Miyastenia Gravis

Geçmiş ve Patofizyoloji

Tanım

• Miyastenia gravis, nöromüsküler transmisyon yetmezliğine yol açan bir nöromüsküler kavşak bozukluğudur. Durum şu bulgulardan biri veya birkaçıyla ortaya çıkar: jeneralize güçsüzlük, megaözofagus, laringeal paralizi, fasiyal paresiz/paralizi ve disfaji.
  • Miyastenia gravis fokal form, jeneralize form veya anlamlı solunum tutulumu olan akut fulminan form olarak sınıflandırılabilir.
  • Fokal form tipik olarak kraniyal sinirleri tutar ve fasiyal paralizi, disfaji, düşmüş çene, disfoni ve/veya megaözofagusa sekonder regürjitasyon olarak kendini gösterir.
  • Mevcut olduğunda megaözofagus, başlıca aspirasyon pnömonisine bağlı olarak anlamlı morbidite ve mortaliteye yol açabilir.
• Edinsel miyastenia gravis, iskelet kası endplatelerindeki asetilkolin reseptörlerinin otoantikorlar tarafından bloke edilmesi/yıkımına sekonder oluşur; böylece motor nörondan iskelet kası membranına asetilkolin bağlanması engellenir. Sinirden kasa normal transmisyonun olmaması, sonuçta kas kontraksiyonunu önler ve güçsüzlüğe yol açar.
  • Edinsel miyastenia gravis olgularının çoğu immün aracılıdır (bkz. Patofizyoloji).
• Konjenital miyastenia gravis, sinir ucundan yetersiz asetilkolin salınımı, asetilkolinesteraz tarafından sinaptik aralıkta yetersiz asetilkolin yıkımı (nöromüsküler blokaja yol açan) veya kas endplatesindeki asetilkolin reseptörlerinin yetersiz sayıda olması ya da disfonksiyonuna bağlıdır.

Nedenler ve Etiyolojiler

Konjenital miyastenia graviste tanımlanan genetik mutasyonlar:

• Kolin asetiltransferaz genindeki ( CHAT ) mutasyona bağlı asetilkolin sentezi defekti
• Asetilkolinesterazın bir kısmını kodlayan gende defekt ( COLQ )
• Asetilkolin reseptörlerini kodlayan gende defekt ( CHRNE )

• Edinsel miyastenia gravis en sık, iskelet kası membranlarındaki asetilkolin reseptörlerine karşı antikor aracılı bir yanıta bağlı olarak ortaya çıkar.
  • Asetilkolin reseptörlerinin kümelenmesinde rolü olan bir enzim olan MuSK'ya karşı otoantikorların yer aldığı seronegatif form, insanlarda iyi bilinen bir antitedir ve tek bir köpekte tanımlanmıştır.
  • Yakın zamanda aşılanma, bir köpekte bulguların nüksüyle ilişkili bulunmuştur; ancak doğrudan bir bağlantı kanıtlanmamıştır.
• Edinsel miyastenia gravis, timoma varlığıyla anlamlı biçimde korelasyon gösterir.
  • Miyastenia gravis, timomalı köpeklerin %11 ila %30'unda ortaya çıkar; ancak edinsel formu olan köpeklerde timoma insidansı <%5 ile düşüktür.
  • Durum, timomalı kedilerin %4,7 ila %6'sında ortaya çıkar; tersine, miyastenia gravisi olan kedilerin %25 ila %52'sinde timoma bulunur.
• Edinsel miyastenia gravis, kedilerde hipertiroidizm için metimazol tedavisine sekonder olarak da bildirilmiştir.

Patofizyoloji

• Sağlıklı hayvanlarda aksiyon potansiyeli sinir ucunu depolarize ederek asetilkolinin sinaptik aralığa salınmasına yol açar. Asetilkolin daha sonra iskelet kası uç plağındaki sodyum kanallarına bağlı asetilkolin reseptörlerine bağlanır; yeterli sayıda reseptör bağlandığında kas hücresi depolarizasyonunu tetikler ve hücre içi kalsiyum depolarının salınması yoluyla kontraksiyonla sonuçlanır.
  • Sağlık durumunda, kontraksiyon için gerekli miktarı aşan bir reseptör bolluğu vardır.
  • Nöromüsküler blokaja yol açan aşırı uyarım şu yollarla önlenir:
    • Kanalların geçici açılması ve ardından gelen refrakter dönem
    • Asetilkolinin difüzyon ve asetilkolinesteraz tarafından yıkım yoluyla sinaptik aralıktan uzaklaştırılması
• Konjenital formda genetik mutasyon şunlara yol açabilir:
  • Asetilkolin sentezinde defekt (CHAT mutasyonu)
  • Nöromüsküler blokaja yol açan asetilkolinesteraz sentezinde defekt (COLQ mutasyonu)
  • Asetilkolin reseptör sentezinde defekt (örn. CHRNE mutasyonu)
• Edinsel formda nikotinik asetilkolin reseptörlerine karşı otoantikorlar oluşur; bu da asetilkolinin reseptörlere bağlanması için kullanılabilirliğin azalmasına yol açar.
  • Edinsel formda hem B- hem T-lenfositler rol oynar.
    • CD4+ T yardımcı hücreler aktive olur ve otoantikor üretimini teşvik etmek için B hücreleriyle etkileşir.
  • Antikorlar reseptördeki iyon kanalı açılmasını bloke edebilir veya çapraz bağlanma ya da kompleman aracılı lizis yoluyla reseptörlerin degradasyon hızını artırabilir.
  • Diğer postsınaptik hedeflere karşı antikorlar insanlarda (örn. MuSK, LRP4) ve tek bir köpekte (MuSK) tanımlanmıştır.
  • Uç plak potansiyelleri üretememe, egzersizle kötüleşen güçsüzlüğe yol açar. Mevcut tüm asetilkolin reseptörleri bağlanmıştır ve yeni bir depolarizasyonu tetiklemek için yeterli miktar kalmaz.

Etkilenen Sistemler ve Yapılar

• Nöromüsküler
• Solunum
• GI (faringeal, özofageal)

Epidemiyoloji

• Miyastenia gravis için insidans ve prevalans verileri mevcut değildir; ancak köpeklerde en sık tanı konan nöromüsküler bozukluktur ve kedilerden daha çok köpeklerde görülür.

Bulaşma

• Hastalık bulaşıcı değildir.

Genetik Sonuçlar

• Konjenital miyastenia gravis (ve bazı ilişkili otozomal resesif mutasyonlar) köpeklerde nadirdir ancak aşağıdaki ırklarda tanımlanmıştır:
  • Springer spaniel
  • Jack Russell terrier: CHRNE mutasyonu
  • Heideterrier: CHRNE mutasyonu
  • Smooth fox terrier
  • Samoyed
  • Miniature dachshund
  • Labrador retriever: COLQ mutasyonu
  • Golden retriever: COLQ mutasyonu
  • Gammel Dansk hønsehund (Old Danish pointing dog): CHAT mutasyonu
  • Crossbreeds
• Konjenital miyastenia gravis kedilerde nadirdir ancak otozomal resesif COLQ gen mutasyonu olan sphynx ve Devon rex kedilerde bildirilmiştir.
• Edinilmiş miyastenia gravis büyük ırk köpeklerde daha yaygındır.
  • Akita, golden retriever, German shepherd dog ve German shorthaired pointer aşırı temsil edilmektedir.
  • Newfoundland ve Great Dane'de familial bir temelden şüphelenilmektedir.
    • Newfoundland'larda erken başlangıçlı familial form, köpek majör histokompatibilite kompleksi sınıf I (köpek lökosit antijeni; DLA) ile ilişkilidir, ancak spesifik bir mutasyon henüz tanımlanmamıştır.
• Kedilerde edinilmiş olguların çoğu melezlerde bildirilmiş olsa da, Abyssinian ve Somali kediler aşırı temsil edilmektedir.

Risk Faktörleri

Timoma

• Edinilmiş miyastenia gravisli kedilerde %25 ila %52'sinde timoma vardır.
• Edinilmiş miyastenia gravisli köpeklerde <%5'inde timoma vardır.

• Metimazol tedavisi
  • Bir çalışmada kedi olgularının %4,8'ini oluşturmuştur

Yaygın Komorbid Durumlar

• Hipertiroidizm
  • Bir çalışmada metimazol tedavisine sekonder miyastenia gravis kedilerin yalnızca %4,8'inde saptanmıştır. Ancak başka bir çalışmada miyastenia gravisli kedilerin %18'i hipertiroid iken, genel popülasyondaki yaşlı kedilerde bu oran %1,5–11,4'tür.
• Kardiyak hastalık
  • Bir çalışmada miyastenia gravisli kedilerin %25'inde kalp üfürümü veya kardiyomiyopati bildirilmiştir.
  • Eşzamanlı üçüncü derece atriyoventriküler (AV) blok 4 köpekte bildirilmiştir.
• Aşağıdaki komorbiditeler de bildirilmiştir ancak nadirdir:
  • Tümörler; bunlar arasında:
    • Non-epitelyotropik kutanöz lenfoma
    • Kolanjiyoselüler karsinom
    • Anal kese adenokarsinomu
    • Osteosarkom (nadiren; rastlantısal olabilir)
  • Hipotiroidizm
  • Diabetes mellitus
  • Diğer otoimmün hastalıklar (nadiren; örn. hipoadrenokortisizm, polimiyozit, poliradikülonörit)

Sinyalment, Türler ve Öykü

• Konjenital form tipik olarak 3 ile 12 haftalık yaş arasında ortaya çıkar; litredeki birden fazla hayvan etkilenebilir.
• Edinilmiş form tipik olarak erişkinlikte ortaya çıkar. Büyük ırk köpeklerde en yaygındır ancak kedilerde de tanımlanır (bkz. Irk ).
• Edinilmiş form için yaş dağılımına ilişkin raporlar değişkendir.
  • Bir çalışmada kedilerde yaş aralığı 6 ay ile 15,4 yıl arasında olup ortalama 8,6 yıldı.
  • Köpeklerde bimodal yaş dağılımı görülebilir:
    • 4 aylık ile 4 yaş arasında genç köpekler, ortalama 3 yıl
    • 9 ile 13 yaş arasında yaşlı köpekler, ortalama 10 yıl
• Kısırlaştırılmış dişi köpeklerde genel olarak daha yüksek risk olabilir ve her iki cinsiyetten kısırlaştırılmış köpeklerde, kısırlaştırılmamış köpeklere göre biraz daha yüksek risk olabilir.
• Genç erişkin Newfoundland köpeklerinde erken başlangıçlı edinilmiş ailesel bir form tanımlanmıştır; ortalama başlangıç yaşı 1,69 yıldır (aralık, 11 ay ile 2 yıl).

Irk

• Konjenital form aşağıdaki ırklarda tanımlanmıştır:
  • Jack Russell terrier
  • Labrador retriever
  • Golden retriever
  • Springer spaniel
  • Smooth fox terrier
  • Samoyed
  • Miniature dachshund
  • Heideterrier
  • Gammel Dansk hønsehund
  • Melezler
  • Sphynx
  • Devon rex

Edinsel form:

• Büyük ırk köpekler aşırı temsil edilmektedir.
• Akitalar, terrierlar, Scottish terrierlar, German shorthaired pointerlar ve Chihuahualar melez köpeklerle karşılaştırıldığında en yüksek göreli riske sahiptir.
• German shepherd doglar, golden retrieverlar, Labrador retrieverlar, dachshundlar ve melez köpekler en yüksek toplam morbiditeye sahiptir.
• Kedilerde olguların çoğu muhtemelen göreli popülerlikleri nedeniyle melez ırklarda görülse de Abyssinian ve Somali kediler aşırı temsil edilmektedir.

Klinik Öykü

Hasta sahipleri şunları bildirebilir:

• Egzersiz intoleransı
• Güçsüzlük (yürüme veya zıplama güçlüğü)
• Topallık
• Başını kaldıramama
• Vokalizasyonda değişiklik
• Regürjitasyon
  • Hasta sahipleri bunun yerine kusma bildirebilir; dikkatli sorgulama, megaözofagus bulgusu olan pasif regürjitasyonu daha aktif kusmadan ayırt etmede yardımcı olabilir (bkz. Regürjitasyon ve Kusma).
• Sekonder aspirasyon pnömonisi bulguları (örn. öksürük, taşipne, zorlu solunum)

Klinik Prezentasyon

• Miyastenia gravis fokal, jeneralize veya akut fulminan formda prezente olabilir.

Fokal miyastenia gravis

• Fokal formun, köpeklerde edinsel olguların ≈%40'ını ve kedilerde edinsel olguların ≈%15'ini oluşturduğu bildirilmektedir. Bu yüzdelerin daha yüksek olabileceği düşünülmektedir; çünkü bu olguların seronegatif olma olasılığının artması nedeniyle insan verilerinden ekstrapolasyonla tanımlanmaları daha zordur ve fokal olgularda genel olarak daha düşük titreler görülme eğilimi vardır.
• Edinsel megaözofaguslu köpeklerin yaklaşık %25'inde miyastenia gravis ile uyumlu saptanabilir anti-asetilkolin reseptör antikoru titreleri vardır.
• Fokal form kranial sinirler tarafından innerve edilen kaslarda ortaya çıkar ve şu şekilde prezente olabilir:
  • Regürjitasyon (özofagus)
    • Kedilerde köpeklere göre daha az yaygındır; çünkü kedilerde özofagusun daha büyük bir kısmı düz kastan oluşur ve miyastenia graviste etkilenmez.
  • Disfaji (faringeal kaslar, özofagus)
  • Stridor ve ses değişikliği (laringeal kaslar)
  • Azalmış palpebral refleks ve tehdit yanıtı ile yüz düşüklüğü (fasiyal kaslar)
• Diğer klinik bulgular şunlardır:
  • Ptiyalizm
  • Çene düşüklüğü
  • Ptozis
  • Azalmış öğürme refleksi
  • Öksürük
  • Aspirasyon pnömonisi

Jeneralize miyastenia gravis

• Jeneralize form, köpeklerde olguların %48 ile %57'sini, kedilerde ise %80 ile %90'ını oluşturur.
• Bu form, jeneralize güçsüzlük veya egzersiz intoleransı ± fokal formda gözlenen bulgular şeklinde prezente olur.
• Hastalar bir dinlenme döneminden sonra normal görünebilir; ancak egzersizle yürüyüş, özellikle pelvik ekstremitelerde kısa, kesik ve çömelmiş hale gelme eğilimindedir; torasik ekstremiteler ve boyun (servikal ventrofleksiyon) da etkilenebilir.
  • Spinal refleksler sağlam veya azalmış olabilir.
  • Kedilerde skapulanın dorsal protrüzyonu görülebilir.
  • Daha şiddetli formlarda hasta, bir dinlenme döneminden sonra bile normal görünmeyebilir.
• Edinsel jeneralize miyastenia gravisli köpeklerin %83 ile %90'ında eşzamanlı megaözofagus gelişebilir; kedilerde ise daha az yaygındır (jeneralize olguların %25–%44'ü).
  • Konjenital jeneralize miyastenia gravis ile ilişkili megaözofagus yalnızca smooth fox terrier'de tanımlanmıştır.
• Duyusal fonksiyon, otonom fonksiyon ve bilinç düzeyi etkilenmez.

Akut fulminan miyastenia gravis

• Bu formun köpeklerde olguların %15'ini, kedilerde %16'sını oluşturduğu ve jeneralize olguların <%5'ini temsil ettiği bildirilmektedir.
• Akut fulminan miyastenia gravis, antikorların mevcut reseptörlerin neredeyse tamamına bağlandığında ortaya çıktığı düşünülen, jeneralize formun şiddetli, hızla ilerleyen bir varyantıdır.
• Durum sıklıkla aspirasyon pnömonisi ve/veya interkostal kaslar ile diyafram güçsüzlüğüne bağlı solunum sıkıntısı içerir.
• Hastalar ambulatuvar olmayabilir.
• Fulminan miyastenia gravis'i akut jeneralize miyastenia gravis'ten ayırt etmek için objektif kriterler tanımlanmamıştır.

Fizik Muayene Bulguları

• Dinlenmiş hastalarda veya fokal formu olanlarda bulgular normal olabilir.

Klinik belirtiler şunları içerebilir:

• Kısa, kesik yürüyüş; süregelen aktiviteyle kötüleşir, sıklıkla pelvik ekstremitelerde daha belirgindir
• Ambulatuvar olmayan tetraparezi/paraparezi; tipik olarak normal kas tonusu ile (azalmış kas tonuslu diğer alt motor nöron hastalıklarından ayırt etmeye yardımcı olabilir)
• Servikal ventrofleksiyon
• Genellikle normal spinal refleksler, ancak patellar refleks yorulabilir; sporadik olgularda azalmış çekilme refleksleri tanımlanmıştır
• Azalmış–yok (veya yorulabilir) palpebral refleksler ve fasiyal parezi
• Azalmış öğürme refleksi, disfaji ve/veya regurgitasyon
• Stridor, öksürük ve solunum sıkıntısı
• Tipik olarak bilinçli propriosepsiyon normaldir; yatan hastalarda bile, ancak konjenital etkilenen bir yavru köpekte defisitler tanımlanmıştır
• Ateş (aspirasyon pnömonisi varsa)

Tanı

Ayırıcı Tanılar

• Nöropatilerde tonus ve refleksler sıklıkla azalırken miyastenia graviste tipik olarak korunur. Bazı ayırıcı tanılarda (örn. botulizm, organofosfat toksisitesi) miyastenia graviste görülmeyen eşzamanlı otonom bulgular sıklıkla bulunur.
• Botulizm
• Kara dul örümceği envenomasyonu, yılan envenomasyonu
• Organofosfat toksikozu
• Asetilkolinesteraz inhibitörü toksikozu (örn. piridostigmin, donepezil, galantamin)
• Kene paralizi
• Metabolik/endokrin bozukluk (örn. hipotiroidizm, hipoadrenokortisizm, tiamin eksikliği, hipokalemi); megaözofagus, servikal ventrofleksiyon ve generalize güçsüzlük dahil benzer bulgularla ilişkili olabilir
• Ağır metal zehirlenmesi, ilaç ilişkili nörotoksikoz (örn. vinkristin, aminoglikozidler)
• Poliradikülonörit, polinörit (örn. immün aracılı, paraneoplastik, enfeksiyöz)
• Polimiyozit (immün aracılı veya enfeksiyöz [örn. toksoplazmoz, neosporoz, hepatozoonoz]), ırk ilişkili miyopatiler, rabdomiyoliz
• Mavi-yeşil alg toksikozu

Tanı Yöntemleri ve İşlemler

Tanı Stratejisi

• Edinilmiş miyastenia gravisin seronegatif ve seropozitif formları vardır.
• Asetilkolin reseptör antikoru (AChRAb) titresi edinilmiş form için kesin tanı sağlar ancak konjenital formlarda yararlı değildir.
• Asetilkolinesteraz yanıt testleri hem edinilmiş form hem de birçok konjenital form için yararlıdır, ancak yanlış pozitif ve yanlış negatif sonuçlar mümkündür.
• Seronegatif miyastenia gravis tanısı, antikolinesteraz challenge/tedavisine yanıt veren uyumlu klinik bulguların varlığını, uyumlu elektrodiagnostik bulguları ve en az 2 negatif antikor titresini gerektirir. Bu olgularda kesin tanı kas biyopsisi ile mümkün olabilir.

Genel Testler

Toraks görüntüleme

• Megaözofagus, aspirasyon pnömonisi ve timoma varlığını değerlendirmek için toraks radyografisi yapılmalıdır.
• Timomanın daha ileri değerlendirilmesi için toraks ultrasonografisi veya CT kullanılabilir.

• Eşzamanlı üçüncü derece AV blok nadir bildirildiği için bradikardi varsa EKG düşünülmelidir.
• Güçsüzlüğün diğer nedenlerini dışlamak (örn. polimiyozit, hipokalemi, diabetes mellitus, hipoglisemi) ve disfaji, aspirasyon ve diğer klinik bulgularla ilişkili sorunları belirlemek (örn. inflamatuar lökogram, elektrolit kaymaları, dehidratasyon) için CBC ve serum biyokimya profili (kreatin kinaz/AST dahil) yapılmalıdır.
• Köpek edinilmiş formunda olası komorbiditeler oldukları için hipotiroidizm ve hipoadrenokortisizm taraması düşünülebilir.

Özel Testler

Asetilkolin reseptör antikoru (AChRAb) titresi

• AChRAb titresi edinilmiş form için kesin tanı sağlar; sırasıyla kedilerde >0,3 nmol/L ve köpeklerde >0,6 nmol/L düzeyleri pozitif sonuç kabul edilir.
• Titrenin jeneralize formlu köpeklerde duyarlılığı %98'dir. Fokal olgularda yanlış negatif sonuçlar oluşabilir, ancak spesifik yüzde belirlenmemiştir.
  • İmmünosupresif tedavi yanlış negatif sonuçlara yol açabilir.
  • Yanlış pozitif sonuçlar son derece nadirdir.
• Titre, bulguların şiddetiyle kantitatif olarak korelasyon gösterebilir (fulminan formlu köpeklerde daha yüksek, fokal bulgulu hastalarda muhtemelen daha düşük).
• Otoantikor üretimi patofizyolojinin bir bileşeni olmadığı için konjenital formda sonuçlar negatif olacaktır.

Antikolinesteraz yanıt testi

• Bu test, COLQ mutasyonu içeren konjenital formlar hariç (bkz. Geçmiş ve Patofizyoloji, Genetik Sonuçlar), hem edinsel hem konjenital formlar için yararlıdır. Bu mutasyona sahip konjenital formlar antikolinesteraz uygulamasıyla kötüleşebilir.
• Antikolinesterazlar sinaptik aralıktaki asetilkolinin yıkımını inhibe ederek sağlam asetilkolin reseptörlerine bağlanmak üzere daha fazla asetilkolin bırakır.
• Pozitif yanıt, yorgun bir hastada kas gücünde dramatik artış olarak ortaya çıkar; ancak yorum öznel olabilir.
• Bu test, izlenebilir yorulabilir palpebral yanıt olmadıkça fokal olgularda yararlı değildir.
• Fulminan formdaki birçok köpek yanıt vermez çünkü yeterli sayıda kullanılabilir/bağlanmamış asetilkolin reseptörüne sahip değildir.
  • Bu yetersizlik, kullanılabilir asetilkolin miktarının artırılmasıyla aşılamaz.
• Edrophonium klorür, hızlı başlangıcı ve kısa etki süresi nedeniyle geleneksel olarak bu testte kullanılmıştır ancak artık ticari olarak mevcut değildir.
  • Bir çalışmada edrophonium yanıt testi jeneralize formdaki köpeklerin %75'inde pozitifken fulminan formdaki köpeklerin yalnızca %50'sinde pozitifti.
• Neostigmine (0,04 mg/kg SC veya IM ya da 0,01 mg/kg IV) edrophonium yerine kullanılabilir ancak etki süresi çok daha uzundur ve saatler sürebilen toksisite bulgularına (örn. kolinerjik kriz, kötüleşen güçsüzlük) yol açabilir.
  • Kolinerjik kriz bulguları ishal, aşırı idrar yapma, miyozis, bradikardi, emezis, lakrimasyon, solunum güçlüğü ve güçsüzlüğü içerir.
    • Bir çalışmada 22 köpekten 3'ünde ve 3 kediden 1'inde neostigmine challenge'ına sekonder kolinerjik bulgular gelişmiştir.
    • Bu testte kolinerjik kriz ve kötüleşen güçsüzlük olası olduğundan atropin, endotrakeal tüpler ve manuel ventilasyon ekipmanı hazır bulundurulmalıdır.
    • Atropin ile ön tedavi (0,02–0,04 mg/kg IV) düşünülebilir.
  • Neostigmine testinde hem yalancı pozitif hem yalancı negatif sonuçlar olasıdır.
    • Bir çalışmada edinsel miyastenia gravisli köpeklerin %81,3'ünün güçlü pozitif sonuç verdiği, geri kalanının ise yanıt göstermediği bildirilmiştir.
    • Polimiyozitli köpekler de neostigmine'e pozitif klinik yanıt gösterebilir.

Tekrarlayan sinir stimülasyonu

• Bu elektrodiagnostik çalışma, ≤5/saniye veya 3 Hz hızında tekrarlayan sinir stimülasyonu ile ardışık bileşik kas aksiyon potansiyellerinin (CMAP) alanlarını/amplitüdlerini karşılaştırır.
  • En az 2 kasta CMAP'te ≥%10 azalma miyastenia gravis tanısını destekler; bu azalma antikolinesteraz uygulamasıyla azalabilir/düzelebilir.
• Görünüşte fokal miyastenia gravis formları apendiküler kaslarda azalma gösterebilir.
• Bu test özgüllükten yoksundur çünkü nöromüsküler kavşağın diğer bozuklukları da dekremental yanıta yol açabilir.

Tek lif elektromiyografi

• Bu, jitter'ı (tek bir kas lifinden tekrarlayan sinir stimülasyonu ile nöromüsküler iletimdeki zaman varyasyonu) ölçen oldukça özelleşmiş bir işlemdir ancak yaygın olarak mevcut değildir.
• Hem jeneralize hem fokal miyastenia gravis için duyarlıdır ancak özgüllükten yoksundur.

Kas biyopsisi

• Asetilkolin reseptörlerinin yokluğuyla seyreden konjenital formların kesin tanısını koymak için eksternal interkostal kas üzerinde biyopsi yapılır.
• Biyopsi, nöromüsküler kavşak düzeyinde immün komplekslerin varlığını göstererek edinsel form tanısını desteklemek için de yapılabilir.
• Eşzamanlı polimiyoziti dışlamak için biyopsi düşünülebilir.

• Konjenital miyastenia gravis şüphesi olan olgularda genetik test düşünülebilir.

Tedavi ve Yönetim

Köpekler

• Antikolinesterazlar (yani pyridostigmine veya neostigmine) köpeklerde tedavinin temel taşıdır.
• Edinsel form(lar) için eşzamanlı immünosupresif tedavi, aspirasyon pnömonisinin yüksek insidansı ve glukokortikoidlerin nöromüsküler güçsüzlüğü ağırlaştırma riski nedeniyle tartışmalıdır; ancak antikolinesteraz ajanlara yanıtın yetersiz olduğu veya advers etkilerin tolere edilemez olduğu edinsel olgularda tedaviye dahil edilmelidir.
• Antikolinesteraz tedavisi konjenital formun bazı alt tiplerinde etkili değildir ve bulguları ağırlaştırabilir.

Kediler

• Kedilerde tedavi köpeklere benzerdir; ancak daha yüksek timoma oranı nedeniyle eşzamanlı timektomi daha sık uygulanır. Bunu genellikle süregelen medikal tedavi izlemelidir.
• Geniş bir retrospektif çalışma, edinsel formlu kedilerde eşzamanlı pyridostigmine ile steroid veya diğer immünosupresan kullanımının yüksek olduğunu bildirmiş; ancak bu olgularda immünosupresan kullanımını neyin tetiklediğini belirtmemiştir.
• Eşzamanlı antikolinesteraz tedavisi olmaksızın yalnızca steroid tedavisinin edinsel formlu birkaç kedide başarılı olduğu bildirilmiştir.

• Disfaji ve/veya regürjitasyon içeren olgularda GI ve nutrisyonel destek esastır.
• Disfajik hastalarda yutma refleksleri normale dönene kadar ilaç uygulaması parenteral yollarla yapılmalıdır.
• Aspirasyon pnömonisi yaygındır ve birçok antibiyotiğin nöromüsküler güçsüzlüğü kötüleştirme potansiyeli tedaviyi karmaşıklaştırabilir (aşağıdaki Dikkat Edilecekler bölümüne bakınız).
• Timoma çıkarılması miyastenia gravis klinik bulgularını iyileştirmeyebilir ve çıkarma sonrası süregelen medikal tedavi sıklıkla gereklidir.

Medikal

• Antikolinesteraz tedavisi (pyridostigmine veya neostigmine), özellikle köpeklerde yönetimin temel taşıdır.
  • Pyridostigmine: 0,01-0,03 mg/kg/saat IV CRI veya 0,2-3 mg/kg PO her 8 ila 12 saatte bir
  • Neostigmine: 0,02 mg/kg IV veya 0,04 mg/kg SC veya IM her 6 saatte bir
    • Neostigmine'in uzun etki süresi nedeniyle herhangi bir advers etki uzayabilir.
  • Oral ilaçları tolere edemeyen disfajik hastalarda enjektabl formlar kullanılmalıdır.
  • Edinilmiş formlarda tedaviye yanıt eksik olabilir ve/veya advers etkiler doz artırımını engelleyebilir; bu durumda immünosupresif ilacın birlikte uygulanması düşünülmelidir.
    • Antikolinesteraz tedavisinin advers etkileri arasında kolinerjik kriz yer alır; belirtileri diyare, aşırı ürinasyon, miyozis, bradikardi, bronkokonstrüksiyon, emezis, lakrimasyon, ptiyalizm, kötüleşen güçsüzlük ve solunum paralizisini içerir.
  • Kolinerjik krizin bazı belirtileri süregelen miyasteniyi taklit edebilir; bu durum aşırı doz ile yetersiz dozun klinik ayrımını güçleştirir. Doz aralığının alt ucundan başlayıp yavaşça etkiye göre titre etmek ayrımı kolaylaştırabilir.
  • Antikolinesteraz tedavisi özofageal fonksiyonu iyileştirmeyebilir ve kalıcı megaözofagus yaygındır.

İmmünosupresif tedavi

• Edinilmiş form(lar) için immünosupresyon, aspirasyon pnömonisinin yüksek insidansı ve glukokortikoidlerin kas güçsüzlüğünü kötüleştirme riski nedeniyle tartışmalıdır. Antikolinesteraz tedavisine yetersiz yanıt veya advers etki olan olgularda immünosupresyon düşünülebilir.
  • Kedilerde çok sayıda çalışma eşzamanlı veya hatta tek başına immünosupresif tedavi kullanımının yüksek oranlarını bildirmiştir; ancak gerekçesi tanımlanmamıştır.
• Kortikosteroidler
  • Prednisone veya prednisolone (kediler), GI ülserasyon ve nöromüsküler güçsüzlüğün kötüleşme potansiyelinin daha düşük olması nedeniyle dexamethasone'e tercih edilir.
  • Tedavinin erken evrelerinde nöromüsküler güçsüzlüğün kötüleşmesi mümkündür; bazı klinisyenler anti-inflamatuar dozla başlayıp yavaş yukarı titre etmeyi önerir.
  • Yüksek doz pulse IV methylprednisolone tedavisinin insanlarda nöromüsküler güçsüzlüğün alevlenmesini önlediği düşünülür; ancak bu veteriner hekimlikte değerlendirilmemiştir.
• Köpeklerde küçük olgu serileri azathioprine, cyclosporine veya mycophenolate ile belirti ve/veya titrelerde düzelme bildirmiştir; ancak daha geniş bir retrospektif çalışma mycophenolate'in terapötik yararı göstermemiştir.
• İnsan intravenöz immünoglobulin (hIVIG) kullanımı 2 köpekte belgelenmiş olup belirtiler 48 saat içinde çözülmüştür.
  • Etkinlik süresi kısa olup insanlarda ≈6 haftaya kadar sürer.
• Plazmaferez az sayıda köpekte başarıyla kullanılmıştır.
  • Sonuçlar 2 ila 3 aya kadar sürebilir.

GI destek

• Prokinetik ajanlar sıklıkla kullanılır; ancak bunlar iskelet kasından ziyade düz kas üzerinde etki eder ve hiçbirinin köpeklerde özofagus motilitesini iyileştirdiği gösterilmemiştir.
  • Cisapride ve metoclopramide alt özofagus sfinkter tonusunu artırır; bu da oral beslenen hastalarda gıdanın mideye geçişini azaltabilir. Bu ilaçlar, özofagusa reflüyü önleyerek gastrostomi tüpü kullanıldığında daha yararlı olabilir.
• Sildenafil (1 mg/kg PO 12 saatte bir), konjenital megaözofaguslu yavrularda regurgitasyon epizotlarının sayısını azaltmak, nutrisyonel durumu iyileştirmek ve alt özofagus sfinkter tonusunu gevşeterek gıdanın mideye geçişini kolaylaştırmak ve dilate özofagus çapını küçültmek amacıyla kullanılmıştır.
• Gastrik pH'yi yükselten ilaçlar (örn. H2 reseptör antagonistleri, proton pompa inhibitörleri) sıklıkla kullanılır; ancak çok sayıda insan çalışması, bu ilaçların kullanımın ilk 30 gününde aspirasyon pnömonisi riskini artırabileceğini göstermiştir.
  • H2 reseptör antagonistleri (örn. simetidin, ranitidin, famotidin) dikkatle kullanılmalıdır; çünkü nöromüsküler zayıflığı potansiyel olarak kötüleştirebilirler.
• Dehidrate/disfajik hastalara IV sıvılar uygulanabilir.
• Antikolinesterazlara sekonder hipersalivasyon ve/veya kolinerjik belirtilerin tedavisinde atropin veya glikopirolat düşünülebilir.
  • Atropin: 0.02-0.04 mg/kg IV
  • Glikopirolat: 0.01-0.02 mg/kg IV

Respiratuar destek

• Aspirasyon pnömonisi ve nöromüsküler zayıflığa bağlı respiratuar yorgunluğu olan hastalarda antibiyotik tedavisi, oksijen tedavisi ve ventilatör desteği düşünülebilir.
• Pnömonide yaygın kullanılan birçok antibiyotik nöromüsküler zayıflığı kötüleştirebilir.

• Yatış bakımı

Dikkat Edilecekler

• Miyastenik hastalarda düşünülebilecek birçok ilaç (örn. antibiyotikler, anestezik ajanlar, H2 reseptör antagonistleri) nöromüsküler güçsüzlüğü kötüleştirebilir; bunlar arasında:
  • Florokinolonlar
  • Tetrasiklinler
  • Aminoglikozidler
  • Makrolidler
  • Ampisilin
• Üçüncü kuşak sefalosporinlerin insanlarda nöromüsküler güçsüzlüğü kötüleştirdiği bilinmemektedir ve tercihen seçilebilir.
• Primer asetilkolin reseptör eksikliği (CHRNE mutasyonu) içeren konjenital miyastenia gravis formları piridostigmin ile tedavi edilebilir.
  • Bu tedavi, presinaptik disfonksiyonu (CHAT mutasyonu) olan Gammel Dansk hønsehund'larda genellikle etkisizdir ve asetilkolinesteraz eksikliği (COLQ mutasyonu) olan hastalarda bulguları kötüleştirir. Sonuncu olgularda albuterol kullanılır (0,02–0,08 mg/kg PO her 8 saatte bir); mekanizma anlaşılmamıştır.
• Konjenital miyastenia gravisli 20 Gammel Dansk hønsehund'un yer aldığı bir çalışmada neostigmin tedavisi büyük ölçüde etkisiz bulunmuştur.
• Otoimmün yanıt için gerekli lenfositlerdeki antijen reseptörlerini taklit eden terapötik aşılar, deneysel olarak değerlendirilen az sayıda köpekte yararlı olmuş; ancak bunlar ticari olarak mevcut değildir.

Cerrahi

Eşzamanlı neoplazi yönetimi

• Timoma olgularında, timomanın çıkarılması ve/veya radyoterapi ile bulgularda iyileşme tutarsızdır.
• Megaözofaguslu hastalarda postoperatif aspirasyon pnömonisi timektomi sonrası iyileşmeyi komplike edebilir.

Nutrisyonel

• Megaözofaguslu hastalarda gastrostomi tüpü yerleştirilmesi düşünülmelidir; çünkü aspirasyon pnömonisi riskini azaltmaya (ancak ortadan kaldırmaya değil) yardımcı olabilir. Ancak karar verme, genel anestezi gereksinimi nedeniyle karmaşıklaşabilir; genel anestezi aspirasyon pnömonisi riskini artırabilir ve nöromüsküler güçsüzlüğü kötüleştirebilir.
• Özofagus içeriğini aspire etmek için çok fenestralı özofagostomi tüpü yerleştirilmesinin, megaözofaguslu birkaç köpekte regurgitasyon ve pnömoniyi azalttığı gösterilmiştir.
• Besleme sonrası 15 dakika yüksek pozisyonun sürdürüldüğü özel yükseltilmiş besleme sandalyesi (yani Bailey sandalyesi), gastrostomi tüpü olmayan hastalarda gıdanın mideye geçişini iyileştirebilir.
  • Katı gıda beslemesi sağlıklı hayvanlarda peristaltizmi uyarır; ancak bunun megaözofaguslu hastalar için de geçerli olup olmadığı belirsizdir.
  • Birçok klinisyen, optimal kıvamı belirlemek için sahiplerin evde gıda kıvamı ile deneme yapmasını teşvik eder.
    • Ancak, farklı dokulardaki gıdalarla beslenen megaözofaguslu köpeklerde özofagus temizlenme sürelerini değerlendiren bir floroskopik çalışma, sahip bildirimleri ile gerçek geçiş süreleri arasında iyi bir korelasyon göstermemiştir.
  • Sıvı içmekte zorlanan hastalara su, aromalı jelatin küpleri şeklinde verilebilir.

Hasta Sahibi Eğitimi ve Ev Bakımı

Hasta sahibi eğitimi şunları içermelidir:

• Uygun olduğu şekilde yükseltilmiş besleme ve/veya gastrostomi tüpü ile besleme konusunda talimat
• Aspirasyon pnömonisi, korneal ülserasyon (fasiyal paresis mevcutken) ve fırsatçı enfeksiyon (immünosuprese hastalarda) belirtilerinin nasıl tanınacağı
• Kolinerjik kriz belirtilerinin nasıl tanınacağı
• İlaç dozlarına uyulmasının ve dozları ayarlamadan önce bir klinisyene danışmanın önemi

Klinik İzlem ve Takip

• Piridostigmin yavaşça yukarı titre edilirken, optimal dozajı belirlemek ve adjuvan immünosupresyonun düşünülüp düşünülmemesi gerektiğini saptamak için yakın hasta sahibi iletişimi esastır.
• Evde aspirasyon pnömonisi belirtileri gelişirse hastalar ihtiyaç halinde değerlendirilmelidir.
• Regürjitasyon belirtileri azalırsa megaözofagusun rezolüsyonunu değerlendirmek için torasik radyografi yeniden kontrol edilebilir.
• AChRAb titreleri periyodik olarak yeniden kontrol edilmelidir; çünkü bir çalışma, edinilmiş formu olan köpeklerin çoğunun 18 ay içinde spontan serolojik remisyona ulaştığını göstermiştir.
  • Spontan serolojik remisyonu olan köpeklerde megaözofagus dışındaki klinik belirtiler tamamen düzelir ve relaps açısından izlenirken piridostigmin tedavisi kesilebilir.
  • İmmünosupresif tedaviye sekonder remisyon, spontan remisyonla karıştırılmamalıdır.

Prognoz ve Komplikasyonlar

Prognoz

• Konjenital formda prognoz tipik olarak ihtiyatlı ile kötü arasındadır; klinik belirtiler tedaviye rağmen sıklıkla devam eder veya ilerler. İstisnalar şunlardır:
  • Miniatür daçşundlar; 6 aylık yaşa kadar spontan düzelme görülebilir
  • Gammel Dansk hønsehund, Jack Russell teriyer ve Devon rex kedileri; yıllarca yaşayabilirler
• Köpeklerde edinilmiş formda prognoz ihtiyatlıdır; 1 yıllık mortalite oranları %30–60'tır. Akut fulminan form ve megaözofagus/disfaji olan hastalarda ölüm genellikle aspirasyon pnömonisine ve/veya ötenaziye sekonderdir.
  • Bir çalışmada, çoğunda aspirasyon pnömonisi olmasına rağmen, immünosupresif tedavi alan köpeklerde sağkalım oranlarının iyileştiği gösterilmiştir.
  • Mekanik ventilasyon uygulanan miyastenia gravisli 5 köpekte 2'si ventilatörden başarıyla ayrılmış, ancak yalnızca biri taburcu olana kadar sağkalmıştır.
  • Megaözofagus tipik olarak tedaviye rağmen devam eder.
• Miyastenia gravisli kedilerde ötenazi oranı yüksektir (bir çalışmada %58).
• Otoimmün hastalığın altta yatan bir nedeni olmayan (örn. neoplazi) köpeklerde spontan serolojik remisyon oranlarının yüksek olduğu, 18 ay içinde %88 olduğu bildirilmiştir.
• Kedilerde spontan remisyonun önceden nadir olduğu bildirilmiş olsa da (%9,2), daha yakın tarihli bir çalışma timomasız 8 kedinin 8'inin 6 ay içinde remisyona girdiğini göstermiştir.
• Metimazol ilişkili miyastenia gravis, ilacın kesilmesiyle geri dönüşlü olabilir.
• Klinik/serolojik remisyona rağmen megaözofagus düzelmeyebilir; bir çalışmada köpeklerin yalnızca %56'sında tam iyileşme görülmüştür.
• Timoma nedeniyle cerrahi tedavi uygulanan köpeklerde miyastenia gravis ve/veya megaözofagus varlığının daha kötü sonuca yol açıp açmadığı konusunda çalışmalar çelişkilidir.
  • Bir çalışma, eşzamanlı miyastenia gravis ve/veya megaözofagusu olmayan köpeklere kıyasla çok daha kısa medyan sağkalım süresi bildirmişken, başka bir çalışma istatistiksel olarak anlamlı fark göstermemiştir.

Potansiyel Komplikasyonlar

• Aspirasyon pnömonisi en yaygın komplikasyondur ve sık bir ölüm/ötenazi nedenidir.
• Fasiyal paresizi olan hastalarda korneal ülserler gelişebilir.
• Antikolinesteraz tedavisiyle kolinerjik kriz oluşabilir.
• Beslenme tüpü komplikasyonları olasıdır.
• Yatışa bağlı komplikasyonlar arasında dekübit ülserleri ve idrar yanığı yer alabilir.
• Disfaji/megaözofagusa sekonder yetersiz besin alımına bağlı dehidratasyon ve malnütrisyon görülebilir.
• Solunum yetmezliği aspirasyon pnömonisine sekonder veya fulminan formda solunum yorgunluğuna bağlı ortaya çıkabilir.

Korunma ve Aşılama

• Etkilenen hatlarda üreme öncesi genetik test düşünülebilir.

Klinik Zorluklar

• Klinisyenler, AChRAb titre sonuçları beklenirken sıklıkla varsayımsal tanıya dayalı olarak tedavi kararı vermek zorunda kalır.
• Tanısal ve terapötik girişimler genel anestezi gerektirebilir (örn. elektrodiagnostik çalışmalar, gastrostomi tüpü yerleştirme); bu, megaözofagus ve/veya aspirasyon pnömonisi olan miyastenik hastalarda sorunlu olabilir.
• Kortikosteroidler ve aspirasyon pnömonisinde sık kullanılan antibiyotiklerin birçoğu, miyastenik hastalarda nöromüsküler güçsüzlüğü kötüleştirebilir.
• Disfaji ve regurgitasyon varlığında aspirasyon pnömonisinin önlenmesi ile beslenme ve hidrasyon gereksinimlerinin karşılanması zor olabilir.
• Hastalık tedavi edilebilir ve remisyon yaygındır; ancak megaözofagusun düzelmesi daha az yaygındır ve mortalite/ötanazi oranları yüksektir.
  • Tanıya ulaşıldığında, özellikle eşzamanlı megaözofagus/disfajisi olan hastalarda prognoz sahiplerine bildirilmelidir.
• Erken immünosupresyon ve/veya gastrostomi tüpü yerleştirmenin megaözofagus düzelme oranlarını iyileştirip iyileştirmeyeceği konusunda şu anda bilgi bulunmamaktadır; ancak bir çalışma, immünosupresyonun genel prognozu iyileştirebileceğini göstermiştir.