GirişKayıt

Organofosfat ve Karbamat Toksikozu

Önemli Başlıklar

  • Organofosfat ve karbamat insektisitleri ile herbisitler ticari olarak mevcuttur ve böcek, nematod ile yabancı ot kontrolünde kullanıma onaylıdır.
  • Organofosfatlar vücuda inhalasyon, ingestiyon veya deri teması yoluyla girebilir. Organofosfatların toksik etkileri anlık, akut fazla sınırlı değildir; uzun dönem veya kronik etkiler de belgelenmiştir, ancak köpek ve kedilerde nadirdir.
  • Organofosfatlar ve karbamatlar çeşitli formülasyonlarda bulunur ve acetylcholine'i yıkan bir enzim olan asetilkolinesteraza müdahale ederek normal sinir işlevini bozar. Bu enzimin inhibisyonuyla bu maddeler sinaptik aralıkta acetylcholine birikimine yol açarak hem nikotinik hem muskarinik kolinerjik reseptörlerin aşırı uyarılmasına neden olur.
  • Akut muskarinik bulgular sıklıkla SLUDDE veya SLUDGE anımsatıcılarıyla özetlenir; bunlar salivasyon, lakrimasyon, ürinasyon, defekasyon/diyare, dispne veya GI kramplar ve emezis anlamına gelir.
    • Yaygın kullanılan başka bir anımsatıcı olan DUMBBELLS daha geniş bulgu yelpazesini tanımlar: diyare, ürinasyon, miyozis, bradikardi, bronkore (yani aşırı bronşiyal sekresyonlar), emezis, lakrimasyon ve salivasyon. Bu bulgular acetylcholine birikimine bağlı muskarinik reseptör aşırı uyarılmasını yansıtır.
  • Nikotinik bulgular nöromüsküler kavşakta aşırı uyarılmadan kaynaklanır ve kas tremorları, lokalize veya jeneralize spazmlar (yüz kasları dahil), progresif güçsüzlük ve nihayetinde spastik paralizi olarak ortaya çıkabilir. Ağır olgularda bu, diyafram ve diğer solunum kaslarını etkileyerek solunum yetmezliği riski oluşturabilir.
  • CNS bulguları tipik olarak daha geç ortaya çıkar ve anksiyete, ajitasyon ile artmış aktiviteyi içerebilir; ardından depresyon, nöbetler, solunum merkezinin baskılanması ve sonunda koma gelir.
  • Tedavi, klinik bulguların öncelikle atropin ve oksim tedavisi (pralidoksim) ile yönetilmesi yanında destekleyici bakımı içerir. Hastalar nadiren mekanik ventilasyon gerektirebilir.
  • Agresif tedaviyle prognoz tam iyileşme için iyidir.

Geçmiş

  • Organofosfat ve karbamat insektisitleri ile herbisitler yaygın biçimde pazarlanır ve böcek, nematod ile yabancı ot gibi zararlıların yönetiminde onaylıdır. Bu kimyasal sınıftaki ürünler çeşitli formülasyonlarda (spreyler, dökme uygulamalar, oral antelmentikler, yemler, tasmalar, banyolar, tozlar, granüller ve sisleyiciler dahil) üretilir ve asetilkolinesteraz aktivitesini bozarak nikotinik ile muskarinik kolinerjik reseptörlerdeki sinyalleşmeyi değiştirir.
  • Acetylcholine, pregangliyonik ve postgangliyonik parasempatik sinapslar, pregangliyonik sempatik sinapslar ve CNS içinde olmak üzere birkaç kilit bölgede nörotransmitter olarak işlev görür. Normal koşullarda acetylcholine salınımından sonra asetilkolinesteraz enzimi tarafından hızla yıkılır; bu, kolinerjik reseptörlerin sürekli aktivasyonunu önler. Ancak organofosfatlar ve karbamatlar asetilkolinesteraza bağlanıp inhibe ederek bu süreci bozar; sinaptik aralıkta aşırı acetylcholine birikimine ve uzamış reseptör stimülasyonuna yol açar.
  • Bu durum nikotinik, muskarinik ve CNS kolinerjik sinapsların aktivasyonuna yol açar. Acetylcholine düz ve çizgili kas, ekzokrin bezler ve CNS içindeki sinapslarda birikir; bu kolinerjik aşırı uyarılma artmış düz kas aktivitesine (örn. artmış GI motilite) ve aşırı glandüler sekresyonlara yol açar. Nöromüsküler kavşaklarda yükselmiş acetylcholine düzeyleri başlangıçta kas fasiülasyonları oluşturur; sürdürülen depolarizasyon ve bozulmuş nöromüsküler transmisyon nedeniyle yorgunluk ile flask paraliziye ilerleyebilir.

Patofizyoloji

Asetilkolin ve Asetilkolinesterazın Normal Fizyolojisi

  • Acetylcholine, kolinerjik nöronlar için belirteç olan kolin asetiltransferaz enziminin katalize ettiği tek basamaklı bir reaksiyonda üretilir. Acetylcholine'in çoğu sinir uçlarındaki veziküllerde depolanır; yalnızca küçük bir miktar sitozolde serbest kalır. Acetylcholine'in bu veziküllere taşınması enerjiye bağımlı bir pompa ile kolaylaştırılır. Nörotransmisyon sırasında acetylcholine sinaptik aralığa salınır ve postsınaptik membrandaki nikotinik ile muskarinik reseptörlere bağlanarak sinyali iletir. Postsınaptik membranda yer alan asetilkolinesteraz, acetylcholine'i yıkarak sinyali sonlandırır. Ortaya çıkan kolin ardından presinaptik nöron tarafından yeniden emilir; burada kolin asetiltransferaz etkisiyle asetil-CoA ile birleşerek yeniden acetylcholine oluşturur.
  • Kolinesterazlar, nörotransmitter acetylcholine'i kolin ve asetik aside yıkan bir enzim grubudur. Bu süreç, aktivasyondan sonra kolinerjik nöronların istirahat durumuna dönmesi için esastır. Asetilkolinesteraz ve psödokolinesteraz, iki kolinesteraz enzim tipidir. Psödokolinesteraz ağırlıklı olarak karaciğerde yer alırken, asetilkolinesteraz santral ve periferik sistemler dahil sinir ile kas dokularında, ayrıca motor ve duyusal liflerde ile kolinerjik ve nonkolinerjik liflerde bulunur.

Organofosfat Toksikozunun Patofizyolojisi

  • Antikolinesterazlar (asetilkolinesteraz inhibitörleri) asetilkolinesteraz enziminin etkisini bloke ederek acetylcholine yıkımını önler. Bu, acetylcholine'in kas, bez ve CNS sinir kavşaklarında daha uzun süre kalması nedeniyle hem etki düzeyinde hem süresinde artışa yol açar. Organofosfatlar bir antikolinesteraz tipidir; acetylcholine'in yapısal analoglarıdır ve asetilkolinesteraz inhibisyonları sinaptik aralıkta acetylcholine birikimine yol açar.
  • Bu birikim hem nikotinik hem muskarinik acetylcholine reseptörlerinin aşırı uyarılmasına yol açarak normal nörotransmisyonu bozar. Sonuç olarak akut zehirlenmenin yaygın klinik bulguları ajitasyon, kas güçsüzlüğü, kas seğirmesi, miyozis, aşırı salivasyon ve terlemeyi içerir. Ağır zehirlenme olgularında tablo solunum yetmezliği, bilinç kaybı, konvülziyonlar ve potansiyel olarak ölüme ilerleyebilir.
  • Ayrıca organofosfatların, asetilkolinesterazı inhibe etmeyen düzeylerde bile nörotoksisiteye yol açtığı gösterilmiştir. Bu, sinaptik bulbusta depolarizasyonla indüklenen kalsiyum influxunun konsantrasyona bağımlı inhibisyonu ve/veya nörotoksik esterazların fosforilasyonu yoluyla oluşur.

İntermediyer Sendrom

  • İntermediyer sendrom, organofosfat toksikozunun gecikmiş bir komplikasyonudur. İntermediyer sendromun altında yatan kesin mekanizmalar tam olarak anlaşılmamıştır; ancak nikotinik paralizi, miyopati ve eritrositlere oksidatif stres kombinasyonu olduğu düşünülür.
  • İntermediyer sendromla ilişkili en yaygın organofosfatlar lipofilik olanlar veya sürdürülen acetylcholine inhibisyonuna sahip olanlardır (örn. chlorpyriphos, fenthion, diazinon, dimethoate, monocrotophos, methamidophos, malathion).
  • Karbamatlar genel olarak acetylcholine'e geri dönüşümlü bağlanır ve böylece nadiren intermediyer sendroma yol açar. Birkaç kaynak, carbaryl, aldicarb veya methomyl maruziyetinde intermediyer sendrom olasılığının varlığını öne sürer.

Toksisite Belirleyicileri

  • Organofosfat insektisitleri hızla parçalanmasına karşın yüksek düzeyde akut toksisiteyle ilişkilidir ve büyük miktarlara maruz kalan bireylerde önemli riskler oluşturur. Zehirlenme klinik bulguları, doz, maruziyet yolu, söz konusu spesifik bileşik ve hastanın türü gibi faktörlere bağlı olarak maruziyetten dakikalar ila saatler içinde ortaya çıkabilir.
    • Organofosfat toksikozunun şiddeti doza bağımlıdır. Daha yüksek doz maruziyetleri tipik olarak daha belirgin klinik bulgulara ve ağır sonuçlar için daha büyük riske yol açar. Doz ile etki arasındaki ilişki doğrusal değildir; yani maruziyetteki küçük artışlar bile önemli sağlık risklerine yol açabilir.
    • Maruziyet yöntemi (inhalasyon, ingestiyon, dermal absorbsiyon), toksinin kan dolaşımına ne kadar hızlı girdiğini ve klinik bulguların ne kadar hızlı geliştiğini belirlemede kritik rol oynar. İnhalasyon veya IV maruziyet sıklıkla daha hızlı absorbsiyon ve daha anlık etkilere yol açarken, dermal maruziyet bulguların daha yavaş başlamasına neden olabilir.
      • Köpeklerde yapılan bir çalışmada, coumaphos'a dermal maruziyeti izleyen 24 ila 36 saatte ağır bulgular ortaya çıkmıştır. Postmortem bulgular akciğer, karaciğer ve midede ağır konjesyon ile birlikte karaciğer ve böbreklerde multifokal nekroz, serozal ve mukozal dokularda hemorajiler ve hemorajik menenjiti içermiştir.
    • Farklı organofosfat insektisitlerinin toksisitesi değişir; bazıları diğerlerinden çok daha potenttir. Spesifik kimyasal yapı ve bileşiğin asetilkolinesterazla etkileşim biçimi toksisitesini etkileyebilir. Örneğin bazı organofosfatlar enzime daha yüksek afiniteye veya daha uzun etki süresine sahip olabilir. Tablo 1, yaygın bileşiklerin göreli toksisitesine genel bakış sunar.
    • Organofosfatlara duyarlılık, metabolik yolaklar, enzim aktivitesi ve bileşiği detoksifiye etme veya elimine etme yeteneğindeki farklılıklar nedeniyle türler arasında büyük ölçüde değişebilir. Örneğin belirli hayvan türleri organofosfatları metabolize etme kapasitesi açısından daha yüksek veya daha düşük olabilir; bu, başlangıç hızını ve toksisite şiddetini etkiler. Benzer biçimde, önceden var olan sağlık durumları veya detoksifiye edici enzimlerinde genetik varyasyonları olan bireyler daha ağır etkiler yaşayabilir.
  • Tablo 1. Yaygın Asetilkolinesteraz İnhibitörlerinin Toksisitesi (Organofosfatlar ve Karbamatlar)
  • Organofosfatlar/Karbamatlar
  • Yüksek toksisite (LD50 <50 mg/kg)
  • aldicarb, coumaphos, disulfoton, famphur, methomyl, parathion, phorate, terbufos
  • Orta toksisite (LD50 50-1000 mg/kg)
  • acephate, carbaryl, chlorpyrifos, diazinon, phosmet, propoxur, trichlorfon
  • Düşük toksisite (LD50 >1000 mg/kg)
  • dichlorvos, dimethoate, malathion, fenthion, temephos, tetrachlorvinphos
  • † LD50 = median lethal dose (medyan letal doz)
  • Organofosfatların toksik etkileri anlık, akut fazla sınırlı değildir; uzun dönem veya kronik etkiler de belgelenmiştir, köpek ve kedilerde nadiren de olsa.
    • Kronik maruziyet, daha düşük dozlarda bile uzun dönem nörolojik ve kognitif etkilere (örn. bellek sorunları, motor disfonksiyon, davranış değişiklikleri) yol açabilir. Bu etkiler, özellikle tekrarlayan maruziyette aylar veya yıllar sürebilir.
    • CNS üzerindeki uzun dönem etkiler önemli bir kaygıdır; kümülatif hasar, başlangıç maruziyetinden çok sonra süregelen bulgulara yol açabilir.

Geri Dönüşümlü ve Geri Dönüşümsüz Asetilkolinesteraz İnhibisyonu

  • Asetilkolinesteraz inhibitörleri geri dönüşümlü veya geri dönüşümsüz olabilir.
    • Organofosfatlar genellikle geri dönüşümsüz asetilkolinesteraz inhibitörleridir; toksik etkilerini MSS’deki esterazları kalıcı olarak fosforile ederek gösterir.
    • Buna karşılık, geri dönüşümlü inhibitörler miyastenia gravis ve glokom gibi durumların tanı ve tedavisinde sık kullanılır.
    • Organofosfat toksikozunun klinik belirtileri, asetilkolinesterazın kalıcı inaktivasyonundan kaynaklanır.
  • Organofosfatlar asetilkolinesteraza başlangıçta bağlandığında bağ geri dönüşümlüdür. Ancak zamanla organofosfat molekülündeki kimyasal değişiklikler nedeniyle bu bağ güçlenir ve daha kararlı hale gelir. Yaşlanma olarak adlandırılan bu fenomen, esas olarak organofosfatın enzimin aktif bölgesinde dealkilasyonu veya hidrolizini içerir; sonuçta organofosfat ile asetilkolinesteraz enzimi arasında geri alınamayan kovalent bir bağ oluşur.
    • Tipik olarak ilk maruziyetten saatler sonra gerçekleşen yaşlanma süreci inhibisyonu geri dönüşümsüz kılar ve enzimi inaktif durumda kilitler. Bu geri dönüşümsüz modifikasyon oluştuktan sonra enzimin aktif bölgesi kalıcı olarak işlevsizleşir ve asetilkolinin normal yıkımı engellenir.
    • Organofosfatlar asetilkolinesteraza geri dönüşümsüz bağlandıktan sonra, yaşlanmış enzim yeniden aktive edilemeyeceği için iyileşme yalnızca yeni asetilkolinesteraz sentezi yoluyla gerçekleşebilir.
    • Organofosfat maruziyeti sonrası asetilkolinesteraz rejenerasyonu genellikle 1 ila 4 hafta içinde gerçekleşir; süre türe, maruziyet şiddetine ve ilgili spesifik organofosfata bağlıdır.
  • Karbamatlar asetilkolinesterazda geri dönüşümlü inhibisyona yol açar. Karbamatlar asetilkolinesteraza bağlandığında geçici bir kompleks oluşturur. Bu bağ organofosfatlarla oluşan bağdan çok daha zayıftır ve enzim nispeten kısa bir süre sonra karbamat bileşğinden ayrışabilir. Bu ayrışma, karbamat sistemden temizlendikten sonra—tipik olarak saatler ila günler içinde—asetilkolinesteraz enziminin normal işlevine dönmesine olanak tanır.
    • Karbamat kaynaklı inhibisyon geri dönüşümlü olduğundan ve yaşlanma içermediğinden, etkiler organofosfat maruziyetine kıyasla daha kısa sürer ve vücudun toparlanma yeteneği daha hızlıdır. Karbamat bileşiği sonunda enzimden ayrışır ve yeni enzim sentezine gerek kalmadan normal enzimatik aktivitenin yeniden başlamasına olanak tanır.

Epidemiyoloji ve Risk Faktörleri

  • Organofosfatlar, tarımda ve ev ortamında çeşitli böcekleri kontrol etmek amacıyla 200 yıldan uzun süredir nonspesifik insektisit olarak yaygın kullanılmıştır. Organofosfat pestisitlerin büyük miktarlarda sentezi II. Dünya Savaşı’ndan sonra başlamış olup parathion ilk üretilenler arasındadır. Sık kullanılan organofosfat insektisitler arasında etil parathion, malathion, metil parathion, chlorpyrifos, diazinon, dichlorvos, phosmet, fenitrothion, tetrachlorvinphos, azinphos-methyl, pirimiphos-methyl, dimethoate ve phosalone yer almıştır.

Risk Faktörleri

  • Çok genç, yaşlı veya hastalık nedeniyle zayıf hayvanlar toksikoza daha yatkın olma eğilimindedir.
  • Kediler, çeşitli fizyolojik ve metabolik faktörler nedeniyle birçok diğer hayvana kıyasla organofosfat toksisitesine daha duyarlıdır:
    • Sınırlı glukuronidasyon kapasitesi
      • Kedilerde organofosfatlar dahil birçok maddenin metabolize edilmesi ve detoksifikasyonu için kritik olan bazı karaciğer enzimleri (özellikle UDP-glukuronosiltransferaz) eksiktir. Bu durum toksik metabolitlerin daha yavaş detoksifikasyonuna ve bunlara uzamış maruziyete yol açar.
    • Daha küçük vücut boyutu ve tımar davranışı
      • Küçük boyutları, daha düşük dozların bile toksikoza yol açabileceği anlamına gelir.
      • Kediler sık sık kendini tımar eder; bu, kürklerine uygulanan organofosfatlara (örn. insektisitler) dermal ve oral maruziyeti artırır.
    • Kolinesteraz inhibisyonuna duyarlılık
      • Organofosfatlar, sinir sinapslarında asetilkolini yıkmak için gerekli bir enzim olan asetilkolinesterazı geri dönüşümsüz inhibe ederek etki eder. Kedilerde bazal kolinesteraz aktivitesi daha düşük olabilir; bu da onları sinir sistemi işlevinin bozulmasına daha yatkın kılar.
    • Yüksek yağ içeriği ve organofosfatların lipofilitesi
      • Birçok organofosfat lipofiliktir (yağ seven) ve kedilerde nispeten yüksek miktarda vücut yağı bulunma eğilimindedir.
      • Organofosfatlar yağ dokusunda birikebilir ve toksik etkilerini zamanla uzatır.

Klinik Değerlendirme

  • Organofosfat tipi ve/veya maruziyet dozu bilinmiyorsa, organofosfat toksikozunda klinik belirtilerin öngörülmesi zordur.

Sinyalment

  • Organofosfat ve karbamat toksikozuna daha yatkın spesifik köpek ırkı yoktur.
  • Köpekler kedilere göre genel olarak daha fazla maruz kalır; özellikle tarımsal ilaçlama, çiftlik hayvanları veya kasıtlı pestisit kullanımıyla karşılaşabilecekleri kırsal alanlarda yaşayanlar.
  • Kediler, köpeklere göre asetilkolinesteraz inhibitörlerine daha duyarlı kabul edilir (bkz. Epidemiyoloji ve Risk Faktörleri).
  • Çok genç, yaşlı veya sağlığı bozulmuş hayvanlar toksikoza daha duyarlıdır.

Öykü

  • Maruziyet kırsal alanlarda tarımsal ilaçlama, habitat içi doğrudan temas, doğrudan püskürtme, kötü niyetli zehirleme veya emdirilmiş çiftlik hayvanı kulak küpelerinin yutulmasından kaynaklanır.
  • Kuru mevsimlerde (ilkbahar, yaz) muhtemelen daha fazla maruziyet vardır. Bu durum artmış dış ortam aktivitesi ve mevsimsel çim ile tarım yönetimiyle ilişkili olabilir.

Klinik Belirtiler

  • Hem organofosfat hem karbamat zehirlenmesi, birbirinden ayırt edilmesi zor bir dizi nörolojik sendroma yol açabilir; bunlar akut kolinerjik kriz, intermediyer sendrom, organofosfat kaynaklı gecikmiş polinöropati, miyopati ve MSS disfonksiyonunu içerir. Organofosfat toksikozunun klinik belirtileri parasempatik ve somatik sinirlerin aşırı uyarılmasından kaynaklanır ve ilgili spesifik nörolojik sendroma göre değişir. Karbamat maruziyetinin klinik belirtileri organofosfat maruziyetine benzer olup hızlı başlangıçlıdır; ancak karbamatlar geri dönüşümlü asetilkolinesteraz inhibitörleri olduğundan iyileşme daha hızlıdır. Çoğu toksik maruziyette olduğu gibi, organofosfatlara maruz kalan tüm hastalarda aynı klinik belirtiler görülmez.
  • Akut kolinerjik kriz veteriner hastalarda en sık gözlenen sendromdur; tipik olarak GI maruziyetten kaynaklanır ve klinik belirtiler maruziyetten dakikalar ile saatler içinde ortaya çıkar.
  • Akut kolinerjik belirtiler SLUDDE anımsatıcısıyla hatırlanabilir; bu salivasyon, lakrımasyon, ürinasyon, defekasyon/diyare, dispne ve emezisi ifade eder. DUMBBELLS anımsatıcısı daha geniş olası belirti yelpazesini kapsar; diyare, ürinasyon, miyozis, bradikardi, bronkore, emezis, lakrımasyon ve salivasyonu içerir.

Akut Klinik Belirtiler

  • En sık klinik belirtiler şunlardır:
    • Kas tremorları
    • Hipersalivasyon
    • Güçsüzlük
    • Kusma
    • Diyare
    • Miyozis
  • Muskarinik uyarımla ilişkili diğer klinik belirtiler şunlardır:
    • Bronkospazm
    • Dispneye yol açma potansiyeli olan bronkore
    • Lakrımasyon
    • Üriner inkontinans
    • Fekal inkontinans
    • Bradipne
  • Nikotinik uyarımla ilişkili diğer klinik belirtiler şunlardır:
    • Ataksi
    • Pareziden paraliziye (muhtemelen öngörülebilir progresyondan ziyade doza bağımlı toksisiteyle ilişkili bir değişiklik)
    • Taşikardi (muskarinik belirtileri baskılayan sempatik uyarıma bağlı)
    • Midriyazis (muskarinik belirtileri baskılayan sempatik uyarıma bağlı)
    • Hipertansiyon
  • Kombine muskarinik ve nikotinik belirtilere bağlı takipne
  • MSS belirtileri genellikle daha toksik bileşiklerin daha yüksek dozlarına maruziyette ortaya çıkar ve şunları içerir:
    • Hiperaktivite
    • Ajitasyon
    • Nöbetlerin nonkolinerjik mekanizmalarla ilişkili olduğu düşünülür (örn. NMDA reseptörlerinin aşırı uyarımı, inhibitör GABA ve adenosin sinyalizasyonunun kaybı, monoaminerjik disregülasyon); bunlar birlikte inhibitör kontrolü bozar ve sürekli eksitatör nörostimülasyonu teşvik eder.
    • Koma
  • Diğer sistemik klinik belirtiler, uzamış kusma ve hemorajik diyare ile karakterize akut pankreatitten kaynaklanabilir.
    • Bunun, pankreatik sinirlerden asetilkolin salınımı ve pankreatik asiner hücrelerin uzun süreli aşırı uyarımından kaynaklandığı düşünülür.
  • Ölüm solunum veya kardiyak yetmezliğe bağlı gelişebilir.

Gecikmiş Başlangıç

  • İntermediyer sendrom, organofosfat toksikozunun gecikmiş bir komplikasyonudur.
    • İntermediyer sendrom tipik olarak akut kolinerjik krizi izleyen birkaç saat ila birkaç gün (7-96 saat) içinde gelişen paralizi olarak ortaya çıkar.
    • İntermediyer sendromla ilişkili en yaygın organofosfatlar lipofilik olanlar veya sürekli asetilkolinesteraz inhibisyonu gösterenlerdir (örn. chlorpyrifos, fenthion, diazinon, dimethoate, monocrotophos, methamidophos, malathion).
    • Karbamatlar genel olarak asetilkolinesteraza geri dönüşümlü bağlanır ve bu nedenle nadiren intermediyer sendroma yol açar. Birkaç kaynak carbaryl, aldicarb veya methomyl maruziyetinde intermediyer sendrom olasılığının bulunduğunu öne sürer.
    • Durum başlıca kas güçsüzlüğüyle, özellikle proksimal ekstremitelerde ve boyun fleksör kaslarında, birlikte kraniyal sinir defisitleriyle karakterizedir.
      • Tanımlanamayan bir organofosfatla zehirlenen bir köpekte intermediyer sendromu ayrıntılayan bir vaka raporu, özellikle solunum kaslarını etkileyen kas güçsüzlüğünün klinik özelliklerini vurgulamıştır. Bu olguda köpek mekanik ventilasyon ve atropin dahil destekleyici bakım almış ve belirtilerin gecikmiş başlangıcına rağmen tam iyileşme göstermiştir. Klinik belirtilerin geç prezentasyonu nedeniyle oksim tedavisi uygulanmamıştır.
  • Organofosfat kaynaklı gecikmiş nöropati tipik olarak pelvik ekstremite ataksisi, hipermetri ve propriyosepsiyon defisitleriyle prezente olur. Bu klinik belirtiler genel olarak toksine maruziyetten 2 ila 3 hafta sonra ortaya çıkar.
    • Asetilkolinesteraz inhibisyonundan kaynaklanan akut toksikozun aksine, gecikmiş nöropatinin asetilkolinesterazdan farklı bir enzim olan nörotoksik esterazın fosforilasyonundan kaynaklandığı düşünülür. Nörotoksik esterazın fosforilasyonu, periferik sinir sistemindeki uzun aksonları özellikle etkileyen nöronal hasara yol açarak motor ve propriyoseptif bozulmalara neden olur.
    • Belirtilerin bu gecikmiş başlangıcı, organofosfat kaynaklı nöropatiyi daha erken kolinerjik etkilerden ayırır ve durum ilk maruziyetten uzun süre sonra da sürebilir.

Fizik Muayene Bulguları

  • Fizik muayene bulguları şunları içerebilir:

MSS

  • Anksiyete, ajitasyon
  • Huzursuzluk, hiperaktivite
  • Obtunde ile komatöz arasında değişen mental durum
  • Miyozis (iğne ucu pupil)
  • Kas tremorları veya fasikülasyonlar (fasiyal veya generalize)
  • Yaygın kas güçsüzlüğünden difüz paraliziye
  • Nöbetler

Solunum

  • Takipne veya bradipne
  • Artmış bronşiyal sekresyonlara bağlı öksürük
  • Dispne
  • Solunum yetmezliği spastik paraliziden kaynaklanabilir.

Kardiyovasküler

  • Bradikardi veya taşikardi
  • Soluk mukoz membranlar

GI

  • Abdominal ağrı
  • Diyare
  • Emezis

Diğer

  • Hipersalivasyon
  • Lakrımasyon
  • Daha kötü prognozla ilişkili fizik muayene bulguları şunları içerir:
  • Parezi
  • Obtunde mental durum
  • Soluk mukoz membranlar
  • Kürek çekme hareketleri
  • Şok (örn. düşük kan basıncı, soluk mukoz membranlar, hipotermi, soğuk ekstremiteler)

Tanısal Yaklaşım

  • Organofosfat veya karbamat intoksikasyonunun tanısı esas olarak maruziyet öyküsüne ve AChE inhibisyonuyla uyumlu karakteristik klinik belirtilerin varlığına dayanır. Destekleyici bulgular tedaviyle düzelme, azalmış AChE aktivitesi veya toksik maddenin tanımlanmasını (örn. mide içeriğinde) içerebilir. AChE baskılanmasının ölçümüyle kesin doğrulama mümkün olsa da sonuçlar sıklıkla gecikir ve uygun tedavinin zamanında başlatılmasını ertelememelidir.
  • Maruziyeti doğrulanmamış bir hastada organofosfat toksikozunun doğrulanmasına ilişkin değerlendirmeler ayrıca ele alınmıştır.

Önerilen ve Değerlendirilen Tanısal Testler

  • Önerilen tanısal testler :
  • Organofosfat toksikozu klinik şüphesi olup kesin maruziyet/ingestiyon yoksa atropin test dozu
  • CBC
  • Serum biyokimya profili
  • Değerlendirilen tanısal testler :
  • AChE aktivite ölçümü
  • Venöz kan gazı
  • Koagülasyon testleri
  • Mide içeriği analizi
  • ECG

Atropin Yanıt Testi

  • Klinik belirtilere dayanarak organofosfat zehirlenmesi şüphesi varsa atropin test dozu (0,02 mg/kg IV) uygulanabilir.
  • Kalp hızı artar ve pupiller dilate olursa klinik belirtilerin başka bir nedeni olması olasıdır.
  • Atropin organofosfat toksikozunda terapötik olarak kullanılsa da belirtilerin düzelmesi tipik olarak atropin yanıt testinde kullanılan dozdan ≤10 kat daha yüksek dozlar (yani 0,2 mg/kg atropin IV) gerektirir. Bu nedenle düşük doz atropine yanıt alternatif tanıyı destekler.
  • Karbamat bağlanması geri dönüşümlü ve daha kısa etkili olduğundan klinik belirtilerdeki dalgalanmalar atropin yanıt testinin yorumlanmasını daha güçleştirir ve böylece sınırlı değerdedir.
  • Atropin yanıt testi uygulanırken kalp hızını, atropin yanıtını yakından izlemek ve aritmileri değerlendirmek için ECG monitorizasyonu önerilir.

CBC

  • CBC, bazal parametreleri oluşturmak ve prognostik göstergeleri (yani trombositopeni) değerlendirmek için önerilir.
  • Köpeklerde organofosfat ve/veya karbamat toksikozu çalışmalarında aşağıdaki değişiklikler bulunabilir:
    • Organofosfat veya karbamat toksikozlu köpeklerde lökositoz sık gözlendi (%54, insanlarda bildirilenlere benzer) ve strese, anksiyeteye veya inflamasyona bağlanabilir.
    • Kumarfosa dermal maruziyet sonrası köpeklerde lökopeni bildirilmiştir.
    • Kumarfosa dermal maruziyetten 24 ila 36 saat sonra köpeklerde anemi (normokrom, normositik) bildirilmiştir.
    • Trombositopeni bulunabilir ve daha kötü sonuçlarla ilişkilendirilmiştir; potansiyel olarak trombositler üzerindeki doğrudan toksik etkilere veya hafif tüketim koagülopatisine bağlıdır.

Serum Biyokimya Profili

  • Serum biyokimya profili, bazal parametreleri oluşturmak ve prognostik göstergeleri değerlendirmek için önerilir.
  • 102 köpekte organofosfat ve karbamat toksikozu raporuna göre aşağıdaki değişiklikler bulunabilir:
    • Hipertrigliseridemi bulunabilir; etiyoloji iyi anlaşılmamıştır ancak toksinin spesifik özelliklerine, hastanın vücut yağ içeriğine veya akut pankreatit başlangıcına bağlı olabilir. Bu bulgu sağkalım olmamasıyla ilişkiliydi.
    • Yükselmiş serum hepatoselüler enzimler (ALT, AST) ve hiperbilirubinemi sık gözlendi.
      • Daha şiddetli toksikozlu hastalarda ALT ve AST düzeyleri belirgin biçimde daha yüksekti; büyük olasılıkla hepatoselüler ve müsküler hasara bağlıydı.
      • Hiperbilirubinemi hastaların %65’inde görüldü; potansiyel karaciğer disfonksiyonunu veya hafif pankreatite sekonder olabilecek posthepatik kolestazı gösterir.
      • Enzim yüksekliğinin yokluğu karaciğer hasarını dışlamayabilir; dermal kumarfosa maruz kalan köpeklerde postmortem inceleme, karaciğer enzim aktivitelerinde (ALT, AST, GGT, ALP) anlamlı artış yokluğuna rağmen multifokal hepatik nekroz göstermiştir.
    • Yükselmiş kreatin kinaz aktivitesi de yaygındı; büyük olasılıkla nöbetlere, kas fasikülasyonlarına ve tremorlara sekonderdi.
    • Hipokloremi bildirildi; büyük olasılıkla akut kusma ve ishalden kaynaklanıyordu.
    • Daha şiddetli dehidratasyon, hipovolemi ve akut böbrek hasarı gelişimine bağlı azotemi bulunabilir. Bu bulgu sağkalım olmamasıyla ilişkiliydi.

Asetilkolinesteraz Aktivitesi

  • Asetilkolinesteraz aktivitesinin ölçümü kesin tanıyı destekleyebilse de, uzun sonuç süreleri ve hızlı müdahale gereksinimi nedeniyle test klinik tanıyı desteklemez. Bununla birlikte, kesin tanı gerekliyse (örn. hukuki uyuşmazlıklar) bu test değerlendirilebilir.
  • Asetilkolinesteraz aktivitesini ölçmek için çeşitli yöntemler mevcuttur. Bir yaklaşım, tam kan RBC asetilkolinesteraz aktivitesinin değerlendirilmesidir; referans aralığının alt sınırının <%50’sine düşüş toksikoz şüphesini artırırken, alt sınırın <%25’ine azalma doğrulayıcı kabul edilir.
  • Başka bir seçenek serum bütirilkolinesteraz aktivitesinin ölçülmesidir. Bu yöntem daha duyarlı olsa da, toksikozu doğrulamada daha az özgündür.

Venöz Kan Gazı

  • Venöz kan gazı, yatakbaşı tanısal test olarak ve asit-baz değişikliklerini değerlendirmek için düşünülebilir.
  • Metabolik asidoz mevcut olabilir ve daha kötü prognozla ilişkilidir.
  • Laktik asidoz, akut karbamat toksikozunda gözlenen en yaygın anormalliktir. Bunun, aşırı salivasyon, kusma ve ishal gibi belirtilere sekonder hipovolemiye bağlı azalmış doku perfüzyonundan kaynaklandığı düşünülür.
    • Ayrıca, tremorların yol açtığı artmış doku oksijen gereksinimi laktik asidoz gelişimine katkıda bulunabilir.

Koagülasyon Testleri (PT/aPTT)

  • Koagülasyon testleri, şiddetli toksikoz bulguları olan hastalarda değerlendirilebilir.
  • Protrombin zamanı (PT) ve aktive parsiyel tromboplastin zamanında (aPTT) anlamlı uzamalar gözlenebilir.

Mide İçeriği Analizi

  • Mide içeriği analizi, kusmuk üretmiş hastalarda veya gastrik lavaj sonrasında değerlendirilebilir.
  • Rutin olarak yapılmasa da, analiz sıklıkla kesin tanı sağlayabilir; bu, belirli olgularda (örn. hukuki uyuşmazlıklar) değerli olabilir.
  • ECG, anlamlı kalp hızı anormallikleri (örn. bradikardi, taşikardi) olan hastalarda aritmileri dışlamak için değerlendirilmelidir.
  • Atropin yanıt testi sırasında ECG izlemi, yanıt değerlendirmesine yardımcı olmak için önerilir.

Benzer Prezentasyonlar ve Klinik Mimikler

  • Hafif–orta toksikoz için benzer durumlar şunları içerir:
    • Gastroenterit
    • Astım
    • Zehirli artropod ısırıkları (örn. kara dul, akrep)
    • Nonspesifik viral enfeksiyonlar
    • Progresif periferik nöropatiler (örn. poliradikülonörit, fulminan miyastenia gravis)
  • Daha şiddetli klinik belirtilerde dikkate alınacak diğer olası nedenler şunlardır:
    • Hipoglisemi
    • İlaç aşırı dozu (örn. opiyatlar, fensiklidin, meprobamat, fenotiyazinler, klonidin; pilokarpin, karbakol, betanekol veya metakolin gibi kolinerjik ilaç aşırı dozları)
    • Şiddetli piretroid insektisit toksikozu
  • Muskarin içeren mantarların (örn. Inocybe spp, Clitocybe spp, bazı kırmızı porlu boletler) tüketimi klasik kolinerjik krizlere yol açabilir; ancak organofosfat toksikozunda tipik olarak görülen ilişkili nikotinik belirtiler olmadan.
  • Nikotin toksikozu, organofosfat veya karbamat intoksikasyonundan ayırt edilmesi zor olabilir. Bununla birlikte, şiddetli nikotin intoksikasyonu tipik olarak midriyazis ile prezente olur.
    • Ayrıca, komanın metabolik ve enfeksiyöz nedenleri (örn. mikzödem koması, diyabetik ketoasidoz, sepsis, menenjit, ensefalit) ile komanın majör yapısal nörolojik nedenleri ayırıcı tanıda değerlendirilmelidir.

Tedavi ve Vaka Yönetimi

  • Vaka yönetimi ve tedavi kararlarını birçok kılavuz etkileyebilir; bunlar büyük ölçüde başvuru anındaki klinik belirtilerin şiddetine bağlıdır. Antidotal etkileri nedeniyle atropine ve pralidoxime chloride (2-PAM) gibi oksim bileşikleri tedavinin merkezindedir; ancak hasta spesifik bir yaklaşım gerektiren çeşitli değerlendirme noktaları ve tedavi sınırlılıkları vardır.

Tedavilere Genel Bakış

Medikal

  • Dekontaminasyon
  • Muskarinik belirtiler
    • Atropin sülfat
    • Glikopirolat
  • Nikotinik belirtiler
    • Oksim bileşikleri
  • Destekleyici bakım
    • Antikonvülsan tedavi
    • Kas gevşeticiler
    • Sıvı tedavisi
    • Solunum desteği
    • Termoregülasyon
    • GI destek
    • Diğer değerlendirmeler
  • Cerrahi
  • Spesifik vaka senaryolarında uzman rehberliği için bkz.:
  • Optimal bakım sürdürülemiyorsa değerlendirmeler
  • Sevk öncesi stabilizasyon önerileri
  • Örnek vaka senaryosu

Değerlendirmeler

  • Alım ve başvuru zamanlaması
    • Organofosfatlar: Etkili tedavi için kritik pencere maruziyetten sonraki saatler içindedir; kesin zaman çizelgesi organofosfat tipine göre değişir. Atropine ve pralidoxime ne kadar erken uygulanırsa etkileri tersine çevirme şansı o kadar artar; özellikle yüksek doz maruziyette.
    • Karbamatlar: Karbamatlar asetilkolinesteraza geri dönüşümlü bağlandığından tedavi klinik belirtilerin yönetimine odaklanır; atropine ve 2-PAM ile tedavi genellikle endike değildir. Geri dönüşümlü olsa da akut şiddet yine de çok belirgin olabilir ve hızlı başlangıçlı, yaşamı tehdit eden kolinerjik krize yol açabilir.
  • 2-PAM, organofosfatları asetilkolinesterazdan ayırmak için kullanılabilir; ancak ilaç yalnızca “yaşlanma” öncesinde, bağ hâlâ geri dönüşümlüyken etkilidir. Yaşlanma süreci inhibisyonu geri dönüşümsüz kılarak enzimi inaktif durumda kilitler.
    • Yaşlanma fenomeni: Organofosfatların asetilkolinesteraza bağlanmasından sonra başlangıçtaki bağ geri dönüşümlüdür. Ancak zamanla organofosfat molekülündeki kimyasal değişiklikler nedeniyle bu bağ güçlenir ve daha stabil hale gelir. Bu fenomen esas olarak enzimin aktif bölgesinde organofosfatın dealkilasyonu veya hidrolizini içerir; organofosfat ile asetilkolinesteraz arasında geri alınamayan kovalent bir bağ oluşur.
    • Bu geri dönüşümsüz modifikasyon gerçekleştikten sonra enzimin aktif bölgesi kalıcı olarak işlevsizleşir, asetilkolinin normal yıkımı engellenir ve oksim bileşikleriyle tedavi etkisizdir.
    • Yaşlanma süreleri farklı organofosfat bileşikleri arasında değişebilir; genel olarak yaşlanma saatler içinde oluşur, ancak bazı bileşikler dakikalar içinde hızlı yaşlanır (örn. soman gazı) iken diğerleri 1-2 gün gerektirir (örn. VX gazı). Böylece oksim bileşiklerinin etkili olabileceği zaman penceresi toksisiteye göre değişkendir.
  • Klinik belirtiler varsa spesifik bakıma geçmeden önce hastayı stabilize edin ve nöbetleri (varsa) kontrol altına alın. Belirtilerin şiddetine (solunumsal ve/veya nörolojik) bağlı olarak oksijen ve/veya endotrakeal entübasyon gerekebilir.

Medikal

  • Organofosfat toksikozunun tedavisinde medikal yönetim esastır. Tedavi, semptom yönetiminin yanı sıra muskarinik, nikotinik ve (varsa) MSS belirtilerine yönelik hedefli terapiye yönelir. Klinik belirtileri olan hastalarda yatarak tedavi sıklıkla endikedir.

Dekontaminasyon

  • Hasta subklinik etkilenmişse dekontaminasyon kusma indüksiyonu (oral alındıysa), gastrik lavaj ve aktif kömür uygulamasını (alımın 30 dakikası içindeyse) veya dermal maruziyette banyoyu (sıvı bulaşık deterjanı kullanarak ve eldiven/KKD giyerek) içerebilir.
    • Yüksek toksisiteli asetilkolinesteraz inhibitörleriyle ilişkili nöbetlerin hızlı başlangıcı nedeniyle evde kusma indüksiyonu önerilmez.
    • Potansiyel olarak şiddetli oral alımlarda, alım yakın zamandaysa (<4 saat) gastrik lavaj düşünülebilir.
      • Genel anestezi indüklenmeden önce hemodinamik stabilitenin sağlanması önceliklendirilmelidir.
      • Aspirasyon riskini azaltan yöntemler (örn. entübasyon, endotrakeal kaf şişirme) uygulanmalıdır; özellikle klinik belirtileri olan hastalarda.
      • Rastlantısal bulgu veya organofosfat maruziyetinin kaynağı olsun, gastrik yabancı materyalin çıkarılması için endoskopi de düşünülebilir.
    • Organofosfat toksikozlu köpeklerde yapılan bir çalışmada, sağ kalanların sağ kalmayanlara kıyasla gastrik lavaj ve/veya aktif kömürle tedavi edilmiş olma olasılığının daha yüksek olduğu bildirilmiştir. Bu dekontaminasyon yöntemleri tipik olarak toksin alımından geçen süreye göre önerilir.
      • Bazı olgularda, özellikle sindirilemeyen toksik materyaller (örn. pestisit emdirilmiş çiftlik hayvanı kulak küpeleri) söz konusuysa, retansiyon materyalinin endoskopik çıkarılması da gerekli olabilir.
  • Aktif kömür, alımın 30-60 dakikası içinde uygulanırsa yararlı olabilir; ancak tüm organofosfatlar kömüre bağlanmadığından klinik belirtiler geliştikten sonra bu tedavi kontrendikedir.

Muskarinik Belirtiler

Atropin Sülfat

  • Atropine sulfate, akut kolinerjik krizin birincil antidotal tedavisidir ve esas olarak muskarinik belirtileri hedefler. Asetilkolin ve diğer muskarinik agonistlerle muskarinik reseptörlere bağlanma için yarışarak asetilkolinin bu reseptör bölgelerindeki etkisini inhibe eder.
    • Parasempatolitik bir ilaç olarak atropine muskarinik belirtileri etkili biçimde karşılar, ancak nikotinik belirtileri etkilemez.
  • Atropine hem tanısal hem terapötik olabilir; düşük “test” doz atropine (0,02 mg/kg IV) sonrası kalp hızında artış ve pupil dilatasyonu tipik olarak organofosfat veya karbamat maruziyetine bağlı anlamlı asetilkolinesteraz inhibisyonunu dışlar. Atropine dozunun 10 kat artırılması (0,2 mg/kg IV) asetilkolinesteraz inhibitörlerinin indüklediği klinik belirtileri çözmüştür.
  • Standart doz: 0,2-0,5 mg/kg IM; bunun tipik preanestezik atropine dozundan belirgin biçimde yüksek olduğu ve advers etkilere yol açabileceği unutulmamalıdır (örn. GI staz, kabızlık, toksinin MSS’de uzamış retansiyonu, midriyazis, taşikardi).
  • Düşük doz rejimi: 0,02 mg/kg, IV (%25) ve IM/SC (%75) arasında bölünerek, bronkospazm, aşırı bronşiyal sekresyonlar ve bradikardi gibi belirtiler düzelene ve midriyazis ortaya çıkana dek her 15-30 dakikada bir tekrarlanır.
  • Muskarinik belirtiler (bronşiyal sekresyonlara bağlı kaba akciğer sesleri) yeniden ortaya çıkarsa ek atropine dozları gerekli olabilir.
    • Kümülatif dozlar 2 mg/kg’ye kadar bildirilmiştir; ancak klinik uygulamada genellikle 0,5 mg/kg yeterlidir.
    • Düşük doz atropine rejimi kullanımı, yüksek doz atropine ile ilişkili toksik etkileri (örn. taşiaritmiler, midriyazis, azalmış glandüler sekresyonlar) azaltmaya yardımcı olurken oksim bileşikleri gibi maliyetli antidotların kullanımından da kaçınır.
    • Atropine’nin kısa yarılanma ömrü nedeniyle tekrarlayan dozlar klinik belirtilere göre etki oluşana dek uygulanabilir.

Glikopirrolat

  • Atropin mevcut değilse, muskarinik bulgular hafifse veya atropin kaynaklı CNS yan etki potansiyelinden kaçınmak için (glikopirrolat kan-beyin bariyerini atropin kadar kolay geçmez) muskarinik bulguları kontrol etmek üzere atropine alternatif olarak glikopirrolat kullanılabilir.
  • Doz: 0,01-0,02 mg/kg IV

Nikotinik Bulgular

Oksim Bileşikleri

  • Oksim bileşikleri asetilkolinesteraz inhibitörü toksikozunda antidot olarak işlev görür; özellikle asetilkolinesterazı irreversibl inaktive eden organofosfat olgularında. Organofosfat zehirlenmesinin nikotinik bulguları oksim bileşikleriyle yönetilebilir; bunlar nöromüsküler disfonksiyona özgüdür ancak muskarinik ve CNS bulgularına minimal etki eder.
  • Veteriner pratikte en sık kullanılan oksim pralidoksim klorürdür (2-PAM); başlangıçtaki iyonik bağlanmayı geri çevirerek organofosfatları asetilkolinesterazdan ayırabilir.
  • Oksim tedavisinin etkinliği, söz konusu spesifik organofosfat, absorbe edilen doz ve maruziyet ile tedavi arasındaki süre dâhil olmak üzere çeşitli faktörlere bağlıdır.
  • Organofosfat asetilkolinesteraza uzun süre bağlı kalırsa bağ, "yaşlanma" (aging) olarak bilinen kimyasal süreçten geçer; bundan sonra oksimler enzimi yeniden aktive edemez. Bu nedenle oksimler erken, ideal olarak ingestiyondan sonraki saatler içinde uygulandığında en etkilidir.
    • Ara sendromun nöromüsküler kavşakta süregelen asetilkolin birikiminden kaynaklandığı düşünüldüğünden, erken oksim uygulaması başlangıcını önlemeye yardımcı olabilir.
  • Solunum paralizisi olan olgularda 2-PAM önerilir; önerilen doz her 12 saatte bir 20 mg/kg IM veya IV’tir.
    • İyileşme yoksa veya nikotinik bulgular kötüleşirse tedavi genellikle 3–4 dozdan sonra kesilir.
    • Organofosfat veya karbamat toksikozu olan 102 köpeklik bir çalışmada 2-PAM ile tedavi edilen köpeklerin %50’si sağkalım gösterdi; ancak kullanımı istatistiksel olarak iyileşmiş sonuçlarla ilişkili değildi.
  • Bu toksikoz nadir olduğundan 2-PAM’e erişim sınırlı olabilir.
    • 2-PAM temin etmek için bölgedeki insan hastane eczanesiyle iletişime geçilmesi düşünülmelidir
    • Yakındaysa, kaynak mevcudiyetini öğrenmek için üçüncü basamak veteriner merkezine başvurulmalıdır.
  • 2-PAM her zaman mevcut olmayabilir ve hastalar onsuz da başarıyla yönetilebilir. Ancak sahipler nikotinik ve CNS bulgularının sürelebileceği, iyileşmenin değişken olabileceği ve hastanede kalış süresinin uzayabileceği konusunda hazırlanmalıdır.
  • Karbamat toksikozunda oksim tedavisinin uygulanması tartışmalıdır; bu olgularda enzim inhibisyonu reversibl olduğundan oksimler genellikle gereksizdir. Ayrıca bazı durumlarda oksim uygulaması muskarinik bulguları şiddetlendirerek klinik tabloyu karmaşıklaştırabilir.

Destekleyici Bakım

  • Antidotal tedaviye ek olarak aşağıdaki destekleyici bakım önlemleri değerlendirilmelidir:

Antikonvülsan Tedavi

  • Organofosfat toksikozunda nöbetlerin yönetimi antikonvülsan tedavi (örn. midazolam, diazepam) gerektirebilir.
  • Bazı olgularda nöbet başlangıcını önlemek için uzun süreli antikonvülsan tedavinin (örn. fenobarbital) preemptif başlatılması gerekebilir. Ancak mental durumu değişmiş hastalarda kümülatif CNS depresyonu risk olabilir.
  • Antikonvülsan tedavi için benzodiazepinler ve barbitüratlar tercih edilir. Organofosfat modellerinde tek başına levetirasetam akut maruziyetlerde nöbetleri hızla sonlandırmamıştır.
  • Nöbet gelişirse, nöbet odağı oluşumu ve kronik nöbet aktivitesi riski nedeniyle antikonvülsan tedavi genellikle en az 8–12 hafta sürdürülür. Ancak tedavi süresi için açık kılavuz yoktur.

Kas Gevşeticiler

  • Belirgin kas tremorlu hastalarda, özellikle sekonder hipertermi varsa kas gevşeticiler düşünülebilir.
  • Metokarbamol ve/veya diazepam düşünülebilir; birlikte kullanıldıklarında additif etkileri CNS depresyonuna katkıda bulunabilir.

Sıvı Tedavisi

  • İzotonik kristaloid ile sıvı tedavisi önerilir; özellikle dehidratasyon, devam eden GI kayıplar (kusma, ishal) veya anoreksi/adipsi olan hastalarda.
  • Dehidratasyonu düzeltmek veya devam eden kayıplara destek sağlamak için gerekli olmadıkça suprafizyolojik sıvı hızları önerilmez.

Solunum Desteği

  • Hipoksemi ve/veya solunum distresi olan hastalarda destek oksijen önerilir.
  • Bir çalışmada organofosfat (± karbamat) toksikozu olan köpeklerin %20’sinde mekanik ventilasyon gerekmiştir.
    • Ventilatuar destek endikasyonları arasında şiddetli bronkokonstrüksiyon ve aşırı bronşiyal sekresyonlar yer alır; solunum distresi, hipoksemi ve nihayetinde solunum yetmezliğine yol açabilen klasik muskarinik etkilerdir ve asfiksi ile aspirasyon pnömonisi riskini artırır.
    • Ayrıca organofosfatların nikotinik etkileri solunum kasları dâhil iskelet kaslarında güçsüzlüğe katkıda bulunur; bu da solunum yorgunluğu ve yetersiz ventilasyona yol açabilir. CNS depresyonu solunum bozulmasını daha da kötüleştirerek solunum yetmezliğine ilerlemeyi hızlandırabilir.

Termoregülasyon

  • Hipertermi yaygındır ve genellikle generalize kas tremorları ve/veya nöbet aktivitesinden kaynaklanır.
  • Şiddetli hipertermili hastalarda aktif soğutma (örn. vantilatörler, hastayı serin bir yüzeye yatırma) avantajlı olabilir; ancak çabalar kas gevşeticiler ve/veya antikonvülsanlarla hipertermi nedenini kontrol etmeye odaklanmalıdır.
  • Aktif soğutma başlatılırsa hastanın vücut ısısının neredeyse sürekli izlenmesi gerekir; hasta ısısı 39,5°C–40°C’ye (103°F–103,5°F) düştüğünde aktif soğutma kesilmelidir.

GI Destek

  • Kusmayı kontrol etmek ve aspirasyon riskini azaltmak için antiemetikler (örn. maropitant veya ondansetron) ve/veya prokinetikler (örn. metoklopramid) önerilir; özellikle mental durumu değişmiş hastalarda.
  • Toksikoz şiddetine bağlı olarak hastalar destek enterik nutrisyon gerektirebilir; yatış düzeyi ve klinik bulgulara göre nazogastrik/nazoözofageal tüple verilebilir.
    • Ara sendromlu kediler enterik nutrisyonel destek gerektirmeye en yatkın gruptur.

Diğer Değerlendirmeler

  • Bazı ülkelerde insanlarda organofosfat zehirlenmesi tedavisinde oksimlere alternatif olarak ara sıra sodyum bikarbonat kullanılır. Kanı ≈7,45–7,55 pH aralığına alkalinize etmek köpeklerde iyileşmiş sonuçlarla ilişkilendirilmiştir; ancak bu etkinin kesin mekanizması belirsizdir. Bu gözlemlere karşın sonraki derlemeler, bu amaçla sodyum bikarbonatın rutin kullanımını destekleyecek mevcut kanıtın yetersiz olduğunu belirlemiştir.
  • Difenhidramin antinikotinik etkileri için kullanılabilir ancak insanlarda standart tedavi sayılmaz; çalışma köpeklerine uygulaması sonuçları değiştirmemiştir.

Cerrahi

  • Potansiyel olarak obstrüktif ingest edilmiş yabancı materyalin çıkarılması için cerrahi gerekebilir. Dekontaminasyon için gastrik yabancı materyalin endoskopik çıkarılması gerekebilir.

Prognoz ve İzlem

  • Karbamat toksikozu genel olarak organofosfat toksikozundan daha yüksek prevalansa sahiptir. Organofosfat toksikozunun klinik belirtilerin daha uzun sürmesine ve asetilkolinesteraz aktivitesinin daha belirgin baskılanmasına yol açma olasılığı daha yüksektir.

Prognoz

  • Organofosfat veya karbamat toksikozu olan çoğu hastanın, gerektiğinde mekanik ventilasyon dahil agresif tedaviyle tam iyileşme için prognozu iyidir.
  • Şüpheli organofosfat zehirlenmesinde klinik prezentasyon ve iyileşme olasılığı; ilgili spesifik bileşik, alınan doz, maruziyetin ne kadar hızlı belirlendiği, dekontaminasyonun ivediliği ve uygun tedavinin başlatılma zamanı dahil çeşitli faktörlerden etkilenir. Erken saptama ve hızlı müdahale sonuçları iyileştirmede kritiktir.
  • 102 köpekte organofosfat ve karbamat toksikozunu inceleyen bir çalışmada, daha klasik muskarinik intoksikasyon belirtileri gösteren hastaların genel olarak daha iyi prognoza sahip olduğu; güçsüzlük ve şok bulunanlarda ise genel olarak daha kötü sonuçların görüldüğü bulunmuştur.
  • Aşağıdaki negatif prognostik göstergeler bildirilmiştir:
    • Anoreksi
    • Paresiz
    • Obtunde mental durum
    • Soluk mukoz membranlar
    • Pedallama
    • Şok (örn. düşük kan basıncı, soluk mukoz membranlar, hipotermi, soğuk ekstremiteler)
    • Trombositopeni
    • Hipertrigliseridemi
    • Yüksek ALT, AST
    • Hipokloremi
    • Azotemi
    • Metabolik asidoz
  • Sağkalımla anlamlı ilişkili faktörler şunları içerir:
    • Hipersalivasyon
    • Tremorlar
    • Takipne
    • Gastrik lavaj

Potansiyel Komplikasyonlar

  • Organofosfat/karbamat toksikozu komplikasyonları muskarinik ve nikotinik etkilerle ilişkilidir ve şunları içerebilir:
  • GI staza sekonder regurgitasyon/kusma; aspirasyon pnömonisine yol açabilir
  • Primer solunum kası yetmezliğine bağlı solunum yetmezliği mekanik ventilasyon gereksinimine yol açabilir.
  • MSS komplikasyonları agresif antikonvülsan tedavi gerektiren nöbetleri içerebilir.

Devam Eden Veteriner Bakım

  • Klinik belirtilerin çözülmesinden sonra, izlem gerektiren komplikasyonlar oluşmadıkça sık yeniden kontrol muayeneleri genellikle gerekli değildir.
  • Komplikasyonlar gereken destekleyici bakımın yoğunluğundan (örn. mekanik ventilasyon komplikasyonları) veya hastalığın kendisinden (örn. pnömoniye yol açabilecek solunum/GI değişiklikler) kaynaklanabilir.
  • Hasta antikonvülsan tedavi gerektiriyorsa, ilaç yönetimi ve ilaçların kesilmesine rehberlik için izlem gereklidir.

İzlem Önerileri

Akut İzlem

  • Aritmisi olan hastalarda (örn. bradikardi, nabız defisitleri) ve atropin yanıt testi sırasında ECG izlemi önerilir.
  • Klinik izlem esastır; özellikle şiddetli olgularda mekanik ventilasyon gerektirebilecek solunum fonksiyonu açısından.
  • Nörolojik belirtiler (örn. kas güçsüzlüğü, seğirme) de hızlı ilerleme potansiyeli nedeniyle yakından gözlemi gerektirir.

Kronik İzlem

  • Organofosfat maruziyetinden sonra asetilkolinesteraz aktivitesi 6 ila 8 hafta baskılanmış kalabilir. Bu klinik olarak anlamlı olmayabilir; ancak yeniden kontrol laboratuvar testi yapılırsa akılda tutulması önemlidir.

Korunma ve Aşılama

  • Organofosfat toksikozunun önlenmesi, büyükbaş hayvan yetiştiricilerinin sürülerine uygulanan ilaçlar ile çiftlikte çalışırken küçük hayvanlarının maruz kalabileceği maddeler konusunda uygun eğitilmesini içerir.
  • Ürünler üretici etiketlerinde önerildiği şekilde saklanmalı ve kullanılmalıdır.
  • Özellikle intoksikasyonu izleyen ilk 6 ila 8 haftada, önceden toksikozu olan hastaların yeniden maruziyetinden kaçınmaya özen gösterilmelidir.

Klinik Prezentasyonlara Uzman Rehberliği

  • Tanısal ikilem: Doğrulanmış toksin maruziyeti olmadan klasik organofosfat toksikozu bulgularıyla (kas tremorları, ptiyalizm, bradikardi, miyozis) başvuran hastada dikkate alınacaklar
  • Organofosfat bileşiklerinin yutulması doğrulanmadığında, tedaviye başlamak için gerekli zaman diliminde kesin tanı koymak oldukça zor olabilir. Sonuç olarak doğrulanmış tanı olmadan ampirik tedavi gerekebilir; ancak aşağıdaki rehberlik, tedaviye karar vermeyi oluşturmaya ve desteklemeye yardımcı olabilir.
  • Maruziyetin mümkün olup olmadığını belirleyin: Serbest dolaşan bir hastada, özellikle kırsal alanlarda, maruziyetin doğrulanması mümkün olmayabilir; ancak sahip, aşağıdaki substratlara olası erişim konusunda sorgulanmalıdır:
  • Reçetesiz pire ve kene ürünleri: Eski nesil pire/kene tasmaları, daldırmalar, spreyler veya tozlar organofosfat (örn. diazinon, chlorpyrifos, fenthion) veya karbamat (örn. propoxur, carbaryl) içerebilir. Eski tarımsal formülasyonlu evcil hayvan şampuanları/daldırmaları malathion veya carbaryl içerebilir.
  • Böcek spreyleri/fümigatörler veya “böcek bombaları”: Kapalı/açık alan karınca, hamam böceği veya sinek spreyleri organofosfat veya karbamat içerebilir.
  • Kemirgen yemi/rodentisit: Güncel kemirgen yemi üretiminde nadiren kullanılsa da, eski formülasyonlar karbamat içerebilir.
  • Mahsul insektisitleri: Tarım insektisitlerinde kullanılan toksik maddeler arasında organofosfatlar (malathion, chlorpyrifos, diazinon, phosmet, coumaphos, dimethoate) ve karbamatlar (carbaryl, methomyl, aldicarb) yer alır.
  • Çiftlik hayvanı parazit kontrol ürünleri: Dökme ürünler, spreyler, tozlar, daldırmalar ve sığır sırt ovucuları organofosfat içerebilir. Ayrıca bazı kulak küpeleri sinek koruması sağlamak için organofosfat emdirilmiş olabilir.
  • Bahçe ve sera insektisitleri: Formülasyonda sıklıkla konsantre organofosfat içerir
  • Hayvancılık tesislerindeki ayak banyoları: coumaphos veya carbaryl içerebilir.
  • Klinik bulguların diğer nedenlerini ve/veya organofosfat toksikozuyla uyumlu değişiklikleri taramak için başlangıç tanısal profil uygulayın. Hiçbiri organofosfat/karbamat maruziyetine özgü olmasa da, toksikozda aşağıdaki bulgular görülebilir:
  • CBC
    • Lökositoz yaygındır; lökopeni de belgelenmiştir.
    • Anemi bildirilmiştir, ancak yalnızca dermal maruziyetten 24 ila 36 saat sonra.
    • Trombositopeni (hafif–orta) mevcut olabilir.
  • Serum kimya profili
    • Hipertrigliseridemi
    • Yüksek serum hepatoselüler enzim (ALT, AST) aktiviteleri ve hiperbilirubinemi sıklıkla gözlenir ancak her olguda bulunmayabilir.
    • Yüksek kreatin kinaz
    • Hipokloremi
    • Azotemi
  • Venöz kan gazı
    • Metabolik asidoz
    • Hiperlaktatemi
  • ECG
    • Sinüs bradikardisi
    • Sinüs taşikardisi
  • Abdominal radyografi
    • Sığır kulak küpesi yutulması mümkünse, gastrik yabancı materyali taramak için abdominal radyografi düşünün.
  • Atropin yanıt testi yapın: Maruziyet mümkünse ve kan tahlili veya ECG’de klinik bulgular için başka neden belirlenmezse, atropin yanıt testi organofosfat toksikozu tanısını desteklemeye yardımcı olabilir.
  • Tek bir düşük preanestezik doz atropin sülfat uygulayın (0,02 mg/kg IV)
  • Kalp hızı artar ve pupiller dilate olursa, klinik bulgular için alternatif bir neden daha olasıdır.
  • Kalp hızı ve pupil boyutunda değişiklik olmaması organofosfat toksikozunu destekler ancak patognomonik değildir.
  • Atropin yanıt testinde değişiklik gözlenmezse ampirik tedavi makuldür.
  • Toksikoz son 4 saat içinde meydana geldiyse, gastrik lavaj ve tanısal doğrulama için mide içeriğinin gönderilmesini düşünün.
  • Toksikoz zaman çizelgesi bilinmiyorsa veya olasılıkla >4 saat ise, eritrositlerde (RBCs) asetilkolinesteraz aktivitesi için tam kan (veya serum ya da plazma) örneği test edilebilir. Toksikoloji laboratuvarından sonuçlar olasılıkla 2 ila 3 gün sürer ancak tanıyı destekleyebilir.

Optimal bakım sürdürülemiyorsa değerlendirmeler

  • Klinik belirtilerin şiddeti ile yoğun izlem ve girişim gereksinimi nedeniyle 7/24 bir merkeze sevk sıklıkla gereklidir. Şiddetli belirtiler (şok, nörolojik belirtiler) varsa ve hospitalizasyon mümkün değilse, girişim olmaksızın prognoz kötüdür. Bu durumlarda, kesin tedavi sürdürülemiyorsa insancıl ötenazi güçlü biçimde düşünülmelidir.
  • Alım sonrası hızlı başvuran hastalarda dekontaminasyon başarılı olmuşsa ve klinik belirtiler hafifse ayaktan bakım düşünülebilir. Ancak organofosfat toksikozunun dinamik doğası ve ilerleme potansiyeli nedeniyle bu yaklaşım rutin olarak önerilmez.
  • Erişilebilirlik nedeniyle 2-PAM ile kesin tedavi sürdürülemiyorsa, atropin ve destekleyici bakım önlemleriyle tedavi yeterli olabilir. Difenhidramin ve/veya sodyum bikarbonat ile tedavi makuldür; ancak sahipler, bu tedavi stratejilerinin rutin uygulanmasını destekleyecek yeterli kanıt olmadığı ve şiddetli olgularda yeterli olmayabilecekleri konusunda bilgilendirilmelidir.

Sevk öncesi stabilizasyon önerileri

  • Alım 1 saat içindeyse ve henüz klinik belirti yoksa, emesis indüksiyonu yapılmalı ve ardından aktif kömür uygulanmalıdır.
  • Alım 4 saat içindeyse ve henüz klinik belirti yoksa, sevk öncesi emesis indüksiyonu güçlü biçimde önerilir.
  • Klinik belirtiler gelişmişse, sevk öncesi standart stabilizasyon önlemleri uygulanmalıdır; bunlar şunları içerir:
    • IV kateter yerleştirme
    • Nöbet aktivitesi varsa: antikonvülzan (benzodiazepinler veya barbitüratlar) uygulayın.
    • Kas tremörlerine bağlı hipertermi varsa: kas gevşetici (benzodiazepin veya metokarbamol) uygulayın ve aktif soğutmayı başlatın.
    • Bradikardi varsa: başlangıç atropin dozunu uygulayın.

Örnek vaka senaryosu: Şiddetli toksikoz belirtileriyle doğrulanmış maruziyet

  • Organofosfat içeren gübre alımı bilinen bir köpek, ishal, kas tremörleri ve grand mal nöbet klinik belirtileriyle başvurur. Hastada muskarinik (ishal), nikotinik (kas tremörleri) ve SSS (nöbetler) klinik belirtilerinin bir kombinasyonu vardır; bu büyük olasılıkla yüksek toksisiteli bir organofosfat alımına (örn. aldicarb, coumaphos, disulfoton, famphur, parathion, phorate, terbufos) işaret eder.
  • Nöbetli hastalarda ilk öncelik, benzodiazepinler (diazepam, midazolam) veya barbitüratlarla nöbet kontrolünü içeren SSS stabilizasyonudur. Bazı hastalarda hava yolunun yeterli kontrolü için oksijen ve/veya endotrakeal entübasyon gerekebilir.
  • Bilinen alımda, materyal hâlâ midede ise gastrik dekontaminasyon gereklidir; stabilize edildikten sonra hasta gastrik lavaj için genel anestezi gerektirecektir.
  • Mide içeriği analize gönderilebilir ve tam kan (veya serum ya da plazma) örneğinde eritrositlerdeki asetilkolinesteraz aktivitesi test edilebilir. Toksikoloji laboratuvarından sonuçlar, haftanın gününe ve laboratuvarın testi çalıştırma uygunluğuna bağlı olarak büyük olasılıkla 2 ila 3 gün sürer.
  • Tedavi, IV sıvı desteği, GI destek (örn. prokinetikler, antiemetikler, bulantı önleyici ilaçlar) ve gerektiğinde oksijen desteği (nazal kanül yoluyla veya endike ise mekanik ventilasyon) ile birlikte daha hedeflenmiş organofosfat tedavilerini sağlayabilen 7/24 bir merkeze yatırılarak sürdürülmelidir. Bunlar muskarinik belirtilerin kontrolü için atropin (0,2 mg/kg IV) veya glikopirolat (0,01-0,02 mg/kg IV) içerir. Başvuruda nikotinik belirtiler olduğundan, bu hasta oksim tedavisinden de yararlanacaktır (nikotinik belirtiler çözülene kadar 2-PAM 20 mg/kg IM veya IV).
  • Hasta taburculuğa hazır olduğunda, evde devam eden destekleyici bakım GI desteği (örn. antiemetikler/bulantı önleyici ilaçlar) ve hospitalizasyon sırasında belirli komplikasyonlar (örn. aspirasyon pnömonisi) oluştuysa muhtemelen antibiyotikler içerebilir. Tedavi sürecinde ortaya çıkan komplikasyonları izlemek ve antikonvülzan izlemi için yeniden muayene önerilebilir.
  • Uzun dönem antikonvülzan yönetim ideal olarak bir veteriner nörolog ile sürdürülmeli; hasta maruziyet sonrası uzun süre nöbetsiz kalabiliyorsa ve klinik belirtiler çözülmüşse ilaçların azaltılarak kesilmesi düşünülmelidir.