Lyme Hastalığı

Önemli Başlıklar

• Lyme hastalığı (Lyme borelyozu), köpeklerde ve insanlarda en sık tanı konulan kene kaynaklı bir enfeksiyon olan Borrelia burgdorferi sensu lato enfeksiyonunun klinik göstergesidir.
• Tedavi ve aşılama konusunda uzmanlar arasında belirgin fikir birliği bulunmayan Lyme hastalığı kadar tartışmalı az sayıda veteriner hastalığı vardır.
• B burgdorferi enfeksiyonlarının çoğu subklinik seyreder.
• Lyme hastalığı maruz kalan köpeklerin yalnızca azınlığında ortaya çıkar; artrit en sık klinik tablodur.
• Protein kaybettiren nefropati (PLN) ile karakterize nefrit, nadir ancak potansiyel olarak yaşamı tehdit eden olası bir göstergedir.
• Doksisiklin Lyme hastalığı tedavisinde tercih edilen antimikrobiyaldir; hangi hastaların tedavi alması gerektiği önemli bir tartışma konusudur.
• Subklinik etkilenen hastalarda prognoz mükemmeldir; eşzamanlı PLN olan hastalarda ise prognoz daha çekincelidir.
• Köpekler muhtemelen insan maruziyeti ve enfeksiyonu için sentinel işlevi görür.

Geçmiş

• Borrelia burgdorferi ile enfekte kenelerin coğrafi dağılımı genişledikçe Lyme seropozitiflik prevalansı artmıştır. B burgdorferi enfeksiyonunun geniş klinik belirti yelpazesi tedavi standardizasyonunu güçleştirir; bireysel hastalar için bağlama özel yaklaşım gerektirir.

Etiyoloji ve Kalıtım

• Kuzey Amerika'da B burgdorferi sensu stricto Lyme hastalığının başlıca nedenidir; bu monografi için odak tür budur.
  • Diğer Kuzey Amerika türlerinin (örn. B mayonii , B miyamotoi ) köpeklerdeki rolü belirsizdir.
• Avrupa ve Asya'da diğer türler (örn. B garinii , B afzelii , B bavariensis , B lusitaniae , B valaisiana , B japonica ) rol oynayabilir.
• Bu bakteriler çevrede otonom ve serbest yaşayan organizmalar olarak canlı kalamaz.
• Borrelia spp bireyler arasında Ixodes spp kenelerinin ısırığıyla bulaşır; doğu ve orta Kuzey Amerika'da ağırlıklı olarak I scapularis (kara bacaklı kene), batı Kuzey Amerika'da daha az sıklıkla I pacificus (batı kara bacaklı kene).
  • Diğer Ixodes spp (örn. I ricinus , I persulcatus ) Avrupa ve Asya'da vektördür.

Patofizyoloji

• Spiroketin keneye geçişi yaklaşık 12–24 saat tutunma gerektirir.
  • Bu tutunma döneminde spiroketler çoğalır, konak kan dolaşımından kenenin orta bağırsağına geçer, kan ve lenf ağına girer, tükürük bezlerini aşarak tükürük yoluyla bir sonraki konağı enfekte edebilir.
• B burgdorferi dış yüzey proteinlerini (Osp) kodlayan plazmitler içerir; bunlar patofizyolojide iki ana mekanizma ile önemli rol oynar:
  • Bakterinin konaklarda sağkalımı ve kalıcılığı
  • Kene vektörleriyle başarılı bulaş
• Kenelerde B burgdorferi, OspA ekspresyonu ile orta bağırsak duvarına tutunur.
• Kene bir konağa tutunduğunda bakteri, OspC gibi konağa giriş ve sağkalımla ilişkili faktörlerin ekspresyonunu artırır.
  • Kenelerde OspC ekspresyonu, konak beslenmesi sırasında sıcaklık ve pH değişiklikleriyle uyarılır.
    • OspC ekspresyonu, spiroketlerin kenenin orta bağırsağından konağın kan ve lenf ağına, ardından beslenen kenenin tükürük bezlerine göçüyle ilişkilidir.
  • Memeli konak enfeksiyonu gelişince OspA ekspresyonu azalır.
  • OspC, fagositozu baskılayarak ve B burgdorferi’nin konak içinde yayılımını artırarak enfeksiyonu kolaylaştıran bir virülans faktörüdür.
• Konak vücuduna girdikten sonra bakteriler derideki bağ dokuya tutunur; lokal olarak ve lenfatik sistem yoluyla yayılabilir.
  • Enfeksiyonun ilerleyen döneminde spiroketler, pasif hematolojik yayılım yerine aktif göçle eklemler gibi ek birçok dokuyu kolonize eder.
    • Konak bağ dokusuna tropizm, kollajen sentezinde yer alan N-asetil-glukozamine spiroket gereksinimiyle açıklanabilir.
    • Hematolojik yayılımın olmaması tanıda, özellikle klinik bulguların nedensellik ile korelasyon ayrımında önemli sonuçlar doğurur.
• Kalıcı enfeksiyon gelişince B burgdorferi, konak bağışıklık sisteminden çeşitli mekanizmalarla kaçabilir:
  • İmmünoreaktif proteinlerin varyasyonu ve maskelenmesi
  • Şekil değişimi gibi fiziksel organizma değişiklikleri (ör. hareketli spiroketten hareketsiz küresel bakteriye)
    • Bu şekil değişimi, konak koşulları düzelene dek beslenme ve metabolik aktivite olmadan sağkalımı sağlar; ardından hareketli spiroket şekline dönüşüm gerçekleşir.
    • Küresel formun kalıcılığı, antimikrobiyal tedavi sonrası pozitif doku PCR örneklerini açıklayabilir.
• Enfekte keneye doğal maruziyet sonrası köpeklerin çoğu Lyme hastalığı geliştirmez; maruz kalanların çoğu serokonversiyon gösterir ancak klinik olarak normal kalır.
  • Bazı köpeklerin Lyme hastalığı geliştirmesi, çoğunun ise subklinik kalmasının nedeni bilinmemektedir.
• Klinik belirtiler konağın B burgdorferi’ye inflamatuar yanıtından kaynaklanır; spiroket organizmaların tercih ettiği doku lokalizasyonuna bağlıdır.
  • Spiroket antijenlerine yanıt olarak sitokin salınımı çevre dokularda hasara yol açar.
  • Aşırı yanıt veren konak immün sistemi de klinik belirtilerle ilişkili patolojik değişikliklere katkıda bulunabilir (örn. immün aracılı poliarthropati, glomerülonefrit).
  • Lyme artriti köpeklerde Lyme hastalığının en yaygın klinik belirtisidir. Enfeksiyonun geç dönem sonucudur.
    • Köpeklerde deneysel enfeksiyonlarda klinik belirtiler tipik olarak maruziyetten 2–5 ay sonra saptanır; 1–9 ay aralığı da bildirilmiştir.
    • Lyme artriti efüzif fibrinosüpüratif veya nonsüpüratif inflamasyon ile karakterizedir.
      • Eklemlerde nötrofilik inflamasyonun sinovyal membranda interlökin (IL)-8 upregülasyonuna sekonder oluştuğu öne sürülmüştür.
  • Lyme nefriti, seropozitif köpeğin böbreklerinde immün kompleks birikiminden kaynaklanan membranoproliferatif glomerülonefrittir; protein kaybettiren nefropatiye (PLN) yol açar.
    • Deneysel model olmamasına karşın PLN doğal enfekte köpeklerde bildirilmiştir; ancak seropozitiflik proteinüriyi öngörmez.
    • Seropozitifliğin proteinüri ve nefrit gelişimiyle neden-sonuç ilişkisini doğrulamadığı yeterince vurgulanamaz.
    • Lyme-pozitif köpeklerin tahminen <%1–%2’sinde sıklıkla ölümcül ağır akut PLN geliştiği gösterilmiştir.
    • Glomerüler patoloji borrelyozise bağlı doğrudan renal hasardan değil, immün kompleks birikimi aracılığıyladır.
      • Renal lezyonlarda spiroket varlığı belgelenmemiştir.
      • Enfekte köpeklerin serumunda B burgdorferi’ye özgü dolaşımdaki immün kompleksler belgelenmiş; postmortem B burgdorferi’ye özgü glomerüler kompleks birikimi de not edilmiştir.
• Nöroborrelyozis ve kardit insanlarda potansiyel komplikasyonlardır; köpek veya kedilerde net biçimde tanımlanmamıştır.
  • Deneysel enfekte köpeklerde menenjit ve ensefalit geliştiği gösterilmiş; nörolojik disfonksiyon klinik belirtileri gözlenmemiştir.
  • Deneysel bir çalışmada spiroket inoküle edilen kedilerin nekropsisinde MSS inflamasyonu not edilmiştir.
  • Birleşik Krallık’tan iki kedide B burgdorferi enfeksiyonunun sekeli olarak bradiaritmiler öne sürülmüştür.

Etkilenen Sistemler ve Yapılar

• Kas-iskelet
• Renal
• Nörolojik (nadir)
• Kardiyak (nadir)

Epidemiyoloji

• Lyme hastalığı Amerika Birleşik Devletleri’nin Kuzeydoğu ve Yukarı Ortabatı bölgelerinde (Şekil 1) ile güney Kanada’daki komşu alanlarda en sık görülür; ancak keneler ile kemirgen rezervuar popülasyonları bazı komşu bölgelere yayıldıkça coğrafi aralık sürekli genişlemektedir.
  • Companion Animal Parasite Council (CAPC)’ye göre Amerika Birleşik Devletleri içinde 22 I scapularis popülasyonu güneye ve batıya yayılmakta, bu bölgelerde Lyme hastalığının öngörülen prevalansını artırmaktadır.
• Seroprevalans oranları kene vektörlerinin (Ixodes spp) dağılımı, enfeksiyon oranları ve kene önleyici kullanımından etkilenir.
  • Endemik alanlarda maruziyet riski büyük ölçüde değişebilir; bazı bölgelerde siyah bacaklı kenelerin bolluğu ve yüksek enfeksiyon oranları nedeniyle risk daha yüksektir.
  • Endemik alanlardaki köpeklerde bildirilen seroprevalans oranları değişken olup <%1 ile %27 arasında değişebilir.
• 2022’de CAPC Amerika Birleşik Devletleri’nde 424.025 pozitif *B burgdorferi* antikor testi belgelemiştir; ancak eksik bildirim nedeniyle gerçek pozitif sonuç sayısı büyük olasılıkla çok daha yüksektir.
• Bir çalışmada 19 eyaletten 3.750 barınak köpeğinin kan örnekleri keneyle bulaşan patojenler açısından değerlendirilmiş, B burgdorferi seropozitiflik prevalansı %9 bulunmuştur.
• Kedilerde bildirilen B burgdorferi maruziyet prevalansı test yöntemine (ör. ELISA, immünofloresan assay, C6 peptit) bağlı olarak %13 ile %47 arasında değişir.
• 117 sağlıklı kedi ile klinik bulgulu 42 kedinin seropozitifliğini karşılaştıran bir çalışmada, klinik hastalık bulgulu kediler Anaplasma spp, Borrelia spp veya her ikisi için seropozitif olma olasılığı dört kat daha yüksekti.
• Seropozitiflik prevalansı iyi çalışılmış olsa da köpeklerde Lyme hastalığı insidansı yeterince anlaşılmamıştır. Bununla birlikte klinik hastalık, endemik alanlarda bile görece nadir görünmektedir.
• Şekil 1 Amerika Birleşik Devletleri haritasında 2023’te bildirilen Lyme hastalığı olguları. Her bildirilen olgu için ikamet ilçesine bir nokta yerleştirilmiştir. Görsel: CDC (Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri) izniyle

Bulaşma

• Küçük memeliler (ör. fareler, tarla fareleri) B burgdorferi’nin başlıca rezervuarıdır.
• Erişkin I scapularis çevrede yumurta bırakır. Yumurtalar larvalara açılır, larvalar nimflere, nimfler erişkinlere dönüşür.
  • Larvalar veya nimfler enfekte küçük memeliler üzerinde beslenirken B burgdorferi edinebilir.
  • Geyikler erişkin I scapularis kenelerinin yaygın konağıdır ve B burgdorferi enfeksiyonuna dirençlidir; dolayısıyla küçük memeli popülasyonunda B burgdorferi birikimi Lyme hastalığı riskinin önemli bir sürücüsüdür.
  • Enfekte nimfler ve erişkinler köpeklere B burgdorferi bulaştırabilse de erişkinlerden bulaşma daha verimli olabilir.
• Bakterinin bulaşması zaman gerektirir; bu, tedaviye başlama kararı değerlendirilirken klinik açıdan önemlidir.
  • İnsanlarda bulaşmanın çoğu en az 36 saat tutunmadan sonra gerçekleşir.
  • Köpeklerde bulaşma yeterince çalışılmamıştır; ancak birincil bulaşma riski 24–48 saat tutunmadan sonra ortaya çıkabilir.
    • Enfekte kenelerin tükürük bezlerinden spiroketlerin memeli konağa geçmesinden önce bu başlangıç beslenme süresi gereklidir.
  • İnokülasyon gerçekleştikten sonra spiroketler konağın bağ dokusu boyunca yayılır ve çeşitli dokularda (ör. eklemler, kalp) uzun süreli enfeksiyon odakları oluşturur.

Risk Faktörleri

• Lyme hastalığı için risk faktörleri iyi anlaşılmamıştır. Başlıca risk faktörleri Ixodes spp kenelerine maruziyet riski ve bu kenelerin köpekte >24 saat kalmasıyla ilişkilidir.
  • Çift yönlü bir olgu-çapraz çalışma, artmış yağışın küçük bir köpek grubunda Lyme nefriti gelişimiyle ilişkili olabileceğini öne sürmüştür.
  • İnsanlarda borrelyal bulaşmaya ilişkin bir Avrupa araştırması yağış, nem, sıcaklık ve birden fazla habitatta bulunma gibi çeşitli potansiyel çevresel risk faktörlerini tanımlamıştır; bu Avrupa köpekleri için en azından kısmi bir vekil risk değerlendirmesi olabilir.
  • Güney Kore'de yapılan bir çalışma, ormanlık alanlarda yemek yemenin ve köpekleri açık havada yetiştirmenin insanlarda Lyme hastalığı bulaşmasıyla ilişkili olduğunu öne sürmüştür.
  • Kedi sahipliği, kırsallık, seyahat, iklim değişikliği, ormansızlaşma/yeniden ormanlaştırma döngüleri ve köpek ithalatı köpeklere bulaşma riskinde rol oynayabilir.
  • Daha iri (>66 lb [30 kg]) köpeklerde, dişi köpeklerde ve açık havada daha fazla zaman geçiren köpeklerde kene maruziyeti riski artmıştır.
  • Güçlü sıçan popülasyonlarının bulunduğu bölgeler (ör. kentsel alanlar), sıçanların rezervuar görevi görme potansiyeli nedeniyle risk oluşturabilir.

Yaygın Komorbid Durumlar

• Anaplasma spp da Ixodes spp keneleriyle bulaşır; B burgdorferi ve Anaplasma spp'ye eşzamanlı seropozitiflik görülebilir.
• Tek bir hastada birden fazla vektör kaynaklı patojene seropozitiflik de saptanabilir.

Klinik Değerlendirme

Sinyalment

• Herhangi bir köpek etkilenebilir; yaş veya cinsiyet predileksiyonu bildirilmemiştir.
• Lyme hastalığı için doğuştan ırk yatkınlığı olmasa da Labrador retriever ve golden retriever'larda daha sık tanı konulabilir.
  • Bununla birlikte başka bir tarama çalışmasında genç, subklinik retriever'larda Lyme seropozitifliği mikroalbüminüriyle ilişkili bulunmamıştır.
• Avrupa grupları Bernese dağ köpeklerinin borrelyoza yatkınlığına ilişkin spekülasyon yapmışsa da kesin ilişki tanımlanmamıştır.
• Kedilerde doğal yolla oluşan enfeksiyona dair kanıt yok denecek kadar azdır.
  • Deneysel bir kedi modelinde, inoküle edilen tüm kedilerde serokonversiyon ile stifle eklemleri ve majör organlarda histopatolojik değişiklikler saptanmış; klinik bulgular ise minimal olmuştur.
  • Başka bir deneysel kedi modeli histopatolojik veya klinik değişiklik kanıtı göstermemiştir.
  • Birleşik Krallık ve ABD'deki kedilere ait kesitsel taramalar ve izole olgu bildirimleri, bazı kedilerde seropozitiflik ile olası klinik borrelyoz ve B burgdorferi ilişkili hastalık kanıtı ortaya koymuştur.

Öykü

• Enfekte köpeklerin çoğu subklinik olduğundan öykü dikkat çekici olmayabilir.
• Kene teması öyküsü her zaman net değildir.
  • Hastalığa yol açan kene teması başvurudan haftalar-aylar önce gerçekleşmiş olacağından anımsama zor olabilir.
• Endemik olmayan bölgelerdeki köpeklerde seyahat öyküsü önemlidir; birçok sahip geçmiş seyahati ilgili görmeyebileceğinden sahiplerden önceki birkaç aydaki seyahat öyküsü açıkça sorgulanmalıdır.
• Klinik belirtiler varken topallık sahiplerin bildirdiği başlıca bulgudur.
  • Geleneksel olarak poliartropati kaydedilir; yer değiştiren bacak topallığı veya tek bacak topallığı da bildirilebilir.
  • Etkilenen ilk ekstremite genellikle kene tutunma yerine en yakın ekstremitedir.
• New England bölgesindeki önceki bir rapor, seropozitif köpeklerin yalnızca <%5'inde topallık öyküsü bildirildiğini ve bunun çalışmaya dahil seronegatif köpeklerle aynı oran olduğunu belgelemiştir.
• Sistemik belirtiler (örn. letarji, ateş, anoreksi) bildirilebilir ancak daha seyrek gözlenir.
• Nefritli köpekler tipik olarak poliüri/polidipsi ve böbrek hastalığına bağlı diğer özgül olmayan belirtiler (örn. kusma, anoreksi, kilo kaybı) nedeniyle getirilir.

Klinik Belirtiler

• Çoğu enfeksiyon subkliniktir; bu nedenle B burgdorferi ile enfekte köpeklerin çoğunda klinik belirti görülmez.
• Klinik belirtiler ortaya çıktığında, sıklıkla seropozitifliğin gerisinde kaldığı öne sürülmüştür (yani serokonversiyon klinik belirtilerden önce gerçekleşir).
• İnsanlardan farklı olarak, enfeksiyonun erken belirtileri (örn. ateş, döküntü, lenfadenopati) köpeklerde sık tanımlanmaz; ancak maruziyetten sonraki ilk 1–2 haftada ortaya çıkabilir.
  • Köpeklerde erken belirtilerin seyrek mi olduğu yoksa seyrek mi tanımlandığı belirsizdir.
• Deneysel enfeksiyondan sonra hafif sinoviyal değişiklikler ile kene tutunma yerinde perivaskülit ve perinörit histolojik bulguları sık görülür.
• Artrit:
  • Tipik olarak bir veya daha fazla ekstremitede eklemlere lokalize topallık vardır; dirsekler ve omuzlar daha sık etkilenebilir.
  • Gezici topallık olabilir; etkilenen eklemler birkaç günde bir değişebilir.
  • Tek eklemde değişmeyen topallık olabilir ancak başka bir nedene daha bağlıdır. Benzer şekilde, değişmeyen poliartrit diğer klinik hastalık nedenlerini (örn. immün aracılı poliartrit) düşündürmelidir.
    • Bir çalışmada Lyme hastalığı tanısı konan köpeklerin yaklaşık %40'ında klinik belirtileri açıklayan farklı bir tanı vardı; eşlik eden hastalıkları değerlendirmek için kapsamlı tanısal incelemenin gerekliliğini vurgular.
    • Borrelyal olmayan bir nedene sekonder immün aracılı poliartrit hâlâ olasıdır.
  • Ateş, letarji ve anoreksi topallık klinik belirtilerine eşlik edebilir.
    • B burgdorferi seropozitif kedilerde bildirilen başlıca klinik belirtiler topallık, letarji, anoreksi ve ateşti.
• Nefrit:
  • Klinik belirtiler her tür PLN ile uyumludur ancak akut ve şiddetli olma eğilimindedir (kronik ilerleme mümkün olsa da).
  • Akut progresif böbrek yetmezliği yaygındır; hızlı ölüm görülebilir.

Fizik Muayene Bulguları

• İnsanlarda eritema migrans (yani sıklıkla boğa gözü şeklinde yayılan döküntü) enfeksiyonun erken döneminde sık görülür; ancak köpek Lyme hastalığında varlığına ilişkin kanıt yoktur.
• Artrit:
  • Eklem efüzyonu ve ağrı belirgin olabilir; efüzyon ve ağrı derecesi değişkendir.
    • Eklem efüzyonunun yokluğu artritik hastalık tanısını dışlamamalıdır.
  • Ateş, letarji, iştah azalması ve lenfadenopati gibi özgül olmayan belirtiler eşzamanlı görülebilir.
• Nefrit:
  • Efüzyonlar ve ödem, idrarla protein kaybı, hipoalbuminemi, vaskülit ve böbrek hasarına bağlı sodyum retansiyonundan kaynaklanabilir.

Tanısal Yaklaşım

• B burgdorferi seropozitifliğinin belgelenmesi, klinik belirtilerin nedensel açıklaması olarak kabul edilemez. Bir çalışmada Lyme hastalığı tanısı konan köpeklerin yaklaşık %40'ında klinik belirtileri açıklayan farklı bir tanı vardı; bu bulgu, belirtilerin eşzamanlı hastalığa bağlı olup olmadığını doğrulamak için kapsamlı tanısal araştırmanın gerekliliğini vurgular.
• Lyme artritinin geçici tanısı, başka belirgin nedeni olmayan seropozitif bir köpekte ateş, eklem ağrısı, topallık ve efüzyon bulgularına dayanır; tanı yeni seropozitiflikte daha olasıdır. Lyme artriti büyük ölçüde dışlama tanısı olduğundan diğer ayırıcı tanıları elemek için ek testler (sitoloji ve kültür için radyografi ve artrosentez dahil) gerekebilir. Artiküler hastalık klinik belirtileri, pozitif antikor titresi, doğrulanmış kene teması ve tedaviye olumlu yanıt tanıyı güçlü biçimde düşündürür.
• Lyme nefriti tanısı, özellikle arka plan seroprevalans oranlarının yüksek olduğu ve birçok köpeğin subklinik veya rastlantısal B burgdorferi seropozitif olduğu bölgelerde zor olabilir. Önceki veya eşzamanlı topallık, nefrit olgularının %9–28'inde bildirilmiştir. Lyme nefritinin kesin tanısı şu anda olanaksızdır.
• Lyme hastalığı ile B burgdorferi seropozitifliği klinik olarak birbirinden ayrı iki durumdur. Bu terimler birbiri yerine KULLANILAMAZ. Lyme hastalığı olan köpeklerde şu bulgular vardır:
• Artrit veya nefrit ile uyumlu klinik belirtiler ve potansiyel olarak kardiyak veya nörolojik hastalık
• B burgdorferi için tanısal antikor pozitifliği veya B burgdorferi DNA'sının saptanması
• Destekleyici ek tanı sonuçları

Önerilen tanılar:

• Tarama için optimal yaklaşımlar bilinmemektedir; geniş bir fikir birliği yoktur.
  • Endemik bölgelerdeki tüm köpeklerin Lyme seropozitifliği açısından taranması önerilmiştir; ancak klinik olarak normal seropozitif köpeklerin tedavisine ilişkin kanıt yokluğunda taramanın değeri belirsizdir.
    • Serolojik test, Lyme hastalığının klinik olarak şüphelenildiği durumlara saklanmalıdır.
    • Seroloji yalnızca hastalık maruziyetine ilişkin kanıt sağlar; klinik bulguların nedenselliğini doğrulamaz.
    • Yalnızca olası borrelyal artrit, nefrit veya nonspesifik jeneralize hastalık klinik bulguları gösteren köpeklerde kalitatif veya kantitatif C6 antikor testini güçlü biçimde önermekteyiz.
  • Lyme nefriti endişesi nedeniyle tüm seropozitif köpeklerin mevcut veya gelişmekte olan proteinüri açısından izlenmesi önerilmiştir.
    • Sporadik testlerin erken veya subklinik Lyme nefritinin saptanmasına olanak sağlayacağına dair şu anda kanıt yoktur.
      • Yeni seropozitif köpeklerde proteinüri varlığını değerlendirmek için tipik olarak idrar tahlili yapılır.
    • Bu tür tarama ve izlem için kontrendikasyon olmasa da klinik değer anlamlı olmayabilir ve kanıta dayalı değildir.
    • Klinisyenin her bireysel olguda bağlama özgü karar vermesini önermekteyiz.

Düşünülen tanılar:

• Seropozitif (subklinik veya klinik etkilenen) hastalarda tam kan sayımı, serum biyokimya profili ve idrar tahlili
• Seropozitif (subklinik veya klinik etkilenen) hastalarda idrar protein:kreatinin oranı veya kantitatif mikroalbüminüri testi
• Geleneksel tedaviye yanıt vermeyen şüpheli borrelyal artritli hastalarda eklem sitolojisi ve bakteriyel kültür
  • Nadir klinik durumlarda (yani yanıtsız hastalık, olası neoplazi endişesi) histopatoloji için eklem biyopsisi düşünülebilir.
• Şüpheli borrelyal nefritli hastalarda abdominal ultrasonografi, idrar kültürü ve duyarlılık testi ile böbrek biyopsisi ve histopatoloji

Tarama Tanıları

Tanısal İmmünoloji (Seroloji)

• Seroloji, B burgdorferi testinin temelidir.
  • Dokudan veya vücut sıvılarından spiroket izolasyonu son derece güçtür.
  • Pozitif seroloji yalnızca maruziyeti doğrular; klinik hastalığı göstermez.
  • Serokonversiyon klinik belirtilerden önce gerçekleştiğinden akut ve iyileşme dönemi testleri gerekli değildir.
• Farklı antikorları (örn. C6, OspA, OspC, OspF, VlsE) saptamak için çok sayıda kalitatif ELISA mevcuttur.
• Yatak başı testler yalnızca enfeksiyon ve konak replikasyonu sırasında eksprese edilen C6 peptidine karşı antikorları saptar; dolayısıyla pozitiflik doğal maruziyeti gösterir.
  • Bu, aşılanmış ile doğal olarak maruz kalmış köpeklerin daha doğru ayırt edilmesini sağlar.
• Seropozitiflik zamanlaması bireyler ve spesifik antikorlar arasında değişkendir; ancak antikorlar genellikle maruziyetten en az 3–5 hafta sonra saptanabilir.
• Sık test edilen antikorlar arasında (örn. OspA, OspC, VlsE, C6) OspC daha erken bir tepe gösterebilir.
• OspA antikoru tipik olarak aşı kaynaklıdır; ancak aşı yokluğunda bazı köpeklerde de bulunabilir.
• Bazı antikorlar (örn. C6) için kantitatif testler mevcuttur; ancak bu testler kalitatif (yani pozitif veya negatif) testlerden daha yararlı bilgi sağlamıyor görünmektedir.
  • C6 antikor yanıtı klinik hastalıkla korele değildir; bu nedenle pozitif sonucun aşırı yorumlanmasından kaçınılmalıdır.
  • Bazı klinisyenler antimikrobiyal tedavi tamamlandıktan sonra yeni kantitatif bazal değerleri belirlemek ve nüks veya yeniden enfeksiyonu belgelemek için seri serolojik değerlendirmeler yapar.

Kantitatif C6 testi ne zaman yapılmalı?

• Rutin kantitatif C6 tarama önerilmez. Yüksek titrelerin mevcut veya gelecekteki hastalığı öngördüğüne dair yeterli kanıt yoktur.
• Buna rağmen klinisyenler tedavi sonrası antikor yanıtlarındaki değişiklikleri izlemek için kantitatif C6 antikor testini kullanabilir. Tedavi sonrası C6 antikor konsantrasyonlarında düşüş önerilmiştir; orta–yüksek başlangıç değerli köpeklerde tedaviden sonra en az %50 azalma. Bu durum bazılarını tedavi etkinliğini izlemek veya tedavi süresini uzatmak için bu testi kullanmaya yöneltmiştir.
• Sağlıklı, klinik bulgusu olmayan seropozitif köpeklerde kantitatif C6 antikor testi kullanımı önerilmez; bu hastalarda yüksek titre belgelemenin yararını destekleyen kanıt yoktur. Yüksek titrelerin hastalığı öngördüğü veya gelecekteki hastalıkla ilişkili olduğu gösterilmemiştir. Ayrıca maternal antikorlar çok genç köpeklerde saptanabilir; <17 haftalık yavrularda pozitif sonuçlar maternal antikorları yansıtabilir.

Moleküler Tanılar

• PCR, deri, bağ dokusu, sinovyal biyopsi dokusu ve/veya sinovyal sıvıda bakteriyel DNA saptamak için kullanılabilir.
• PCR özgüllüğü yüksektir ancak duyarlılığı düşüktür ve klinik kullanımda nadirdir.
  • Bakteriler nadiren kan yoluyla yayıldığından kandan PCR genellikle sonuçsuz kalır.

Klinik olarak hasta, seropozitif hastalarda yardımcı tanılar

Hematoloji, Serum Biyokimya Profili, İdrar Analizi

• Lyme hastalığı için patognomonik hematolojik veya biyokimyasal anormallik yoktur. Ancak B burgdorferi enfeksiyonuna bağlı olduğundan şüphelenilen klinik bulguları olan hastalarda bazal kan ve idrar testleri düşünülmelidir.
  • Bazal testler, klinik bulgular örtüşebileceğinden diğer vektör kaynaklı patojenler veya leptospiroz ile koenfeksiyon endişesini de artırabilir.
• Lyme artriti olgularında kan tetkikleri tipik olarak dikkat çekici değildir; ancak anekdotal klinik gözlemler trombositopeni, nötrofili, hipoalbuminemi ve hiperglobulineminin görülebileceğini düşündürmektedir.
• Şüpheli Lyme nefriti olan seropozitif köpeklerde, PLN’li seronegatif köpeklere kıyasla trombositopeni, azotemi, hiperfosfatemi, nonrejeneratif anemi ve nötrofili daha sık bildirilir; ancak artrit insidansı daha yüksek değildir.
• Herhangi bir hasta hayvanda genel sistemik sağlığın değerlendirilmesi için idrar analizi ± UPC düşünülmelidir.
  • Bu testler, özellikle proteinüri değerlendirmesi için, B burgdorferi enfeksiyonuna ikincil olduğundan şüphelenilen klinik bulguları olan hastalarda önceliklendirilmelidir.

Kan Basıncı İzlemi

• AKI’li köpeklerde hipertansiyon %23–75 oranında bildirilmiştir; en önemlisi, prevalansın hospitalizasyon süresince belirgin şekilde arttığı saptanmıştır.
  • Şüpheli Lyme nefriti olan AKI hastalarında, ilk ölçümlerde normotansiyon belgelense bile, hospitalizasyon boyunca seri kan basıncı izlemi önerilir.

Sinovyal Sıvı Analizi

• Sinovyal sıvıda total protein ve bulanıklık artmış olabilir; ancak sinovyal sıvı sitolojisi Lyme borelyozunun güvenilir bir göstergesi değildir.
• Artmış selülarite genellikle mevcuttur; ancak lenfosit, nötrofil ve plazma hücreleri karışımı şeklinde olabilir.
  • Süpüratif (nötrofilik), nonseptik inflamasyon eşzamanlı immün aracılı poliarthropatiyi (IMPA) destekler; antimikrobiyal tedaviye yanıt vermeyen hastalarda ek terapötik yönetim gerekebilir.
• Sinovyal sıvıdan B burgdorferi izolasyonu nadirdir ancak tanısal olabilir.
  • Bakterilerin rutin kültür yöntemleriyle izolasyonu zor olduğundan kültür araştırma amaçlarına ayrılmıştır.

Renal Biyopsi

• Antimikrobiyaller ve standart antiproteinürik tedaviye rağmen düzelmeyen ve/veya ilerleyen kalıcı, belirgin renal proteinürisi olan hastalarda renal biyopsi düşünülebilir.
  • Renal biyopsilerde immün kompleks hastalığının varlığı Lyme nefriti tanısını doğrulamaz.
    • B burgdorferi Lyme nefritli köpeklerin böbreklerinden izole edilmemiştir; bu durum patolojinin etken organizmanın renal enfeksiyonundan ziyade sistemik hastalığa bağlı immün kompleks birikiminden kaynaklandığını düşündürmektedir.
  • Renal biyopsi yapmanın klinik açıdan en anlamlı nedeni belki de standart antiproteinürik tedaviye ek olarak immünosupresif tedavinin endike olup olmadığını belirlemek ve prognostik bilgi sağlamaktır.

Klinik Taklitler

• Artrit:
  • Ortopedik yaralanma
  • Osteoartrit
  • Menisküs hasarı
  • İdiyopatik immün aracılı poliartrit
  • Septik artrit
• Nefrit:
  • Glomerülonefrit (immün / immün olmayan nedenler)
  • Proteinüriye yol açan diğer nedenler
  • Leptospiroz
  • Toksinler
  • Piyelonefrit
  • Konjenital böbrek hastalığı
  • Amiloidoz

Tedavi ve Vaka Yönetimi

• Tedavi genellikle Lyme hastalığı ile uyumlu klinik belirtileri olan köpeklere uygulanır.
• Bazı klinisyenler seropozitif, klinik olarak normal hastaları tedavi eder.
  • Bunun gerekli veya yararlı olduğuna dair kanıt yoktur; ACVIM konsensus paneli üyelerinin çoğunluğu seropozitif, klinik olarak normal köpeklerde rutin tedavi önermediklerini bildirmiştir.
  • Bunun nedenleri şunlardır:
    • Seropozitif köpeklerde Lyme hastalığı insidansının düşük olması
    • Seropozitifliğin önceki maruziyetin göstergesi olması
    • Bazı köpeklerde seropozitifliğin maruziyetten yıllarca sonra da sürebilmesi
    • Seropozitif köpeklerin tedavisinin olumlu etkisi olduğuna dair kanıt yokluğu
    • Antimikrobiyallerden advers olay riski
• Endikasyondan bağımsız olarak tedavi bakteriyel yükü azaltabilir ancak B burgdorferi’yi ortadan kaldırmaz.
  • Bakterinin deri ve bağ dokusunda uzun süreli persiste etmesi nadir değildir; klinik önemi bilinmemektedir.

Artrit

• Deneysel enfeksiyondan sonra Lyme artriti kendi kendini sınırlayabilse de klinik ortamda antimikrobiyaller neredeyse her zaman uygulanır.
  • Doxycycline (5 mg/kg PO her 12 saatte bir veya 10 mg/kg PO her 24 saatte bir) standart tedavidir; ancak optimal tedavi rejimlerinin değerlendirmesi sınırlıdır.
  • Minocycline (5–10 mg/kg PO her 12–24 saatte bir) veya amoxicillin (20 mg/kg PO her 8 saatte bir) de kullanılabilir.
  • Tipik önerilen tedavi süresi 28–30 gündür. Ancak optimal süreyi yönlendirecek veri yoktur.
    • İnsanlarda Lyme artriti için benzer süreler kullanılırken akut Lyme hastalığında 10–14 gün kullanılır. Bu nedenle köpeklerde Lyme nefriti için de 28–30 gün makul bir yaklaşımdır (aşağıdaki Lyme Nefriti bölümüne bakınız).
  • Cefovecin (8 mg/kg SC, 14 gün arayla iki kez) erken, deneysel olarak indüklenen Lyme hastalığında doxycycline’e eşdeğer bulunmuştur; ancak tercihen tetrasiklinleri tolere edemeyen veya oral antimikrobiyal alamayan hastalara saklanmalıdır.
• NSAİİ reçetelenirken dikkatli olunmalıdır; çünkü sekonder immün aracılı poliarthropatisi olan hastalarda antimikrobiyal etki gösterene kadar klinik belirtileri yönetmek için kısa süreli kortikosteroid tedavisi gerekebilir.
• Antimikrobiyal tedaviye başladıktan sonra 24–48 saat içinde klinik yanıt belirgin olmalıdır; aksi halde tanı yeniden değerlendirilmelidir.

Lyme Nefriti

• Ağır Lyme nefritinde standart antiproteinürik tedaviler (örn. ACE inhibitörleri, anjiyotensin reseptör blokerleri), destekleyici bakım (örn. antiemetikler, iştah uyarıcıları) ve immünosupresif tedavi (örn. mikofenolat) tedavinin temel taşlarıdır.
  • ACE inhibitörleri ve ARB’ler, tutarlı iştahı olan öhidratize hastalara saklanır; dehidratasyon ve/veya hipovolemili hastalarda RAAS inhibitörleri kullanımı böbrek hasarını kötüleştirebilir.
• Nefrit geliştiğinde aktif enfeksiyonun hâlâ var olup olmadığı bilinmediğinden antimikrobiyallerin endike olup olmadığı belirsizdir; ancak artritte olduğu gibi tipik olarak antimikrobiyal uygulanır.
  • Lyme artriti için yukarıda tanımlanan yaklaşımlar Lyme nefriti için de geçerlidir.
• Seropozitif köpeklerde hafif PLN olgularında diğer nedenlerin eşzamanlı araştırılmasıyla antimikrobiyal tedavi önerilmiştir; ancak Lyme nefritinin düşük görünen insidansı (özellikle hafif PLN olgularında) ve antimikrobiyallerin tedavinin ana bileşeni olduğuna dair kanıt yokluğu nedeniyle bunun değeri belirsizdir.
  • PLN immün aracılı bir hastalık olduğundan, immünosupresyon olmaksızın antimikrobiyal kullanımının etkinlik olasılığı düşük olabilir.
• Antimikrobiyal tedavinin optimal süresi belirsiz olsa da 1 aylık ve 3–6 aylık süreler kullanılmıştır.
  • İnsanlarda nöroborrelyoz dahil çeşitli erken ve geç başlangıçlı belirtiler için tedavi rejimleri nadiren 28 günü aşar; dolayısıyla nefrit için 1 aylık tedavi muhtemelen makuldur.
• Sıvı tedavisinde aşırı dikkat önerilir; bu hastalar sıvı yüklenmesine yatkındır ve bu prognozu belirgin biçimde etkiler.

Enfeksiyon Kontrolü

• Etkilenen hayvanlar bulaştırıcı olmadığından güçlendirilmiş enfeksiyon kontrol uygulamaları endike değildir.

Prognoz ve İzlem

Prognoz

• Lyme artritli köpeklerde prognoz mükemmeldir; hastalık genellikle kendini sınırlar veya antimikrobiyallere hızla yanıt verir.
  • Akut Lyme hastalığının sonraki belirtiler (örn. Lyme nefriti) riski üzerindeki etkisi belirsizdir.
• Ağır, akut Lyme nefritli köpeklerde prognoz ihtiyatlıdır.
  • Sağ kalan köpeklerde uzun dönem prognoz böbrek hasarının derecesine bağlıdır ve diğer etiyolojilere bağlı kronik böbrek hastalığıyla muhtemelen aynıdır.

İzlem Önerileri

Lyme artriti:

• Yeniden test önerilmez; tedaviye klinik yanıt en önemli sonuçtur.

Lyme nefriti:

• Kronik böbrek hastalığı/PLN için rutin izlem ve yönetim gerekebilir.
• Lyme nefritinin erken saptanması için yılda bir veya iki kez proteinüri izlemi (yani idrar protein:kreatinin oranı) düşünülebilirse de mevcut kanıtlar bunun değerini desteklemez.
  • Seropozitif bir köpekte proteinüri saptanması mutlaka Lyme nefritini göstermez; aksine PLN açısından araştırma ihtiyacını gösterir çünkü Lyme nefriti önemli bir ayırıcı tanıdır.

Kene testi:

• Enfekte keneye maruz kalan köpeklerin yalnızca azınlığında Lyme hastalığı geliştiğinden kene testi savunulmaz.
  • Kenelerde pozitif B burgdorferi testi tedavi endikasyonu değildir.

Korunma ve Aşılama

• Köpeklerde dış yüzey proteini OspA veya OspC’yi hedefleyen aşılar mevcuttur.
  • OspA aşısı, bakteriyi kenelerde ilk beslenme sırasında henüz kene içindeyken öldürmek üzere tasarlanmıştır.
  • OspC antikorları, bakteri köpeğe girişe geçtikten veya girdikten sonra bakteriyi hedefler.
  • Yakın dönemde geliştirilmiş bir alt birim formülasyonu hem OspA hem OspC’yi hedefler.
• ACVIM uzlaşı bildiriminde Lyme hastalığı aşı etkinliği konusunda uzlaşı yoktur.
  • Bir meta-analiz, aşılanan köpeklerde Lyme hastalığı gelişme olasılığının daha düşük olduğunu sonucuna varmıştır.
  • Başka bir retrospektif çalışma, ek bir pekiştirici doz içeren üç dozluk serinin optimal başlangıç koruyucu bağışıklık oluşturduğunu düşündürmüştür.
• Lyme hastalığı aşısı seçmeli (yani temel olmayan) aşı kabul edilir.
  • İlk temel seriden sonra yıllık pekiştirici dozlar gerekir.
• Aşılama, etkili kene kontrolünün yerine geçmez.
  • Kene önleyiciler birincil koruma önlemidir; I scapularis maruziyetini sınırladığını veya önlediğini ileri süren çeşitli ürünler (izoksazolinler, fipronil, amitraz ve permetrinler dahil) mevcuttur.
  • Endemik bölgelerde yaşayan, bu bölgelere yakın olan veya ziyaret eden tüm köpekler bir tür kene önleyici ile tedavi edilmelidir.
• Keneden kaçınma uygulamaları (ör. bilinen risk alanlarında yürüyüşten kaçınma, şafak ve alacakaranlıkta yürüyüşten kaçınma, uzun ot ve yaprak döküntüsü olan alanlara erişimi sınırlama) kullanılabilir ancak yalnızca marjinal koruma sağlar.
• Düzenli kene kontrolleri erken enfestasyonları saptamaya ve B burgdorferi bulaşından önce kenenin uzaklaştırılmasına yardımcı olabilir.
  • Kene kontrolleri önemli olsa da tüy örtüsü nedeniyle köpeklerde zorlayıcı olabilir; tüm kenelerin bulunduğundan emin olmak güçtür.
• Etiketli veteriner kene önleme ürünleri B burgdorferi bulaşında azalma ile ilişkilendirilmiştir.
• Maruziyet sonrası profilaksi bazı bölgelerde insanlarda kullanılır.
  • Kriterler tipik olarak şunları içerir:
    • Lyme hastalığının yaygın olduğu bir bölgede bulunma
    • Muhtemelen en az 36 saat tutunmuş siyah bacaklı kenenin varlığı
    • Profilaksi kene uzaklaştırılmasından sonraki 72 saat içinde uygulanabilir
  • Profilaksi tek doz doksisiklin’den oluşur. Anektodal olarak benzer yaklaşım köpeklerde de kullanılmıştır.
    • Bu yaklaşımın etkinliği ve değeri köpeklerde belirsiz olsa da (maruziyet sonrası Lyme hastalığı gelişme olasılığının daha düşük olduğu düşünüldüğünden belki insanlara göre daha düşük), yüksek riskli bölgelerde düşünülmesi mantıksız değildir. İnsanlarda kullanılan ölçütler uygulanmalı; tek doz 10 mg/kg doksisiklin verilmelidir.
• Köpekler insan maruziyet riski için sentinel olabilir; köpek seroprevalans verileri insan maruziyet riskini yansıtabildiğinden. Ancak insan hastalığında rol almazlar ve B burgdorferi için çıkmaz konaktır.

Bildirim

• İnsanlarda Lyme hastalığı birçok yargı alanında bildirimi zorunlu bir hastalıktır.
• Köpeklerde Lyme hastalığının bildirimi zorunlu değildir.

Hasta Sahibi Eğitimi

• Klinik bulgu yokluğunda seropozitiflik nadiren kaygı konusudur.
• Hasta sahibi kaygılarını yatıştırmak için nefrit insidansının düşük olduğu vurgulanmalıdır; seropozitif köpeklerin büyük çoğunluğunda herhangi bir sorun gelişmez.
• Hasta sahibi eğitiminin temel odağı, Borrelia spp veya diğer kene kaynaklı patojenlere yeniden maruziyeti önlemek için kene korumasının önemidir.

Klinik Prezentasyonlara Uzman Rehberliği

Köpekte Lyme hastalığı tanısı basit midir?

• Endemik bölgelerde bazal seropozitiflik oranları yüksek olduğundan Lyme hastalığı tanısı zorlayıcı olabilir. Daha önce bilinen seropozitif durumu olan hastalarda ve ilk enfeksiyon sonrası klinik bulgu gelişiminin Lyme hastalığının geç başlangıcını mı yoksa ilişkisiz bir nedeni mi temsil ettiğinin belirsiz olduğu hastalarda da tanı güç olabilir.
• Klinik hastalık bulgusu olmaksızın B burgdorferi niteliksel antikor testinde rastlantısal pozitif bir köpek. Antimikrobiyal tedavi uygulanmalı mı?
• Bu, genel pratikte sık karşılaşılan bir klinik senaryodur.
• B burgdorferi'nin immünolojik olarak korunaklı bölgelerde veya kan akımının zayıf olduğu alanlarda kalıcı olduğu, bağışıklık sisteminden saklandığı ve antimikrobiyal penetrasyondan kaçtığına dair insanlar, köpekler ve diğer hayvanlarda bol kanıt vardır. Deneysel challenge sonrası tedavinin, ardından deneysel olarak immünosuprese edilen köpeklerde artrit riskini azalttığı gösterilmiş olsa da, çok sayıda sağlıklı seropozitif hastanın tedavisi istenmeyen advers olay, antimikrobiyal direnç ve maliyet riskine yol açabilir. Akılcı antimikrobiyal yönetişim, antibiyotiklerin yalnızca tedavi gerektiren bakteriyel enfeksiyonun açık göstergesi olduğunda kullanılması gerektiğini savunur. Sağlıklı subklinik, seropozitif bir köpek tedavi gerektirmez; özellikle tedavi organizmayı eradike etme olasılığı düşük olduğundan. Antimikrobiyallerin advers etki riskinin olası herhangi bir yarardan ağır bastığı olasıdır.
• B burgdorferi antikor pozitifliği ile başvuran ancak subklinik etkilenmiş bir köpek. Aşılama uygulanmalı mı?
• En güncel ACVIM uzlaşı bildirisi, sağlıklı subklinik, seropozitif hastaların aşılanması önerisi konusunda bölünmüştür. Enfeksiyon sonrası çapraz reaktif bağışıklık eksikliği ve sinoviyal sekestrasyon olasılığı, organizmanın eradikasyonunun düşük olduğunu düşündürür. Antikor:antijen kompleks oluşumu ve immün aracılı glomerülonefrit potansiyel riski, olası olmayan toplu immünolojik yarar, moleküler taklit veya proinflamatuar hastalık vardır. Tersine, sterilizan bağışıklık eksikliği, kalıcı sekestrasyon ve bağışıklık yanıtlarının genişlemesi, seropozitif köpeklerin aşılanması gerekçeleri olarak gösterilir.
• Aşılama adayı subklinik seropozitif köpekler geniş bir popülasyonu temsil eder. Yazarın görüşüne göre, her iki yönü güçlü biçimde destekleyen kanıt ortaya çıkana dek klinisyenler subklinik seropozitif köpeklerin aşılanıp aşılanmayacağı kararında klinik yargı kullanmalıdır.
• Seropozitif bir köpeğin tedavi edilip edilmeyeceğine karar vermek ve sonraki tedavi yanıtını ölçmek için C6 kantitatif antikor testi kullanılmalı mı?
• C6 antikor testi enfekte köpeklerde kantitatif C6 antikor yanıtlarını ölçmek için kullanılır ancak yalnızca maruziyetin göstergesidir, hastalığın değil. C6 titresinin büyüklüğü hastalık, hastalık şiddeti veya tedavi yanıtı ile korele bulunmamıştır. Değerler yüksekse antimikrobiyal tedavi ile kantitatif düzeyler düşüyor gibi görünmüş; daha düşük bazal düzeylerde düşüş daha az dik olmuştur. Bu nedenle C6 kantifikasyonunun tedavi kararlarına klinik olarak anlamlı bilgi sağladığına dair açık kanıt yoktur.