGL özellikleri de mevcuttur.
  • Kedilerde T-hücreli CLL en yaygındır (%94); çoğu T-yardımcı soydandır (CD4 + CD8 - ; %89).

Miyeloproliferatif neoplaziler (MPN), kronik miyelojen lösemi (CML) dahil

  • MPN'ler, eskiden kronik miyeloproliferatif hastalıklar olarak adlandırılırdı; farklılaşmış kemik iliği hücrelerinin aşırı üretimi ile karakterizedir ve olgun eritrositlerin (polisitemia vera), granülositlerin ve/veya monositlerin (CML ve aşağıda tanımlanan varyantları) ya da trombositlerin (esansiyel trombositemi) birikimine yol açar.
    • Polisitemia vera ve esansiyel trombositemi bu monografinin odak noktası değildir.
  • MPN'lerde hücre farklılaşmasının derecesi nedeniyle bu neoplastik hücreler normal karşılıklarına çok benzer görünür. Bu nedenle MPN'ler, bu hücre tiplerindeki artışların neoplastik olmayan nedenlerinden ayırt edilmelidir.
    • Örneğin, kronik miyelojen lösemi tanısı, nötrofilinin enfeksiyöz ve immün aracılı nedenlerinin dışlanmasını gerektirir.
  • AML'lere kıyasla MPN'ler ve miyelodisplaziler daha kronik bir seyir gösterir ve tedaviye daha iyi yanıt verebilir; ancak çoğu ilerler ve nihayetinde mortaliteyle sonuçlanır.
  • Köpeklerde kronik miyelojen lösemi (CML), kronik nötrofilik lösemiye daha benzerdir.
    • CML, olgun ve immatür nötrofillerin kemik iliği ve kanda yanı sıra diğer organlarda (karaciğer, dalak, lenf nodları) biriktiği çok nadir bir durumdur. Eozinofiller ve bazofiller de artmış olabilir.
    • Kemik iliği granülositik hiperplazi ile karakterizedir.
    • CML, inflamasyon veya immün aracılı hastalığa bağlı lökomoid reaksiyonlardan ve ayrıca paraneoplastik nötrofiliden ayırt edilmelidir.
  • CML'nin diğer varyantları kronik miyelomonositik lösemi (CMML) ve kronik monositik lösemidir (CMoL).
  • Bazofilik lösemi nadir olmakla birlikte köpeklerde bildirilmiştir.
  • Köpeklerde eozinofilik lösemi gelişip gelişmediği belirsizliğini korumaktadır. Eozinofilik lösemi ile idiyopatik hipereozinofilik sendrom arasındaki ayrım zordur; çünkü ticari olarak mevcut bir klonalite testi yoktur.

Feline Lösemiler Hakkında Not

  • Kedilerde lösemi sınıflandırması, klinikopatolojik özelliklerin benzerliği ve ilgili hücre tiplerinin geçiş, örtüşme veya karışımı nedeniyle zordur.
    • Literatürün büyük kısmı FeLV dönemine aittir; bu durum kedilerdeki bu kanserin anlaşılmasını daha da karmaşıklaştırır ve FeLV veya FIV enfeksiyonu prevalansı büyük ölçüde azaldığı için geçerliliğini koruyabilir veya korumayabilir.
    • Fransız-Amerikan-İngiliz (FAB) sınıflandırması, akut lösemi ve MDS'li kedilerde yararlı kabul edilir.

Epidemiyoloji ve Risk Faktörleri

  • Löseminin gerçek insidansı bilinmemektedir.
    • Köpeklerde ALL veya AML'nin hangisinin daha yaygın olduğu konusunda çelişkili bilgiler mevcuttur.
    • CLL, köpek lösemisinin daha sık tanı konulan formlarından biridir; bir kongre özetinde CLL'nin akış sitometrisi analizi için gönderilen köpek lenfoma ve lösemi örneklerinin yaklaşık %10'unu oluşturduğu belirtilmiştir.
    • CML nadirdir.
  • İnsanlarda CLL ile otoimmün hastalıklar arasındaki bağlantı, olası bir immünolojik sapmaya işaret etmektedir.
  • Çevresel faktörler viral ajanlar, kimyasallar, ultraviyole ışık, radyasyon ve diğer bilinmeyen faktörleri içerebilir.
  • 1960'lardan 1980'lere uzanan sözde FeLV döneminde FeLV, kedilerde hematopoietik tümörlerin en yaygın nedeniydi.
    • Hematopoietik tümörlü 400 kedilik bir seride %61'inde lenfoma, %39'unda lösemi ve miyeloproliferatif hastalık (MPD) vardı; bunların %21'i farklılaşmamış lösemi olarak sınıflandırılmıştı ve büyük olasılıkla myeloid kökenliydi.
    • Eski çalışmalarda MPD ve AML dahil non-lenfoid hematopoietik neoplazili kedilerin %70 ila %90'ı FeLV için pozitif test edilmiştir.
    • Bu döneme ait diğer çalışmalarda ALL'li kedilerin %60 ila %80'i FeLV pozitifti.
    • CLL'li hiçbir kedi FeLV/FIV için pozitif test edilmemiştir.

Klinik Değerlendirme

Sinyalment

Akut lenfoid lösemi (ALL)

  • Köpeklerde ALL her yaşta görülebilir ancak tipik olarak orta yaşlı ile yaşlı köpeklerde ortaya çıkar (ortalama 7-9 yaş). Belirgin bir cinsiyet yatkınlığı bildirilmemiştir.
  • ALL'li altı kedilik bir çalışmada medyan yaş 5,5 yıldı (6 kediden 3'ü FeLV pozitifti) ve cinsiyet yatkınlığı yoktu.
  • Küçük çalışmalarda Alman çoban köpeklerinin (AML, ALL) ve golden retriever'ların (ALL) akut lösemi açısından aşırı temsil edildiği bulunmuştur.
  • Golden retriever'lar T-hücreli lenfoproliferatif bozukluk olgularında aşırı temsil edilmiştir.

Akut myeloid lösemi (AML)

  • AML tipik olarak medyan yaşı 6 ila 8 olan iri ırk köpeklerde görülür, ancak her yaşta ortaya çıkabilir.
    • AML 7 aylık kadar genç köpeklerde bildirilmiştir.
    • AML dişilerden daha sık erkeklerde tanı konur (2:1 oran).
  • AML'li kedilerde medyan yaş 4'tür ve cinsiyet yatkınlığı yoktur.
    • Not: Bu çalışma FeLV döneminde 1988'de yayımlanmıştır ve AML'li kedilerin %90'ı pozitif test edilmiştir.

Kronik Lenfositik Lösemiler (CLL)

  • CLL genellikle yaşlı köpeklerde görülür (ortalama 10-11 yaş).
    • Bu çalışmada İngiliz bulldogları daha gençti (ortalama 6 yaş). Daha sonraki bir çalışma, İngiliz bulldoglarında PBLEB (polyclonal B-cell lymphocytosis in English bulldogs) adı verilen iyi huylu bir durumun bulunduğunu ortaya koymuştur.
    • Küçük ırk köpekler B-CLL'den daha sık etkilenir; bunlar arasında bichon frise, Boston terrier, Cairn terrier, cocker spaniel, dachshund, Jack Russell terrier, Malta teriyeri, Pomeranian, shih tzu ve Yorkshire terrier yer alır. Aynı çalışmada İngiliz bulldogu ve pit bull'da da B-CLL riski artmış bulunmuştur.
    • Belirgin bir cinsiyet yatkınlığı bildirilmemiştir.
  • CLL kedilerde nadiren bildirilmiştir. Yaşlı kedilerin hastalığıdır (ortalama 12,5–14 yaş); erkek/dişi oranı 2:1'dir. Test edilenlerin hiçbiri FeLV veya FIV pozitif bulunmamıştır.

Öykü ve Klinik Belirtiler

Akut Lösemiler

  • Akut lösemi hastaları genellikle ani başlangıçlı ciddi sistemik belirtilerle başvurur (örn. anoreksi/hiporeksi, ateş, kilo kaybı, letarji, güçsüzlük, GI belirtiler, poliüri/polidipsi [PU/PD]).
  • Klinik belirtiler, hangi ekstramedüller bölgelerin infiltre edildiğine ve paraneoplastik sendromun varlığına bağlıdır.
    • Nörolojik belirtiler SSS tutulumunu gösterir.
      • Küçük bir olgu serisinde, başlangıçta nörolojik belirtilerle başvuran altı ALL'li köpek tanımlanmıştır. Tüm olgularda nörolojik muayenede fokal nöroanatomik lokalizasyon saptanmıştır (dördü beyinde, ikisi omurgada).
    • Paraneoplastik hiperkalsemi akut böbrek hasarı, PU/PD, letarji ve iştahsızlığa yol açabilir.
      • Hiperkalsemi, ALL'li 50 köpeğin altısında bildirilmiştir.
    • Solunum belirtileri
    • Kemik ağrısı
    • Şiddetli trombositopeni veya dissemine intravasküler koagülasyona (DIC) bağlı kanama belirtileri
    • Anemi veya septik şok belirtileri

Kronik Lenfositik Lösemiler (CLL)

  • CLL’li köpekler sıklıkla subkliniktir; rutin CBC’de artmış dolaşımdaki olgun lenfositlerin rastlantısal bulgusu ile fark edilir.
    • Bulunduğunda klinik belirtiler lenfositoz derecesi, kemik iliği tutulumu veya diğer organ tutulumu ile ilişkilidir.
    • Daha ileri olgularda sahipler letarji, azalmış iştah, yavaş ilerleyici kilo kaybı ve aralıklı GI belirtiler bildirebilir. Çoğu belirti hafif olma eğilimindedir ve kronik başlangıçlıdır.
  • CLL’li kedilerde olguların yaklaşık yarısı rastlantısal olarak saptanır; yarısında ise en sık kilo kaybı olmak üzere nonspesifik konstitüsyonel belirtiler vardır.
  • Nadir prezentasyonlar:
    • Varsa paraneoplastik hiperkalsemi ile ilişkili klinik belirtiler; örneğin PU/PD, letarji, iştahsızlık, kusma ve ishal
    • Paraneoplastik monoklonal gamopati ve hiperviskozite sendromu ile ilişkili klinik belirtiler; örneğin retinal değişiklikler ve kanama eğilimleri
    • Lösemi kutis olarak adlandırılan kutanöz bulgu, CLL’li köpeklerin olgu bildirimlerinde belgelenmiştir.
      • Biri multifokal ekimoz ve beyaz plaklar şeklinde, diğeri ise pruritik dermatit olarak prezente olmuştur.
      • Her iki olguda da histopatoloji, iyi diferansiye lenfositlerin perivasküler kutanöz infiltrasyonunu doğrulamıştır.

Fizik Muayene Bulguları

Akut Lösemi

  • Lenfadenopati
    • Hafif olma eğilimindedir; lenfoma olgularından daha az şiddetli olmalıdır
    • ALL olgularının %54’ünde ve AML olgularının %74’ünde mevcuttur
  • Splenomegali veya hepatomegaliye bağlı kraniyal organomegali
    • ALL olgularının %48’inde ve AML olgularının %28’inde mevcuttur
  • Ateş
  • Takipne, taşikardi
  • Kanama belirtileri (örn. hifema, ekimoz, peteşi), DIC veya sepsis
  • Nörolojik belirtiler
  • Dispne
  • Kronik Lenfositik Lösemi

Kronik Lenfositik Lösemi

  • Fizik muayene CLL hastalarında normal olabilir.
  • Varsa bulgular şunları içerir:
    • Lenfadenopati
      • Bazı olgularda bulunur ve genellikle hafiftir
    • Kraniyal organomegali; splenomegali hepatomegaliye göre daha sık
    • Orta-ciddi anemide soluk mukozalar
    • Pireksi

Tanısal Yaklaşım

  • Löseminin doğru tanısı için sinyalman, öykü, fizik muayene bulguları ile hücrelerin morfolojik görünümü ve immünfenotipinin birlikte değerlendirilmesi esastır.
  • Akut lösemide kanda artmış sayıda orta-büyük atipik lökosit ile birlikte bi- veya pansitopeni güçlü şüphe uyandırır. Akut lösemiler immatür hücrelerden oluştuğu için hücre soyu (kökeni) yalnızca görünüme bakılarak belirlenemez. Tanıyı doğrulamak ve kanser hücresinin soyunu (AML vs B-ALL vs T-ALL) belirlemek için bir sonraki adım kan akış sitometrisi (± sitokimya) olmalıdır. Akış sitometrisi, lösemili köpeklerde kemoterapi protokolü ve prognozun belirlenmesinde kritiktir; çünkü bazı onkologlar farklı akut lösemi tiplerini farklı kemoterapi protokolleriyle tedavi edebilir. Daha seyrek olarak lösemi hücreleri kanda yoksa (alösemik lösemi), kemik iliği ve/veya diğer ekstramedüller yerleşimlerde (örn. lenf düğümleri, dalak) kanser hücrelerini değerlendirmek için ek testler gerekir.
  • Akut lösemide çoklu ajan kemoterapisine rağmen prognoz genellikle ağır-kötü olduğundan, istemcinin kemoterapi isteyip istemediğinin erken belirlenmesi önemlidir. Bu durum ek tanısal testler ve hospitalizasyon açısından vaka yönetimini belirgin şekilde etkiler. İstemci kemoterapi düşünmüyorsa, hematoloji (CBC) ile klinik patolog tarafından kan yayması değerlendirmesi çoğu zaman tanı için yeterlidir. İleri lösemi testleri ve görüntüleme klinik yönetimi değiştirme olasılığı düşük olduğundan sıklıkla gereksizdir. Bazı olgularda istemci doğrulayıcı test isteyebilir; kan akış sitometrisi yapılabilir ve tanı doğrulaması için çoğu zaman yeterlidir. Palyatif bakımla taburcu edilecek hastalarda minimum veri tabanı yaklaşımı kişiselleştirmeye yardımcı olabilir.
  • Başka bir şekilde iyi durumda olan bir hastada, tanımlanabilir altta yatan neden olmaksızın artmış sayıda küçük matür lenfositle karakterize persistan (>3 ay) lenfositoz, kronik lenfositik lösemi (CLL) şüphesi uyandırır. Reaktif veya paraneoplastik lenfositoza yol açabilen benign ve diğer neoplastik durumlar olduğundan, CLL tanısına ulaşmak için bunların dışlanması kritiktir. Bu, gizli neoplaziyi değerlendirmek için enfeksiyon hastalıkları testleri, görüntüleme ve ince iğne aspirasyonunu içerebilir. Tek bir lenfoid hücre tipinin baskınlığını gösteren klonalite (PARR) ve/veya immünfenotipleme (akış sitometrisi) CLL tanısında çok yararlıdır. Tam evreleme olmadan yalnızca kan akış sitometrisi yapmak, yüksek dereceli lenfoma veya diğer internal neoplaziyi kaçırma riski taşır. Matür lenfositozun CLL’yi taklit edebilecek diğer ayırıcı tanıları için aşağıda Benzer Prezentasyonlar ve Klinik Mimikler bölümüne bakınız.

Benzer Prezentasyonlar ve Klinik Taklitler

  • Bir diğer sık klinik senaryo, rutin kan tahlillerinde rastlantısal hafif lenfositoz saptanan hasta bir köpektir. Bu durumda lenfositoz oldukça hafifse (<15 ×10³/µL), CLL’nin köpeğin klinik bulgularının nedeni olması çok düşük olasılıktır (tanı doğruysa). CLL, hiperkalsemi veya hiperviskozite sendromu gibi klinik bulguları açıklayan başka bir paraneoplastik sendroma yol açmıyorsa, diğer altta yatan nedenlerin araştırılması önerilir.
  • Kronik miyeloid lösemi (CML) tanısı, hastalığa özgü spesifik klinik ve laboratuvar anormalliklerinin olmaması nedeniyle zordur. CML’nin çok nadir bir tanı olduğu ve şiddetli nötrofilinin nadiren nedeni olduğu unutulmamalıdır. Sınırlı literatüre göre CML’li köpekler, sola kaymalı kalıcı ve şiddetli lökositoz (şiddetli nötrofili) ile letarji ve ateş gibi özgül olmayan klinik bulgularla başvurma eğilimindedir. CML tanısının temel bir parçası, enfeksiyöz veya immün aracılı nedenlerin (lökomoid reaksiyona yol açan) ve paraneoplastik nötrofilinin dışlanmasıdır. Ardından tanı, kanda miyelojen hücre hatlarının klinikopatolojik tanımı ve kemik iliğinde ± ekstramedüller dokuda granülositik hiperplaziye dayandırılabilir.
  • Köpek veya kedilerde lösemi için belirlenmiş bir klinik evreleme sistemi olmadığına dikkat edilmelidir.
  • Önerilen tanısal incelemeler:
  • Kan yaymalarının klinik patoloji değerlendirmesiyle birlikte tam kan sayımı (CBC)
  • Serum biyokimya profili, idrar analizi
  • Kan veya kemik iliğinin akış sitometrisi
  • Düşünülebilecek tanısal incelemeler:
  • Görüntüleme: toraks radyografisi, abdominal ultrasonografi veya BT/MRG
  • Lenf nodu, karaciğer, dalak ± diğer anormal organların sitolojisi
  • Kemik iliği aspirasyonu veya biyopsisi
  • Neoplastik hücrelerin immünohistokimyası (IHC), immünositokimyası (ICC) veya antijen reseptör yeniden düzenlenmeleri için PCR (PARR)
  • Hiperglobulinemi olgularında serum elektroforezi
  • Kedilerde FeLV/FIV testi
  • Diğer enfeksiyöz hastalık testleri (ör. köpeklerde vektör kaynaklı hastalıklar)

Hematoloji (CBC)

  • Sitopeni, özellikle bi- ve pansitopeni, akut lösemide daha yaygındır ve daha şiddetlidir; genellikle miyelofitizise bağlıdır.
    • Hematopoetik neoplazili köpeklerden alınan kan örneklerinin değerlendirildiği bir çalışmada, anemi ALL ve AML’de CLL ve lösemik yüksek dereceli lenfomaya kıyasla anlamlı ölçüde daha şiddetliydi. Tanı anında regeneratif olmayan anemi hem akut hem kronik lösemi için daha yaygındır.
    • Nötropeni akut lösemili köpeklerin %64 ila %78’inde görülürken, CLL olgularının hiçbirinde ve lösemik yüksek dereceli lenfoma olgularının %11’inde görüldü.
    • Trombositopeni akut lösemili köpeklerin %88 ila %90’ında görülürken, CLL olgularının %15’inde ve lösemik yüksek dereceli lenfoma olgularının %40’ında görüldü.
  • Lösemili hastaların çoğunda lökositoz vardır; ancak hastaların küçük bir yüzdesinde lökopeni de mümkündür.
  • Akut lösemi :
    • Lökositoz yok olabilir veya çeşitli derecelerde bulunabilir.
    • Klinik içi CBC/hematoloji cihazı kullanıldığında, akut lösemik hücreler (veya blastlar) hücre boyutuna bağlı olarak monosit veya lenfosit olarak sayılabilir. Bunlardan birinde veya her ikisinde şüpheli yükselmeler, kan yaymalarının değerlendirilmesini veya yaymanın bir patolog tarafından değerlendirilmek üzere gönderilmesini gerektirmelidir.
    • Bazı klinik içi hematoloji analizörlerinin sağladığı WBC nokta grafiği de akut lösemi için yararlı bir gösterge olabilir.
      • WBC nokta grafiklerinde akut löseminin özellikleri arasında “lenfositler” (koyu mavi noktalar) ile “monositler” (kırmızı noktalar) arasında belirsiz ayrım yer alır. Ayrıca grafiğin en üstünde bir çizgi oluşturan yüksek sayıda kırmızı nokta gözlenir (Şekil 4).
  • Şekil 4 Periferik kan örneğinde 3 ×10³/µL dolaşımdaki blastı olan bir köpekten WBC nokta grafiği örneği. Neoplastik hücrelerin otomatik sonuçta lenfosit veya monosit olarak sayılacağına dikkat edin.
  • Kesin veya olası ALL’li 50 köpeklik bir çalışmada medyan lösemik hücre sayısı 73 ×10³/µL idi (aralık, 0,68-886 ×10³/µL). Bu çalışma popülasyonunda hastaların %68’inde anemi, %86’sında trombositopeni ve %22’sinde nötropeni vardı.
  • ALL’li 6 kedilik bir çalışmada dört kedide anemi, beşinde trombositopeni ve ikisinde nötropeni vardı.
  • AML’li 35 köpeklik bir çalışmada medyan lösemik hücre sayısı 35 ×10³/µL idi (aralık, 0,3-276 ×10³/µL) ve toplamda %68’inde lökositoz vardı. Çalışma %44’ünde bisitopeni ve %44’ünde pansitopeni bildirdi; bunların arasında %86 anemi, %82 trombositopeni ve %50 nötropeni yer alıyordu.
    • Beş köpekte kan yaymasında dolaşımdaki blast yoktu, ancak kemik iliği aspiratlarında %22 ila %100 blast vardı.
  • Kronik lenfositik lösemi :
    • CLL’nin ana özelliği, tanımlanabilir nedeni olmayan (birkaç ay süren) kalıcı lenfositozdur. Lenfositler küçük boyutlu olup olgun kromatinlidir.
    • WBC sayısı genellikle >30 ×10³/µL’dir ve normalden >100 ×10³/µL’ye kadar değişebilir.
    • Lenfosit sayısı dışında CBC genellikle oldukça sıradandır; özellikle lenfositoz <30 ×10³/µL olduğunda.
    • Hastalık ilerledikçe anemi, trombositopeni ve nadiren nötropeni gelişebilir.
      • Anemi CLL hastalarının %26 ila %86’sında gözlenir; hematokrit %11 ila %35 arasındadır (medyan, %30).
        • Anemi olguların %68 ila %79’unda regeneratif değildir.
        • Anemilerin çoğu inflamatuar/kronik hastalık anemisine bağlanmış olup daha az sıklıkla anemi immün aracılı yıkım veya miyelofitizise bağlı olabiliyordu.
      • Trombositopeni olguların %7 ile %45’inde bildirilmiştir. Bulunduğunda trombositopeni genellikle hafifti (medyan, 137 ×10³/µL).
      • Nötropeni nadirdir (olguların %1’i).
    • KLL’li 18 kediyi kapsayan bir çalışmada medyan lenfosit sayısı 34 ×10³/µL olup 9 ile >300 ×10³/µL arasında değişiyordu. Hastaların %50’si anemikti ve %10’u trombositopenikti.
      • Bu çalışmada lenfosit sayısının >9 ×10³/µL olmasının bir dahil etme ölçütü olduğuna dikkat edilmelidir.

Kan Yayması Değerlendirmesi

  • Periferik kanda neoplastik hücreler varsa, hücre morfolojisi genellikle akut ve kronik lösemiyi ayırt edebilir.
  • Kronik lösemi olgularında hücre tipi sıklıkla kolayca tanınır; çünkü aşırı sayılarda bulunmaları dışında normal karşılıklarına benzer görünürler.
  • Akut lösemi olgularında kanda sıklıkla büyük mavi hücreler (yani “blastlar”) bulunur (yukarıdaki Şekil 3).
    • ALL ile AML’yi ayırt etmeye yardımcı olabilecek belirli hücre morfolojisi özellikleri vardır.
      • Örneğin, kromatin paterni lenfoblastlarda miyeloblastlara göre daha kondanse ve çekirdekçikler daha az belirgindir.
      • Miyeloid diferansiyasyonun morfolojik özellikleri, ALL yerine AML tanısına yönlendirebilir; bunlar arasında şunlar yer alır:
        • Blastlar ile daha olgun, tanımlanabilir miyeloid hücreler arasında gradyasyon
        • Monositoid veya megakaryositik özellikler (pleomorfik, kıvrımlı, lobüle çekirdekler)
        • Açık ile orta mavi sitoplazma içinde pembe ile kırmızı sitoplazmik granülasyon
        • İri mor sitoplazmik granüller (“mast hücre benzeri”)
      • AML ayrıca bir veya birden fazla hematopoietik soydaki belirgin displazi ile ilişkili olabilir.
    • Bununla birlikte, kan yayması değerlendirmesi tek başına farklı hematopoietik soyların akut lösemilerini ayırt etmek için güvenilir bir test olarak kullanılamaz; bir sonraki bölümde tartışılan ek testler gerekir.
  • Akut ve kronik löseminin ek örnekleri ve sitoloji görüntüleri için Önerilen Okumalara bakınız. Kan tahlili bulgularının özeti için ayrıca Tablo 3’e bakınız.

Lösemi ve Lenfomaya Özgü İleri ve Yardımcı Testler

  • Aşağıda tanımlanan ek testlerin sonuçları (flow sitometri, immünohistokimya, immünositokimya, PARR) her zaman öykü, fizik muayene/görüntüleme bulguları ve diğer klinikopatolojik testlerle (hemogram, kan yayması değerlendirmesi, serum biyokimya profili, kemik iliği veya diğer sitoloji) birlikte yorumlanmalıdır. Bu testler, hematopoetik neoplazi tanısı koymak için asla tek başına kullanılmamalıdır.
  • İleri testlerin tanısal hedefleri:
    • Farklı lösemi ve lenfoma tiplerini ayırt etmek
    • CLL’yi reaktif lenfositozdan ayırt etmek
    • Tedaviye yön vermek ve prognostik bilgi sağlamak
    • Şüpheli lenfoma veya lösemi tanısını doğrulamak (ör. sitoloji veya histopatolojide “yuvarlak hücreli tümör”)
  • Palyatif bakımı tercih eden sahipler için (yani hasta kemoterapi almayacaksa), akut lösemi tanısı zaten konulmuşsa bu testler zorunlu olmayabilir ve olgunun klinik yönetimini değiştirme olasılığı düşüktür.
    • Örneğin, bir köpekte AML veya ALL olup olmadığını bilmek, palyatif bakım önerilerini değiştirme veya ek prognostik bilgi sağlama olasılığı düşüktür.
  • Ek ileri tanı yöntemleri şunları içerir:
    • İmmünofenotipleme: flow sitometri, immünohistokimya (IHC) ve immünositokimyayı (ICC) içeren antikor temelli testler
      • Tüm yöntemler hücrelerin yüzeyinde, sitoplazmasında veya çekirdeğinde antijenleri saptar. Her hematopoetik hücre, farklılaşma ve olgunlaşma sırasında kendine özgü belirteçler eksprese eder.
      • Neoplastik hücreler, normal karşılıklarında genellikle bulunmayan aberan belirteçler eksprese edebilir.
      • Bazı soya özgü belirteçler birden fazla hücre tipinde eksprese edilebilir.
      • Veteriner hekimlikte, lenfoid hücre soylarının (özellikle B ve T) antijenlerine karşı çok daha fazla antikor mevcuttur. Belirli myeloid soylar için görece az antikor vardır ve eritroid progenitorlar için hiç antikor bulunmamaktadır. Kedilere göre köpekler için daha fazla belirteç vardır.
      • Flow sitometri aynı anda birçok belirtecin test edilmesine olanak tanırken, ICC ve IHC ile test edilen belirteç sayısı çok daha sınırlıdır ve laboratuvarlar genellikle uygulanan belirteç başına ücret alır.
      • Flow sitometri sıvı süspansiyon halinde taze örnekler gerektirirken, ICC ve IHC antikorları sitoloji veya histopatoloji için halihazırda gönderilmiş lamlar üzerindeki fikse örneklere uygulanabilir (yani ek örnek gerekmez). ICC sitoloji örneklerinde, IHC ise histopatoloji örneklerinde yapılabilir.
    • Sitokimya: enzim temelli testler
    • Klonallık: genetik temelli testler (ör. PARR)
  • Test seçimi için Tablo 4’e bakınız. Önerilen tanısal yaklaşımı özetleyen akış şemaları Şekil 5 (akut lösemi) ve Şekil 6’da (kronik lösemi) sunulmuştur.
  • Tablo 4. Lösemi için test seçimi
  • Örnek Alma Yeri/Yerleri
  • İlk Düşünülmesi Gereken Test
  • Bildirilmiş veya şüphelenilen neoplastik lenfositler veya blastlar içeren kan yayması değerlendirmesi, lenf nodu sitolojisi veya kemik iliği aspirasyonu
  • Kan, lenf nodu veya kemik iliği
  • Akım sitometrisi
  • Kraniyal mediastinal kitle: şüpheli lenfoma, timoma veya akut lösemi
  • Kraniyal mediastinal kitleden ince iğne aspirasyonu
  • Normal matür lenfositlerden oluşan lenfositoz
  • BOS'ta belirgin şekilde yükselmiş lökosit sayısı ile birlikte nörolojik bulgular
  • BOS (en az 50.000 hücre gerekli)
  • Lenfoma veya lösemi klinik şüphesi, ancak belirsiz akım sitometrisi sonucu
  • Mevcut örnekler
  • Bildirilmiş veya şüphelenilen neoplastik lenfositler veya blastlar içeren kan yayması veya kemik iliği değerlendirmesi
  • Kan veya kemik iliği
  • Akım sitometrisi
  • Lenfositoz
  • Akım sitometrisi ± izlem PARR
  • Nötrofilik lösemi (KML) veya eozinofilik lösemi şüphesi
  • Test mevcut değil
  • Notlar: Kediler için mevcut akım sitometrisi belirteçleri köpeklere kıyasla çok daha sınırlıdır. Akım sitometrisi ALL ve lenfoma için tanısal olabilir; ancak bazı olgularda izlem PARR gerekir. Kedilerde miyeloid veya eritroid akut lösemiden şüpheleniliyorsa akım sitometrisi yararlı değildir. AML şüphesi olan kedilerde, mevcut sitometri belirteçleri için alıcı laboratuvarla görüşün.
  • Şekil 5 Şüpheli akut lösemi için önerilen tanısal yaklaşım
  • Şekil 6 Şüpheli KLL için önerilen tanısal yaklaşım

Akım Sitometrisi

  • Akım sitometrisi, bir örnekteki hücre popülasyonlarını boyut özelliklerine ve hücre yüzeyinde ifade edilen proteinlere göre karakterize eder. Sonuç, neoplastik popülasyonun bir immünofenotipini sağlar; bu da lenfoma veya lösemi tipinin tanısına yardımcı olur.
  • Akım sitometrisi ayrıca, söz konusu artmış hücre tipinin homojen olup olmadığına dayalı olarak reaktif ile neoplastik süreçlerin ayırt edilmesine de yardımcı olmak için kullanılabilir.
  • Köpeklerde, hem tanı hem de prognostik bilgi sağlayabildiği için lösemi ve lenfomada tercih edilen test neredeyse her zaman akım sitometrisi ile immünofenotiplemedir.
  • Kedilerde kanda ve diğer organlarda daha sık non-neoplastik lenfosit ekspansiyonları görülür ve immünofenotipleme için daha az antikor mevcuttur.
    • Kedilerde akım sitometrisi için sınırlı miyeloid belirteçler mevcuttur. Kedilerde T- ve B-hücre belirteçlerinin ekspresyonunun olmaması AML şüphesini artırır. Eritroid ve megakaryositik soylar dışında AML'yi tanımlamada sitokimya daha yardımcı olabilir.
  • Akım sitometrisi, lenf nodu aspiratları, kan ve daha az sıklıkla kemik iliği veya vücut boşluğu sıvısı dahil olmak üzere farklı örneklerde yapılabilir. En yüksek sayıda neoplastik hücre içeren ve toplanması en kolay ve güvenli olan örneği seçmek önemlidir.
    • Lösemi hastalarında akım sitometrisi çoğu zaman EDTA'daki kan örneklerinde yapılır.
  • Farklı laboratuvarlar, lösemileri tanılamak için hücre yüzeyi ve sitokimya belirteçlerinden biraz farklı panellere sahip olabilir.
    • Bazı laboratuvarlar lenfoma ile lösemi için farklı paneller sunar. Bu durumda panel seçimi klinik şüpheye dayalı olmalıdır.
      • Genel olarak, lösemi için akım sitometrisi paneli daha geniştir ve miyeloid kökenli hücre belirteçlerini test etmek için sitokimya içerir.
  • Örnek gönderimi:
    • Akım sitometrisi, sıvı süspansiyondaki canlı hücrelerde yapılır. İdeal olarak, örneğin canlılığını korumak için gönderimden sonraki 24 saat içinde alınmalı ve soğuk (ancak dondurulmamış) tutulmalıdır. Bununla birlikte, Cuma günü alınan ve sonraki Pazartesi test edilen iyi kaliteli örnekler sıklıkla hâlâ tanısal sonuç verir.
    • Klinisyenler, ayrıntılı örnek toplama ve gönderim talimatları için spesifik alıcı laboratuvara başvurmalıdır. Aşağıda genel kılavuzlar yer almaktadır. Örnek gönderimiyle ilgili herhangi bir soru varsa, klinisyenin laboratuvarla doğrudan iletişime geçmesi teşvik edilir.
      • Kan örnekleri gönderilirken EDTA içinde en az 1 mL (ideal olarak 1-2 mL) toplanmalıdır.
      • Lenf nodu aspiratları gönderilirken (lenfoma olgularında olduğu gibi), aspiratların 1 mL hücre kültür ortamı veya serum içinde muhafaza edilmesi gerekir.
      • Akım sitometrisi örneğine ek olarak, kanda (lösemi paneli) akım sitometrisi yapılıyorsa birçok laboratuvar aynı zamanda taze kan yaymaları ve eşzamanlı CBC sonuçlarının da gönderilmesini ister. Lenf nodu aspiratlarında akım sitometrisi yapılıyorsa, örnekler lam üzerine yayılmalı ve ayrıca gönderilmelidir.
  • Farklı lösemi hücre soylarını tanımlamak için kullanılan yaygın antijenler:
    • CD34: kök hücre belirteci
      • CD34 ekspresyonu akut lösemi tanısını (lenfoma yerine) destekler, ancak bazı T-ALL'ler CD34 ekspresse etmez.
    • Panlökosit: CD45, CD18
    • B hücre: CD21, CD22, pax-5, BLA-36, CD79a, CD20
    • T hücre: CD3, CD5, CD4 (yardımcı T hücre, köpek nötrofili), CD8 (sitotoksik T hücre)
    • Nötrofil/monosit: CD11b, CD11c
    • Monosit: CD14
    • Megakaryosit: CD61, von Willebrand faktörü
  • Sitokimya
  • Sitokimyada, hücre içi enzimler, enzimlere özgü substratların uygulanmasıyla saptanır. Hücreler enzimi içeriyorsa substrat parçalanır ve ışık mikroskobuyla görülebilen spesifik bir renk oluşur.
  • Miyeloid hücreler lenfoid hücrelere göre daha fazla enzim içerir (eritroid ve megakaryositik hücreler hariç); bu nedenle sitokimya AML saptamada çok yararlıdır.
  • Çoğu laboratuvarda sitokimya sıklıkla lösemi akım sitometrisi paneline dahildir; bu durumda ayrıca istenmesine veya ek örnek gönderilmesine gerek yoktur.
  • Kullanılabilir sitometri belirteçlerinin laboratuvarlar arasında farklılık gösterdiğini unutmayın. Veteriner laboratuvarlarında kullanılan yaygın enzim substratları şunlardır:
    • Miyeloperoksidaz: nötrofiller (çoğunlukla)
    • Sudan siyahı: nötrofiller (çoğunlukla) ve monositler
    • Kloroasetat esteraz: nötrofiller
    • A-naftil bütirat esteraz (ANBE): monositler, trombositler, megakaryositler
      • T hücreleri de bu belirteçle boyanabilir.
    • Alkalen fosfataz (ALP): monoblastlar (yalnızca köpek), eozinofiller
  • Antijen Reseptör Yeniden Düzenlenmesi için PCR (PARR)
  • PARR, bir hücre grubunun tek bir klondan türeyip türemediğini belirleyen bir klonalite testidir.
  • PARR her bir hücredeki özgün genleri saptar: B hücrelerinde immünoglobulin (Ig) genleri (IgM ağır zinciri) ve T hücrelerinde T-hücre reseptörü (TCR) genleri.
    • Ig ve TCR genleri sırasıyla B-hücre ve T-hücre gelişimi sırasında yeniden düzenlendiğinde, oluşan genin uzunluğu ve dizisi hücreden hücreye farklılık gösterir. Bu nedenle PCR ürünleri tek bir boyuttaysa (yani tek bant), PARR testi pozitif kabul edilir ve klonaliteyi gösterir.
    • Buna karşılık, reaktif lenfoid durumları olan hastalarda birçok amplifiye bant olur ve genellikle PCR jelinde smear oluşturur.
  • Duyarlılık ve özgüllük laboratuvarlar arasında farklılık gösterebilir; klinisyenler kabul eden laboratuvara danışmalıdır.
  • PARR en sık sitoloji veya histopatoloji sonuçlarının belirsiz olduğu olgularda kullanılır (yani lenfoma/lösemi şüphesi vardır, ancak inflamatuar veya reaktif süreç dışlanamaz).
  • Diğer bir kullanım, farklı zamanlarda veya lokalizasyonlarda ortaya çıkan iki neoplazmı karşılaştırarak aynı klonal kökenden olup olmadıklarını belirlemektir.
  • İmmünfenotipleme testleri olarak (yani B hücre ile T hücre ayrımı için) akım sitometrisi, IHC ve ICC genellikle PARR'a tercih edilir çünkü PARR'ın doğruluğu daha düşüktür. Bununla birlikte, hastadan ek tanı örnekleri alınamıyorsa ve mevcut örnek(ler) ICC/IHC için yeterli değilse PARR kullanılabilir.
  • PARR'ın ALL ile AML'yi ayırt etmek için kullanılamayacağına dikkat edilmelidir. AML'li bazı köpeklerde T- ve B-hücre reseptörlerinde klonal yeniden düzenlenmeler görülebilir.
  • Belirli enfeksiyon hastalıklarında yalancı pozitif sonuçlar mümkündür:
    • Ehrlichiosis, hem CD8 + T hücrelerinin tercihli genişlemesine hem de PARR'da T-hücre klonal genişlemesine yol açabilir.
    • Lyme hastalığı köpeklerde B hücrelerinin klonal genişlemesine yol açabilir.

Serum Biyokimya Profili

  • Monoklonal gammopatilere bağlı hiperglobulinemi görülebilir; daha sık B-CLL'de.
    • Kemik iliği kökenli CLL'li 22 köpeğin incelendiği bir çalışmada %32'sinde hiperglobulinemi vardı; ancak her olguda serum elektroforezi yapıldığında %68'inde monoklonal gammopati saptandı. Monoklonal gammopatili köpeklerin 13'ünden 6'sında idrar elektroforezinde Bence-Jones proteinürisi de vardı.
      • Bu anormallikler sağkalımı veya tedaviye yanıtı olumsuz etkilemedi.
    • En sık IgM monoklonal gammopati görülür; bunu IgA izler.
    • Hipoalbuminemi, lösemi literatüründe spesifik olarak bildirilmemiştir.
  • Maligniteye bağlı hiperkalsemi hem CLL hem ALL'de bildirilmiştir ve azotemi ile akut böbrek hasarına yol açabilir.
  • ALT ve ALP yükselmeleri mümkündür; karaciğer veya kemik tutulumuna bağlı veya bağımsız olabilir.

İdrar Analizi

  • İdrar analizinde lösemiye özgü bulgu yoktur; ancak sistemik sağlığın kapsamlı değerlendirilmesi ve eşlik eden hastalıkların saptanması amacıyla idrar analizi önerilir.
  • Maligniteye bağlı hiperkalsemide, nefrogenik diabetes insipidus (antidüretik hormona [ADH] renal direnç) nedeniyle idrar analizinde izostenüri veya hipostenüri görülebilir.
  • Proteinüri de görülebilir; idrar protein:kreatinin oranı (UPC) ± Bence-Jones proteinürisi değerlendirilmesi düşünülebilir.

Ekstramedüller Bölgelerin Görüntülemesi ve Sitolojisi

  • Hem akut hem kronik lösemi lenf nodları, karaciğer, dalak ve diğer ekstramedüller bölgelere infiltrasyon gösterebilir. Özellikle AML, ALL ve lenfomada kraniyal mediastinal kitle görülebilir.
  • Lösemi evrelemesi; görüntüleme ± lenf nodu, karaciğer, dalak ± diğer anormal organların sitolojisi kombinasyonunu içerir. Tam evreleme ve ekstramedüller bölgelerin sitolojisinin lösemi değerlendirmenin parçası olarak yapılıp yapılmayacağı bireysel olguya ve klinisyenin takdirine bağlıdır.
  • Kan testleriyle lösemi tanısı konulamıyorsa, büyümüş lenf nodları veya organların sitolojisi (güvenliyse) tanıya yardımcı olabilir.
  • Tam evreleme, akut lösemi hastalarında kanserin tam yayılımını belirlemek için bazal değerlendirme olarak yararlıdır ve klinisyenlerin tedavi sırasında advers etkileri/komplikasyonları öngörmesine yardımcı olur.
    • Akut lösemi tanısı zaten konmuşsa, palyatif bakım altındaki hastalarda tam evreleme gerekli değildir.
    • Lenfoma hastaları için yapılan benzer argümana göre, kemoterapi alan hastalarda evreleme zorunlu olmayabilir; çünkü tedavi ve klinik yönetimi değiştirmeyebilir.
  • CLL'li hastalarda tam evreleme şu nedenlerle önerilir:
    • Reaktif ve paraneoplastik lenfositozu dışlamak için (ör. yüksek dereceli lenfoma, timoma açısından değerlendirme)
    • Tanı anında hastalık yayılımının bazal değerlendirmesini sağlar; bu da devam eden izlem için yararlıdır.
    • Belirgin lenfadenopati veya organ büyümesi daha ileri evre hastalığa işaret edebilir ve tedavi kararlarını yönlendirebilir.
  • Bazı CLL olgularında, özellikle dalaktan köken alan granüler lenfositli T-CLL'de, dalak sitolojisinde belirgin neoplastik infiltrasyon görülebilir. Bu olgularda kemik iliği testleri negatif olabilir.

Kemik İliği Aspirasyonu veya Biyopsisi

  • Kemik iliğinde neoplastik hücrelerin ekspansiyonu akut löseminin ayırt edici özelliğidir. Akut lösemi tanısını doğrulamak için kemik iliği değerlendirmesi esastır; ancak pratikte tanı periferik kan testleriyle zaten konulmuşsa kemik iliği testi her zaman yapılmayabilir.
    • Neoplastik hücreler kanda yoksa ve tanı, ekstramedüller tutulumun olmaması veya şiddetli trombositopeni nedeniyle ince iğne aspirasyonunun fazla riskli olması nedeniyle lenf nodları veya diğer organlardan örnekleme ile ulaşılamıyorsa kemik iliği testi esastır.
      • Şiddetli trombositopeni kemik iliğinden örnekleme için bir kontrendikasyon değildir.
    • Kemik iliği aspirasyonu tanısal bir örnek vermezse, hasta hâlâ sedasyon/anestezi altındayken kor biyopsi yapılabilir.
  • Tanım gereği akut lösemi tanısı, çekirdekli hücrelerde ≥%20 ila %25 blastın tanımlanmasını gerektirir.
    • AML tanısı için kemik iliğinde ≥%20 blast eşik değeri kullanılır.
      • İnsanlarda, Dünya Sağlık Örgütü ölçütlerine (2008) göre akut lenfoblastik lösemiyi lenfomadan ayırt etmek için kemik iliğinde ≥%25 neoplastik hücre eşik değeri kullanılır.
    • Blast yüzdesi için eşik değeri hem insan hem de veteriner hekimlik kılavuzlarında birkaç kez değiştirilmiş olup sınıflandırma şeması optimize edilmeye devam edecektir. Sonuç olarak veteriner literatüründe akut lösemi tanısı için periferik kanda veya kemik iliğinde lökositlerin ≥%20, %25 veya ≥%30’unu oluşturan blastlar gibi çeşitli eşik değerler kullanılmıştır.
    • Akut lösemili çoğu veteriner hastası başvurduğunda blastlar ilikte baskın olma eğilimindedir ve ilik hücrelerinin >%70 ile %80’ini oluşturur.
  • Miyelofitizis derecesine bağlı olarak diğer soylar azalmış olabilir.
  • Kemik iliği testi aşağıdaki nedenlerle KLL veya KML tanısında yardımcı olmayabilir:
    • KLL kemik iliğinden veya dalaktan köken alabilir. Birçok T-KLL olgusu dalakta başlar ve iliğe infiltre olmayabilir.
    • Etkilenen hücre soylarındaki hiperplazi hem neoplastik hem de non-neoplastik durumlarda görülebilir.
    • KLL primer ilik kaynaklıysa, küçük olgun lenfosit infiltrasyonu çekirdekli hücrelerin ≥%30’unu oluşturmalıdır. Aynı zamanda normal eritroid ve miyeloid öncülerin hafif ile orta derecede baskılanması ve normal ile orta-düşük sayıda megakaryosit gözlenebilir.
    • B-KLL’ye ilişkin bir çalışmada kemik iliği aspiratı alınan sekiz köpekten yalnızca birinde küçük olgun lenfosit artışı vardı; infiltrasyon çekirdekli hücrelerin %28 ile %65’i arasında değişiyordu.
    • KLL’li tüm kedilerde kemik iliği sonuçları pozitif değildir.
      • Kemik iliği aspirasyonu yapılan KLL’li dokuz kediden altısında (%67) küçük ile orta olgun lenfosit infiltrasyonu >%15 olup normal eritroid ve miyeloid öncüler normal ile hafif veya orta derecede azalmıştı. Kalan üç kedide küçük lenfositler ≤%9 oluşturuyordu.
    • KML olgularında granülositik hiperplazi gösteren kemik iliği, KML’yi diğer çok daha yaygın nedenlerden ayırt edemez.

Benzer Prezentasyonlar ve Klinik Taklitler

  • Hücre sayısı ya da lymphocytosis derecesi tek başına tanı kriteri olmasa da şiddetli lymphocytosis, lymphoproliferative bozukluklar (lymphoma, leukemia; Table 5) açısından oldukça endişe vericidir.
  • Table 5. Lymphocytosis derecesinin subjektif değerlendirmesi
  • Mild (×10 3 /µL)
  • Moderate (×10 3 /µL)
  • Severe (×10 3 /µL)
  • Gerçek leukemia ile stage V lymphoma arasında belirgin örtüşme vardır.
    • Birçok akut leukemia, örtüşen muayene, CBC ve görüntüleme anormallikleri nedeniyle başlangıçta şüpheli lymphoma olarak prezente olabilir.
    • Her ikisi de lenf nodlarını, dalağı, kanı ve kemik iliğini tutabilir.
    • İkisini ayırt etmek bazı olgularda zor ve keyfi olabilir.
    • Ayrım sıklıkla leukemia’nın daha az belirgin lymphadenopathy, daha şiddetli kan ve kemik iliği tutulumu ile belirli immunophenotypic özelliklere dayanır.
      • CD34, flow cytometry’de stem cell marker’dır. Pozitifse akut leukemia, stage V lymphoma’ya kıyasla daha olasıdır.
    • Bu ayrımı yapmak klinik yönetimi etkilemez; ALL ve stage V high-grade lymphoma şu an aynı chemotherapy ile tedavi edilir.
      • Yine de client ve clinician ALL öncelendiğinde bilmelidir; ALL, stage V lymphoma’dan daha kötü prognoz taşır ve cytopenia yönetimini daha sık gerektirir.
  • CLL tanısı, lymphocytosis’un diğer nedenlerinin dışlanmasını gerektirir:
    • High-grade lymphoma ve ALL
      • Bu ayrım önemlidir; bu iki kanser agresif davranış gösterir ve daha yoğun chemotherapy gerektirir.
      • High-grade lymphoma/ALL, şiddetli klinik bulgular, herhangi bir odakta baskın intermediate–large immature lymphocyte ya da blast (çekirdek ≥2 RBC çapında) veya flow cytometry’de CD34+ lymphocyte varlığında şüphelenilmelidir.
    • Non-lymphoid neoplasia’ya bağlı lymphocytosis
      • Thymoma, mild–moderate periferik lymphocytosis ile ilişkilendirilmiştir (17 ×10 3 /μL’ye kadar); bu, double-negative ya da double-positive CD4/CD8 T hücre ekspansiyonuna bağlı olabilir.
    • Nadir olgularda stage V small-cell, low-grade lymphoma (lymphocytic subtype) CLL’den ayırt edilmesi zor olabilir.
      • Bu lymphoma alt tipi köpeklerde nadirdir (<1%).
      • Ayrım, tümör volümünün en fazla olduğu dokuya bağlıdır: kan (leukemia) veya periferik dokular (lymphoma).
      • Pratikte, KLL ve düşük dereceli lenfositik lenfoma aynı hastalığın farklı belirtileridir ve benzer tedavi önerileri vardır.
    • İngiliz bulldoglarında poliklonal B hücreli lenfositoz (PBLEB)
      • PBLEB yakın zamanda, başlıca genç erkek İngiliz bulldoglarını (medyan, 6,8 yaş) etkileyen indolent, neoplastik olmayan bir hastalık olarak tanımlanmıştır.
      • PBLEB, periferik lenf nodu tutulumu olmaksızın küçük olgun B lenfositlerinin artışıyla karakterizedir. Durum genellikle splenomegali veya dalak kitleleri ve poliklonal gammopati (IgM ile veya IgM'siz IgA) ile karakterize hiperglobulinemi ile birliktedir.
      • Kan yayması özellikleri KLL'dekine benzer olur.
      • Akım sitometrisi: CD21+, düşük MHC II, düşük CD25
      • Bir çalışmada, etkilenen köpeklerin %70'inde PARR'da poliklonal veya kısıtlı poliklonal immünoglobulin (Ig) gen yeniden düzenlenmeleri saptanmıştır. Klinik izlemi olan 14 olgunun 10'u tedavisiz klinik olarak stabildi. Bu olguların yedisinde lenfositoz stabil kalmış veya azalmış, üçünde artmıştır (ancak <50 ×10³/µL olarak kalmıştır). Dört olgu yalnızca steroid veya steroidli oral kemoterapi ile tedavi edilmiş ve lenfositozda azalma sağlanmıştır.
    • Lenfositozun diğer neoplastik olmayan nedenleri (hafif ile orta şiddette olabilir)
      • Geçici fizyolojik veya epinefrin/stres kaynaklı lenfositoz
      • Bazı enfeksiyon hastalıkları, subklinik veya kronikse, hafif ile orta şiddette lenfositoza yol açabilir (örn. ehrlichiosis, leishmaniosis, Rocky Mountain spotted fever, babesiosis, FIV, toksoplazmoz).
      • İnterlökin (IL)-2 tedavisi sonrası; ancak lenfositoz genellikle birkaç haftada geriler
      • Aşı sonrası yanıtlar
      • Köpeklerde hipoadrenokortisizm; lenfositoz genellikle hafiftir ancak orta şiddette olabilir (30.000/μL'ye kadar)
      • Bazı olgularda reaktif ve neoplastik lenfositozu ayırt etmek zor olabilir.
    • Klinik içi CBC cihazlarından kaynaklanan yanıltıcı “lenfositoz”
      • Klinik içi CBC raporunda yıldız (*) işaretleri görüldüğünde manuel WBC diferansiyel sayımı önerilir.

Tedavi ve Vaka Yönetimi

  • Lösemi sistemik bir kanserdir ve palyatif bakım dışında ana tedavi kemoterapidir. Cerrahi ve radyasyon gibi diğer tedavi yöntemleri nadiren endikedir.

Akut Lösemi

Akut Lenfoid Lösemi (ALL)

Kemoterapi

  • ALL tedavisi yüksek dereceli lenfoma tedavisine benzer. İlk basamak olarak sıklıkla CHOP temelli protokoller kullanılır.
    • CHOP-25 ve CHOP-19 (ör. Madison-Wisconsin Üniversitesi CHOP-19 Protokolü) en sık kullanılan iki protokoldür ve lenfoma tedavisinde benzer etkinliğe sahiptir.
    • Her iki protokol de 4 döngüde uygulanan 16 kemoterapi tedavisini (vinkristin, siklofosfamid, doksorubisin) içerir. Prednizon, kemoterapinin ilk döngüsü (4 hafta) boyunca azalan dozda verilir ve ardından kesilir.
    • CHOP-19 ve CHOP-25'in ilk iki döngüsü aynıdır; ancak CHOP-19 protokolün ikinci yarısında daha yüksek doz yoğunluğu korurken CHOP-25 daha uzun sürelidir.
      • CHOP-19'un bir avantajı, daha kısa protokolün tedaviden uzak süreyi en üst düzeye çıkarmasıdır; CHOP-25 ise son iki döngüde mali ve lojistik yükü 2 haftada bir ziyaretlerle dağıtır.
    • L-asparaginaz (400 ünite/kg SC), indüksiyon için CHOP başlangıcında (L-CHOP) veya tam remisyon sağlanana kadar her vinkristin enjeksiyonuyla birlikte uygulanabilir.
    • ALL sıklıkla başlangıçta tedaviye yanıt verir, ancak yanıt süresi genellikle hayal kırıklığı yaratır.
  • Lenfoma olgularına benzer şekilde kurtarma kemoterapisi kullanılabilir; ancak etkinlik verileri sınırlıdır.
  • Her kemoterapi seansından önce CBC yapılmalıdır.
  • Kemoterapinin güvenli uygulanmasına ilişkin rehberlik için ACVIM küçük hayvan sitotoksik kemoterapötiklerin veteriner pratikte güvenli kullanımına dair uzlaşı bildirisine ve OSHA kılavuzları, USP <800> ile eyalet yasaları ve kılavuzları gibi güncel düzenlemelere bakınız.
  • Tablo 6, CHOP-19'un dozajını ve programını sunar.
  • Allojenik hematopoetik hücre nakli
    • Kök hücre veya kemik iliği replasmanı ile kemik iliği ablâtif tedavi, insanlarda akut lösemilerde standart bakımdır.
    • Bu yöntem veteriner hekimlikte yaygın olarak mevcut değildir veya tercih edilmez; ancak daha fazla bilgi ortaya çıkmaktadır ve bu tedavi B hücreli lenfomalı köpeklerde başarıyla kullanılmıştır.
    • ALL'li köpeklerin tedavisindeki etkinliği bilinmemektedir; ancak hasta sahibi bu tedaviyi uygulayan bir merkeze erişebiliyorsa, köpek lökosit antijeni (DLA) uyumlu bir donör bulabiliyorsa (genellikle birinci derece akrabalar gerekir) ve bu tedaviyi sürdürmek için mali kaynaklara sahipse allojenik hematopoetik hücre nakli uygulanabilir olabilir.
    • İlgilenen hasta sahipleri ve klinisyenlerin tedavi ayrıntıları için doğrudan sağlayan tesisi aramaları teşvik edilir.
  • Akut Miyeloid Lösemi (AML)
  • AML için kemoterapi genel olarak tatmin edici değildir.
  • AML için yaygın kullanılan kemoterapötik ajanlar arasında doksorubisin, sitozin arabinozid, siklofosfamid, vinkristin, 6-tiyoguanin, prednisolon ve L-asparaginaz yer alır.
    • Bazı onkologlar AML için ilk basamak tedavi olarak sitarabin/doksorubisin protokolü ± L-asparaginaz tercih eder. Program ve dozaj tartışması için aşağıdaki Klinik Prezentasyonlara Uzman Rehberliği bölümüne bakınız.
  • Çok ajanlı protokollere yanıt oranları yüksek olsa da (%50-%70), yanıtlar kalıcı değildir; medyan sağkalım süreleri (MST) genellikle 0,5 ila 2 aydır.

Akut Lösemi Hastalarında Palyatif Bakım

  • Kemoterapi önerilir ancak seçilmez ve hasta taburcu edilecek kadar stabil kabul edilirse, kortikosteroidlerle palyatif tedavi düşünülebilir. Doz, palyatif bakım alan lenfomalı köpeklerde kullanılan doza benzerdir.
    • Tipik prednizon veya prednisolon dozu: 1–2 hafta boyunca 40 mg/m² veya 1–1,5 mg/kg PO her 24 saatte bir; ardından 20 mg/m² veya 0,5–0,7 mg/kg PO her 24 saatte bire düşürülür
      • Sistemik advers etkiler nedeniyle çoğu klinisyen, hastanın boyutundan bağımsız olarak, prednizon veya prednisolon dozunu 12 saatte bir 20–30 mg (veya 24 saatte bir 40–60 mg) üzerine çıkarmaz.
  • Nötropenisi <1 veya 0,75 ×10³/µL olan köpeklerde profilaktik geniş spektrumlu antibiyotikler endikedir. Yaygın seçenekler arasında sülfadiazin/trimetoprim, florokinolonlar veya amoksisilin/klavulanat bulunur.
  • Klinik belirtilerin palyasyonu; bulantı, kusma, iştah azalması, ishal ve/veya rahatsızlığın tedavisini içermelidir.

Kronik Lenfositik Lösemi (CLL)

  • CLL'nin indolent ve sıklıkla subklinik doğası nedeniyle (köpeklerde atipik CLL hariç), tüm köpek veya kediler tanı anında tedavi gerektirmez. Tedaviye başlanıp başlanmayacağı ve ne zaman başlanacağı kararı hastanın bulgularına ve laboratuvar sonuçlarına bağlıdır.
  • Belirgin hematolojik anormalliği olmayan subklinik köpek ve kedilerde aktif izlem önerilir.
    • Aktif izlem için genel öneri, aylık ile iki ayda bir muayene ve CBC'dir.
  • CLL tedavisi kriterleri iyi tanımlanmamış olup onkologlar arasında farklılık gösterse de dikkate alınacak faktörler şunlardır:
    • Belirgin sitopeniler (örn. anemi, trombositopeni)
    • Belirgin lenfadenopati veya organomegali
    • Belirgin klinik bulgular (örn. ateş, letarji, iştahsızlık, hiperkalsemi veya hiperviskozite sendromuna bağlı bulgular)
    • ± Şiddetli lenfositoz; kesin eşik onkologlar arasında değişir (örn. lenfosit sayısı >50-60 ×10³/µL)
  • Tedavi gerekli görüldüğünde, köpek ve kedilerde CLL için en sık kullanılan birinci basamak tedavi chlorambucil/prednisone'dur.
    • Chlorambucil: başlangıçta 0,2 mg/kg veya 6 mg/m² PO günde bir kez 7–14 gün, ardından 0,1 mg/kg veya 3 mg/m² PO günde bir kez azaltılır. Uzun süreli idamede bazı klinisyenler dozu 2 mg/m² gün aşırı olacak şekilde daha da düşürebilir.
      • Kedilerde chlorambucil tipik olarak kedi kilosuna bağlı olarak gün aşırı 1 tablet (2 mg), Pazartesi/Çarşamba/Cuma veya Pazartesi/Perşembe şeklinde verilir.
      • Ankedotal olarak chlorambucil pulse dozlama ile de verilebilir: her 2 haftada 20–30 mg/m² (küçük hücreli düşük dereceli alimenter lenfoma tedavisine benzer).
        • Pulse dozlamının CLL'deki etkinliğinin daha geniş çalışmalarda değerlendirilmediği unutulmamalıdır.
    • Prednisone/prednisolone: başlangıçta 1–2 hafta günde 1 mg/kg, ardından kademeli olarak gün aşırı 0,5 mg/kg'ye düşürülür
  • Tedavi ve doz, klinik yanıta ve kemik iliği toleransına göre ayarlanmalıdır.
    • Onkologlar arasında tedavi süresi konusunda yerleşik bir standart veya fikir birliği yoktur. Hasta sahibi tercihi de belirleyici bir faktördür.
    • Kemoterapi iyi tolere edilirse birçok klinisyen tam remisyon (CR) sağlandıktan sonra en az 1 yıl daha kemoterapiye devam eder. Prednisone genellikle daha erken azaltılır/kesilir.
      • Bu, multipl miyelom ve küçük hücreli düşük dereceli alimenter lenfoma gibi yavaş ilerleyen diğer kanserlerin tedavisindekiyle aynı ilkedir.
      • Hasta uzun süre chlorambucil aldığında şiddetli veya geri dönüşümsüz sitopeni riski artar.
  • Chlorambucil'e yanıt vermeyen hastalarda indüksiyon için vincristine eklenmesi veya cyclophosphamide ile değiştirilmesi düşünülebilir.
  • Kurtarma protokolleri olarak cyclophosphamide, lomustine, CHOP veya COP tabanlı protokolleri içeren çeşitli kemoterapötik ajanlar kullanılabilir.
  • Bir kez başlandığında CLL tedavisi genellikle uzun süreli palyatif bir tedavidir.
    • Başlangıçta, birçok hastada lenfositoz ve sitopenide iyileşme görülür (vincristine, prednisone ve chlorambucil ile tedavi edilen köpeklerde yapılan bir çalışmada %70; chlorambucil ve prednisolone ± vincristine ile tedavi edilen kedilerde yapılan bir çalışmada %89) ve yaşam kalitesi iyidir.
    • İyileşme olası değildir. Zamanla, etkilenen hastaların birçoğunda hastalık nüks eder, tedaviye direnç gelişir veya transformasyon (Richter sendromu; daha fazla ayrıntı için aşağıdaki Potansiyel Komplikasyonlar bölümüne bakınız) görülür.
  • Hastalık progresyonu genellikle masif lenfadenopati, splenomegali, şiddetli lenfositoz, progresif anemi ve trombositopeni ile karakterizedir. Ölüm genellikle organ yetmezliğine ikincil olarak gelişir.
  • Atipik CLL
  • Köpeklerde yapılan iki çalışmada atipik CLL veya yeni bir T-hücreli lösemi/lenfoma tipi tanımlanmıştır. Bu CLL formu, küçük-orta boy lenfosit morfolojisine rağmen özellikle agresif biyolojik davranış gösterir.
  • Hastalar genellikle daha gençtir (medyan, 3–4 yaş). Erkekler daha fazla temsil edilir ve ABD’de İngiliz buldogları daha fazla temsil edilir.
  • Atipik CLL’li köpeklerin çoğunda letarji, hiporeksi ve GI belirtiler vardır. Birçoğunda ayrıca trombositopeni, uzamış pıhtılaşma süreleri ile karaciğer ve dalak tutulumu bulunur; ancak periferik lenfadenopati sık değildir (olguların yalnızca %23’ü). Viseral lenfadenopati, mediastinal tutulum, efüzyon, ateş ve nörolojik belirtiler bildirilmiştir.
  • Neoplastik lenfositler sitolojik olarak en sık yoğun kromatinli, küçük-orta boyda tanımlanmıştır.
  • Özel akış sitometrisi özellikleri: CD45 +, çift CD4 − CD8 − negatif, CD3 +, CD5 +, MCH II düşük.
  • Birçok olgu, lenfositoz ve akış sitometrisi bulgularına dayanarak T-CLL olarak tanı alır.
  • Kemik iliği örneklemesi yapılan köpeklerin tümünde iliğin diffüz infiltrasyonu vardı; lenfositler çekirdekli hücrelerin %30 ila %90’ını oluşturuyordu.
  • Bu tip T-CLL’nin agresif klinik davranışı nedeniyle, küçük bir çalışmada daha az agresif tedaviden (prednisone ± chlorambucil) daha uzun sağkalım süreleri sağladığı için çok ajanlı kemoterapi (ör. CHOP, MOPP, lomustine) düşünülebilir.
    • Çok ajanlı kemoterapi ile MST 83 gün iken, daha az agresif tedaviyle (oral veya enjekte edilebilir glukokortikoidler ve chlorambucil ile prednisone kombinasyon tedavisi olarak tanımlanan) 15 gündü.
      • Çok ajanlı protokol grubundaki bazı köpeklerin başlangıçta daha az agresif tedavi aldığı ve bunun kemorezistans indüklemiş olabileceği unutulmamalıdır.
      • 1 yıldan uzun sağ kalan iki buldog da L-CHOP ile başlayıp tamamlamış, ardından çeşitli kurtarma protokollerine geçmiştir.
    • İngiliz buldoglarında sonuçlar buldog olmayan ırklarla benzerdi.
  • Başka bir çalışmada CD4 − CD8 − T-hücreli lenfositozu olan 17 köpekte MST 289 gün olarak bildirilmiştir (tedavi bildirilmemiştir).

Kronik Miyelojen Lösemi (CML)

  • Hydroxyurea, CML'nin kronik fazında tedavi için en etkili ajandır. Uygulama, anormal hücre soyunun proliferasyonunu kontrol etmeye ve yaşam kalitesini iyileştirmeye yardımcı olur.
    • Başlangıç dozu: günde iki kez 20-25 mg/kg
    • Lökosit sayısı 15-20 ×10³/µL'ye düştükten sonra hydroxyurea dozu günde bir kez veya haftada 2-3 kez 50 mg/kg'a düşürülebilir.
    • Remisyon tipik olarak tedaviye başladıktan sonraki 1 ay içinde sağlanır.
  • Prednizon ile toceranib veya imatinib
    • CML'li köpeklerin bir alt grubunda, insanlardaki CML'de görülen “Philadelphia kromozomu” translokasyonuna benzer BCR-ABL kromozomal anormalliği (“Raleigh kromozomu”) bulunur.
    • Geniş çalışmalar eksik olsa da, anekdotal olarak prednizon ile toceranib veya imatinib tedavisi bu hasta popülasyonunda birkaç ay süren yanıtlar sağlamıştır.
    • Tedavi öncesi ve sonrasında uygulanan yüksek çözünürlüklü oligonükleotid dizi karşılaştırmalı genomik hibridizasyon (oaCGH) ve çok renkli floresan in situ hibridizasyon (FISH) gibi sitogenetik teknikler, tedaviye sitogenetik yanıt göstermiştir (yani CFA7 trizomisi ve BCR-ABL translokasyonundan etkilenen lösemi hücrelerinin yüzdesinde azalma).
  • Vincristine/prednizon, CML'li bir köpekte kısa süreli remisyon sağlamıştır.

Prognoz ve İzlem

Prognoz

Akut Lösemi

  • Akut lösemili köpek ve kedilerde prognoz genellikle çok kötüdür.
    • Bununla birlikte kedilerde, tarihsel literatürdeki olgu sunumlarında bazı istisnalar mevcuttur.
  • Steroid temelli palyatif tedavi ile sağkalım süreleri birkaç günden 1 aya kadar değişir.
  • Kemoterapiye başlangıç yanıt oranı yüksek olsa da remisyon genellikle kısa süreli olma eğilimindedir; köpeklerde bildirilen sağkalım süreleri birkaç günden birkaç aya kadar değişir.

Kronik Lenfositik Lösemi (CLL)

  • CLL sıklıkla yavaş ilerleyen bir hastalıktır (atipik CLL hariç). Sağkalım süreleri 1–3 yıl aralığındadır ve yaşam kalitesi iyidir.
  • Bazı köpeklerin tedavi olmaksızın bir yıl veya daha uzun yaşadığı bildirilmiştir.
  • CLL fenotipi genellikle aylar–yıllar boyunca stabildir; ancak tam remisyon nadirdir ve kanser nihayetinde hastalık progresyonu veya agresif lenfomaya dönüşüm (Richter sendromu; ayrıntılar için aşağıda Potansiyel Komplikasyonlar) nedeniyle ölümcüldür. Alternatif olarak hasta, CLL bu aşamaya gelmeden ilişkisiz nedenlerle de ölebilir.
  • CLL’li 22 köpeklik bir çalışmada 20 köpek klorambusil (1 hafta günde bir 0,2 mg/kg, ardından idamede günde bir 0,1 mg/kg), vinkristin (1–3 hafta boyunca haftada bir 0,025 mg/kg), prednizon veya bunların kombinasyonu ile tedavi edilmiştir. Köpeklerin %70’inde remisyon sağlanmıştır (ör. lökosit ve diferansiyel sayıların normale dönmesi, aneminin düzelmesi olarak tanımlanmıştır).
    • Remisyon, kemoterapiye başladıktan 7–90 gün sonra gözlenmiştir.
    • >30 gün sağ kalan köpeklerde OHS 348 gün olmuştur (1 yıllık sağkalım: %53; 2 yıllık sağkalım: %29).
    • Ölüm nedenleri arasında kontrol edilemeyen IMHA, enfeksiyon ve lenfoma yer almıştır.
  • Atipik veya T hücreli CLL ya da yeni tanımlanan T hücreli lösemi/lenfoma daha kötü prognoza sahiptir; çoklu ajan kemoterapi ile OHS 83 gün, daha az agresif tedavi ile (oral veya enjektabl glukokortikoidler ve klorambusil–prednizon kombinasyonu) 15 gündür.
  • CLL’li 43 köpeklik bir çalışmada CLL immünofenotipi prognostik bulunmuştur:
    • T-CLL en uzun sağkalım süresiyle ilişkilendirilmiştir (OHS 930 gün).
      • Çalışma döneminde T-CLL hastalarının %37’si ölmüştür; bunlardan biri T hücreli lenfoma, altısı hastalık progresyonu nedeniyle.
      • Çalışma sonunda T-CLL hastalarının %47’si hayattaydı; medyan izlem süresi 380 gündü.
      • Anemi, T-CLL için olumsuz prognostik faktördü.
    • B-CLL hastalarında OHS 480 gündü.
      • Çalışma döneminde B-CLL hastalarının %65’i ölmüştür; sekizi hastalık progresyonu, ikisi B hücreli lenfoma (CLL tanısından 571 ve 292 gün sonra) ve biri ilişkisiz bir neden nedeniyle.
      • Çalışma sonunda B-CLL’li köpeklerin %35’i hayattaydı; medyan izlem süresi 323 gündü. Bu hastaların tümünde stabil CBC değişiklikleri vardı ve klinik bulgu yoktu.
      • Genç köpeklerde (<8 yaş) B-CLL daha kötü prognoza sahipti.
    • Atipik CLL en kısa sağkalımla ilişkilendirilmiştir (OHS 22 gün).
      • Yedi köpekten altısı çalışma döneminde ölmüştür; hepsi progresif hastalık nedeniyle, yalnızca ikisi kemoterapi almış olmasına rağmen.
      • Bifenotipik (CD3+ CD21+) olan ve tedavi almayan bir köpek, tanıdan 356 gün sonra çalışma sonunda hayattaydı.
      • Büyük granüler lenfositlerin (LGL) varlığı sağkalımla ilişkilendirilmemiştir.
      • Not: Bu çalışmada tedavi kötü belgelenmiştir.
  • Lenfoproliferatif hastalığa bağlı lenfositozu olan 96 köpekte yapılan bir çalışmada, 34 T hücreli lösemili (CD8 + ) hastalarda lenfosit sayısı >30 ×10 3 /µL daha kısa sağkalım süresiyle ilişkiliydi (131 gün vs 1098 gün).
    • CD45 ekspresyonunun kaybı (yani CD45 - ) prognostik değildi.
    • Not : Bu çalışma lösemi ile lenfomayı ayırt etmeye çalışmamıştır.
  • Kemoterapi alan kronik lösemili 18 kedide 2012'de yapılan bir çalışma, %53 tam yanıt (CR) ve %35 kısmi yanıt (PR) dahil olmak üzere %88 genel yanıt oranı (ORR) bildirmiştir.
    • On altı kedi (%89) klorambusil/prednizolon (± indüksiyon için vinkristin) almış, diğer iki kedi ise birinci basamak tedavi olarak L-CHOP almıştır.
    • Ortanca CR süresi 14 ay (aralık 2,4-22,8 ay), PR süresi ise 1,6 ay (aralık 0,8-12,6 ay) idi
    • Beş kedi CLL nüksünde ek tedavi almış (lomustin, COP, klorambusil); dördünde ikinci CR elde edilmiştir (ortanca 15,7 ay, aralık 1,3-22,8 ay).
    • Üç kedide CR sırasında lenfoma gelişmiş; bunlardan ikisi düşük dereceli alimenter lenfoma, biri yüksek dereceli lenfoma idi.
    • Ortanca genel sağkalım süresi 14,4 ay olup 1 yıllık sağkalım %65, 2 yıllık sağkalım %12 idi.

Kronik Miyelojen Lösemi (CML)

  • CML prognozu, literatürdeki sınırlı bilgiye (nadir görülmesi nedeniyle) dayanarak genel olarak ihtiyatlı kabul edilir.
  • Aylarca süren kemoterapi yanıtına rağmen, CML'li köpeklerin çoğu sonunda hastalığın terminal fazına girer.
    • Bu terminal faz blast krizi ile karakterizedir. İnsanlarda bu durum lenfoid veya miyeloid olabilir.
    • Blast krizindeki köpeklerin prognozu, daha agresif çok ajanlı kemoterapiye rağmen kötüdür.
    • Nötrofil disfonksiyonu ve trombositopeniye ikincil enfeksiyon veya hemorajiye bağlı ölüm bir olgu sunumunda belgelenmiştir.

Potansiyel Komplikasyonlar

  • Standart kemoterapi advers etkileri ve komplikasyonları beklenir; miyelosupresyon, GI toksisite ve diğer ilaca özgü toksisiteler buna dahildir.
    • Klinisyenlerin, her kemoterapötik için komplikasyon ve advers etkilerin kapsamlı listesi açısından Plumb’s Veterinary Drugs’taki ilgili monograflara başvurması önerilir.
  • Genel olarak lösemi hastalarının bağışıklık sisteminin bozulmuş olduğu kabul edilir. Bu nedenle miyelosupresyon ve enfeksiyon riski özellikle kaygı vericidir.
  • Hemoraji ve DIC, akut lösemi tanısı sırasında mevcut olabilir ve stabilize edilmesi zor olabilir.
  • Hiperviskozite sendromu CLL’li köpeklerde, özellikle B-CLL’de bildirilmiştir. Bu genellikle lenfosit sayısının yükselmesinden ziyade hiperglobulinemi ve monoklonal gamopati paraneoplastik sendromundan kaynaklanır. Hiperviskozite sendromu plazma hücreli lösemi ve polisitemia vera hastalarında da görülebilir.
  • Richter’s sendromu
    • Köpeklerin %5 ila %7’sinde CLL, büyük hücreli yüksek dereceli lenfoma gelişen bir akut faza evrilebilir. Bunun CLL’nin bir transformasyonu veya dediferansiyasyonu olduğu düşünülür.
    • Richter’s sendromu, önceden stabil CLL hastalarında hızla ilerleyen lenfadenopati ve klinik bozulmanın ani başlangıcı ile karakterizedir. Klinik belirtiler anoreksi, letarji, öksürük, kusma, kilo kaybı ve nörolojik belirtileri içerebilir.
    • CLL’li 153 köpeklik bir çalışmada, T-CLL olgularının %2’si ve B-CLL olgularının %10’u dahil olmak üzere sekiz köpekte Richter-benzeri akut hastalık gelişmiştir. Gelişim süresi CLL tanısından sonra 2 ila 16 aydır.
    • Bu hastalarda prognoz, CHOP tabanlı kemoterapiye rağmen kötüdür (MST 41 gün).
  • CLL ayrıca ikinci bir primer neoplazi riskinin artışı ile de ilişkilidir.

Devam Eden Veteriner Bakım Sıklığı

  • Akut lösemi için kemoterapi alan köpekler, protokoldeki aşamaya bağlı olarak her 7 ila 14 günde bir veteriner ziyareti gerektirir. Çoğu durumda kemoterapi, kanser remisyonda kaldığı ve tolere edilemeyen advers etkiler olmadığı sürece uygulanır.
    • Akut lösemi hastalarının protokolü tamamlaması nadirdir; genellikle kısa yanıt süresi veya yaşamı tehdit eden komplikasyonların gelişmesi nedeniyle.
  • Evde klorambusil/prednizon veya başka oral kemoterapi alan köpekler tipik olarak protokole ve klinisyen tercihine bağlı olarak her 1 ila 2 ayda bir kontrol ziyareti gerektirir.
  • Henüz kemoterapiye ihtiyaç duymayan CLL hastaları için muayene ve CBC dahil aylık veya iki ayda bir aktif izlem önerilir.
  • Steroidlerle palyatif bakım alan köpekler, yaşam kalitesini yeniden değerlendirmek, ilaçları yenilemek ve gerekirse bakımı ayarlamak için klinisyen/müşteri tercihine göre her 2 ila 4 haftada bir veya gerektiğinde izlenebilir.

İzlem Önerileri

  • Her kemoterapi ziyaretinde kanser progresyonu ve advers etkileri izlemek için muayene ve kan tahlilleri yapılır. Periferik kanda dolaşan kanser hücreleri olan lösemi hastalarında, manuel WBC diferansiyeli ile CBC sıklıkla kanser remisyon durumunun yanı sıra miyelosupresyon/sitopenileri de gösterebilir.
  • Evde hastalar enfeksiyon, ateş, anemi, kanama, morarma vb. belirtiler açısından izlenmelidir.
  • Kemoterapi alan KLL hastalarında hastalık progresyonu veya blast transformasyonu endişesi varsa, tedavi değişikliği gerekip gerekmediğini belirlemek için ek tanılar (örn. tekrar sitoloji, akış sitometrisi) yapılmalıdır.
  • Anketler veya yerleşik ölçeklerle genel yaşam kalitesi değerlendirmeleri, tedavi ve ötanazi konusunda klinik kararlara yol gösterebilir.

Korunma ve Aşılama

  • Lösemiyi önlemenin bilinen etkili bir yolu yoktur.

Klinik Prezentasyonlara Uzman Rehberliği

Sitopenili hastalarda tedavi değerlendirmeleri

  • ALL veya AML’li köpeklerde morbiditenin büyük kısmı, kemik iliğinin silinmesinden (miyelofitizis) ve ardından gelişen yaşamı tehdit eden sitopenilerden kaynaklanır. Akut lösemi hastaları enfeksiyon, hemoraji ve DIC açısından izlenmelidir. Kemoterapi de sitopenilere katkıda bulunabilir veya bunları kötüleştirebilir. Kansere bağlı sitopenileri kemoterapi advers etkilerinden ayırt etmek bazı olgularda zor olabilir. Dikkate alınması gereken önemli bir faktör, hastanın kanser remisyon durumudur; bu tipik olarak periferik kandaki neoplastik hücre (blast) sayısı ± lenfadenopati derecesi ile belirlenir. Kemoterapiye bağlı nötropeni oldukça öngörülebilir bir zaman çerçevesi ve patern izler ve doz gecikmeleri veya kemoterapi doz azaltımı ile düzelmelidir.
  • Kemoterapi öncesinde veya sırasında, akut lösemili köpek veya kedilerin anemi nedeniyle bir veya daha fazla eritrosit süspansiyonu veya kan transfüzyonu gerektirmesi nadir değildir. Transfüzyonun kesin tipi ürün mevcudiyetine ve hasta gereksinimlerine (örn. trombositler, koagülasyon faktörleri) bağlıdır. Ağır anemili hastalar sıklıkla kemoterapi için zayıf aday kabul edilir. Bu nedenle hasta anemi açısından klinikse veya hematokrit kritik bir düzeye yaklaşıyor ve daha fazla düşerse dekompansasyonun yakın olduğu düşünülüyorsa eritrosit süspansiyonu transfüzyonu düşünülmelidir.
  • Nötropenisi <1 veya 0,75 ×10³/µL olan köpeklerde profilaktik geniş spektrumlu antibiyotikler endikedir. Febril nötropeni, lenfoma ve febril nötropenili köpeklere benzer şekilde hospitalizasyon ve yoğun antibiyotik tedavisi ile yönetilmelidir.
  • Akut lösemi hastalarının kemoterapi ile tedavisi, nötrofil sayısı <1.500/µL ve/veya trombosit sayısı <50.000/µL iken geleneksel sitotoksik ajanların uygulanmasını gerektirebilir; bunlar lenfoma hastalarında doz gecikmesinin düşünüldüğü tipik durumlardır. Akut lösemi hastalarında, özellikle protokolün başında, miyelofitizise bağlı belirgin sitopeni sık olduğundan, klinisyenler belirgin nötropeni ve trombositopeniye rağmen miyelosupresif kemoterapi uygulama dışında seçenek bulamayabilir. Amaç kemik iliğini neoplastik hücrelerden temizlemek ve hematopoezin normale dönmesine izin vermektir. Yazarın deneyimine göre, normal hematopoetik hücrelerin iyileşmesi kanser remisyonunun (yani kandaki neoplastik hücre sayısının azalmasının) birkaç hafta gerisinde kalabilir. Ayrıca remisyona ulaşmış hastalarda bile sitopeni her zaman düzelmeyebilir. Klinisyen kemoterapiye devam etmek ile dozu geciktirmek arasında karar verirken klinik yargı kullanmalıdır; dikkate alınacak faktörler hastanın genel durumu, tedaviye yanıt ve protokoldeki mevcut adım/zamanlamadır. Fayda/etkinlik ile kemoterapinin advers etki ve komplikasyon riskini dengelemek zor olabilir. İstemci iletişimi de kritiktir; hasta faktörleri ve remisyon durumuyla birlikte sahiplerin tercihi ve risk toleransı da dikkate alınmalıdır.
  • Trombositopeni, hasta iyiyse ve aktif kanama bulgusu yoksa çoğu olguda spesifik tedavi gerektirmez.
  • Eşzamanlı akut hemorajik hastalığı olan hasta
  • Akut lösemi hastalarının aktif kanama veya DIC bulguları dahil kritik durumda başvurması daha olasıdır. Örnekler alınırken ve sonuçlar beklenirken hasta önce stabilize edilmelidir. Standart acil/yoğun bakım tedavisi ve transfüzyon tıbbı ilkeleri uygulanabilir. Bu hastalar sıklıkla zayıf anestezi adaylarıdır; bu nedenle BT veya iç organ örneklemesi gibi tanısal işlemlerden kaçınılmalıdır. Yalnızca destek tedavisiyle stabilize edilemeyen hastalarda, örnek alımından sonra steroidler başlatılabilir. Steroidlerin flow sitometri sonuçlarını etkileme (örnek alımından önce başlanırsa) ve kemorezistans indükleme riski vardır; bu nedenle oral veya enjektabl glukokortikoidler tipik olarak kemoterapi ile aynı anda veya hemen önce başlanır. Ancak acil durumlarda, özellikle mesai dışı saatlerde, hastayı stabilize etmeye çalışırken glukokortikoidler başlanabilir. Stabil olmayan bir hastaya kemoterapi, hatta L-asparajinaz uygulamak önemli risk taşır ve hastanın durumunu iyileştirecek kadar hızlı etki etmeyebilir.
  • Kan tahlilinde rastlantısal hafif lenfositozu olan hasta
  • Bir diğer yaygın klinik senaryo, rutin kan tahlilinde rastlantısal hafif lenfositozu olan hasta bir köpektir. Bu durumda lenfositoz oldukça hafifse (<15 ×10³/µL), köpeğin klinik belirtilerinin nedeninin CLL olması çok olası değildir (tanı doğruysa). CLL, klinik belirtileri açıklayan hiperkalsemi veya hiperviskozite sendromu gibi başka bir paraneoplastik sendroma yol açmıyorsa, diğer altta yatan nedenlerin araştırılması önerilir.
  • CLL tanısı konmuş subklinik hasta
  • Bazı CLL’li köpeklerde tanı anında tedavi gerekmeyebilir (bkz. Tedavi ve Vaka Yönetimi). Bu köpeklerde klinik belirtiler yok veya siliktir, hematolojide neoplastik hücre sayısı görece düşüktür ve belirgin sitopeni veya organ tutulumu yoktur. Yüksek dereceli lenfoma veya agresif CLL immünofenotipini dışlamak için flow sitometri ve tam evreleme düşünülmelidir. Tedavi gereksiz bulunursa, aylık muayene ve CBC ile aktif sürveyans uygulanabilir.
  • Nörolojik belirtilerle başvuran hasta
  • Nörolojik belirtiler löseminin SSS tutulumuna veya tromboembolik bir olaya bağlı olabilir. Bazı olgularda hasta onkoloji servisine gelmeden önce önce nöroloji servisi tarafından değerlendirilebilir. Uygun görülürse tanısal testlere tipik olarak MRI ve BOS analizini içeren bir nöroloji çalışması eklenebilir. İlginç biçimde, birincil şikâyet olarak nörolojik belirtilerle başvuran akut lösemili altı köpeklik küçük bir çalışmada, BOS analizi yapılan dört köpeğin hiçbirinde malign hücre görülmemiştir.
  • Akut lenfoid lösemi (ALL) hastaları CHOP temelli kemoterapi ile tedavi edilirken, SSS tutulumu endişesi varsa bazı klinisyenler kan-beyin bariyerini geçen bir ilaç (örn. sitarabin, lomustin) eklemeyi düşünebilir.
  • Farklı kemoterapi protokollerinin tartışılması (enjektabl, çoklu ajan (CHOP), tek ajan)
  • Akut lösemi, tedaviden bağımsız olarak olguların çoğunda kötü ila grav prognaza sahiptir. Kemoterapi protokollerinin etkinliğini karşılaştıracak literatür yoktur.
  • ALL tedavisi yüksek dereceli lenfoma tedavi deneyiminden ekstrapol edilir; birinci basamak olarak CHOP temelli kombine protokol tercih edilir, tek ajan protokolleri kurtarma tedavisine saklanır. Tek ajan protokoller (örn. doksorubisin, rabakfosadin, lomustin) ALL’de henüz değerlendirilmemiştir.
  • AML için yerleşmiş bir birinci basamak tedavi yoktur; protokol sıklıkla onkolog ve sahip tercihine göre seçilir. Anektodal olarak bazı onkologlar birinci basamak olarak doksorubisin/sitarabin protokolünü tercih eder; doz ve şema klinisyenler arasında değişir. Bu protokolü uygulamanın bir yolu, sitarabin ile başlamak (1., 3., 6., 10. ve 14. haftalar) ve doksorubisin ile dönüşümlü uygulamaktır (2., 4., 8. ve 12. haftalar); başlangıçta 4 hafta boyunca her hafta, ardından hasta remisyonda kaldığı sürece tedaviyi her 2 haftada bir seyrekleştirmek. Bazı onkologların tanımladığı başka bir seçenek, doksorubisin ve sitarabini her 2 haftada bir aynı günde uygulamaktır. Standart sitarabin ve doksorubisin dozları kullanılır. Sitarabin farklı şekillerde uygulanabilir. İdeal olarak toplam 600 mg/m² doz 2–5 gün boyunca CRI olarak verilir; bu pratikte zordur. Daha sıklıkla, ayaktan tedaviye olanak vermek üzere 2 gün boyunca günde iki kez dört SC enjeksiyona bölünür. Alternatif olarak sitarabin, 4–8 saatlik CRI uygulamasına olanak vermek üzere tek günlük infüzyon olarak (sabah bırakma, akşam alma) verilebilir.
  • Bazı olgularda klinisyenler, CHOP veya diğer protokoller başlamadan önce akut lösemi için indüksiyon ajanı olarak L-asparajinaz seçebilir. L-asparajinaz, geleneksel sitotoksik kemoterapiye kıyasla üstün advers etki profiline sahiptir. Tek başına kullanıldığında anlamlı miyelosupresyon veya GI toksisiteye yol açması olası değildir. Bu önemli bir avantajdır; çünkü çoğu akut lösemi hastası tanı anında belirgin sitopenilerle kötü durumda olabilir. İlk hafta L-asparajinaz uygulamak, tipik kemoterapi advers etkileri ortaya çıkmadan önce hastanın klinik olarak düzelmesi ve kemik iliğinin toparlanmaya başlaması için zaman sağlar. Ayrıca bazı hastalarda sitoloji veya flow sitometri sonuçları henüz yokken tedavi başlanabilir; yani kesin akut lösemi tanısına henüz ulaşılmamış veya akut löseminin kesin tipi henüz bilinmiyor olabilir. Şüpheli tanı yanlışsa L-asparajinaz hastaya zarar verme olasılığı en düşük ajandır. AML ve ALL’yi farklı tedavi eden onkologlar için L-asparajinazın her iki tipte de etkinliği gösterilmiştir; ancak L-asparajinazın AML’deki kesin etkinliği köpeklerde anektodaldır ve büyük ölçüde bilinmemektedir.