GirişKayıt

Osteosarkom

Geçmiş ve Patofizyoloji

Tanım

  • Osteosarkom, kemikten köken alan malign mezenkimal bir tümördür.
  • Hem köpeklerde hem kedilerde en sık görülen primer kemik tümörüdür; köpeklerde primer kemik malignitelerinin ≈%85'ini, kedilerde ise %70 ila %80'ini oluşturur.
  • Osteosarkom ağırlıklı olarak orta yaşlı ile yaşlı büyük-dev ırk köpeklerin hastalığıdır (medyan, 7 yıl); ancak daha genç köpeklerde (tipik olarak 18–24 aylık) görülen bimodal dağılım da gözlenmiştir.
  • Etkilenen kedilerin ortalama yaşı 8 ila 11 yıldır.

Nedenler ve Etiyolojiler

  • Köpek ve kedi osteosarkomunun etiyolojileri ve patofizyolojisi büyük ölçüde bilinmemektedir.

Fiziksel Faktörler

Köpekler

  • Büyük-dev ırk köpeklerde fiziksel ve mekanik faktörler rol oynayabilir.
    • Osteosarkom, büyük-dev ırk köpeklerde yük taşıyan kemiklerin fizyal bölgelerine yakın ortaya çıkma eğilimindedir. Bu, rutin aktivite sırasında kemiklere etkiyen düzenli darbe kuvvetlerinin yol açtığı mikrotravma ve ardından gelişen inflamasyonun kemik hücrelerinde mitojenik aktiviteyi uyarabileceğini; bunun da mutagenez potansiyelini artırabileceğini düşündürür.
  • Osteosarkom, kırıklarla (hem onarılmamış hem metal implantlarla onarılmış), kemik allogreftleri ve iyonize radyasyona maruziyet ile ilişkilendirilmiştir.
    • Osteosarkom, köpeklerde radyoterapiye bağlı nadir (<%5), geç bir komplikasyon olarak gelişebilir.

Kediler

  • Osteosarkom kedilerde kırık onarımı ve radyasyon maruziyetini takiben ve daha önce rezeke edilmiş unikameral kemik kistlerinin bölgelerinde bildirilmiştir.

Genetik Faktörler

Köpekler

  • Köpeklerde osteosarkom gelişiminde çeşitli genetik ve kalıtsal faktörler rol oynamıştır.
  • p53, retinoblastoma ve PTEN tümör baskılayıcı genlerindeki mutasyonlar ve anormal sinyal iletimi ile p53 aşırı ekspresyonu iyi karakterize edilmiştir ve köpeklerde osteosarkom gelişimi ile progresyonuna katkıda bulunduğu bilinmektedir.
  • Ek genetik mutasyonlar (örn. DMD, SETD2) daha yakın zamanda osteosarkomlu köpeklerin bir alt grubunda keşfedilmiştir.
  • Osteosarkomun ırkla ilişkili kalıtımını destekleyen kanıtlar vardır; özellikle Great Dane, Saint Bernard, Scottish deerhound, rottweiler, greyhound ve Irish wolfhound'da.
  • Diğer predispoze ırklar arasında golden retriever, Irish setter, German shepherd dog ve Doberman pinscher yer alır.

Kediler

  • Belirli hücresel proteinlerin (yani ezrin, moesin, KIT, matriks metalloproteinaz [MMP]-2, MMP-9) ekspresyonunun osteosarkomlu kedilerde köpeklere kıyasla farklı olduğu gösterilmiştir; ancak bu farklılıkların osteosarkom patogenezindeki önemi bilinmemektedir.
  • Kedilerde belirgin ırk predispozisyonu yoktur.

Moleküler Faktörler

  • Osteosarkomlu köpeklerde hücre içi sinyal iletimi ve hücre sağkalım yollarının düzensizliği tanımlanmıştır ve hastalık patogenezinde rol oynadığı düşünülmektedir.
    • Bu sinyal molekülleri ve yolları tirozin-protein kinaz MET, insülin benzeri büyüme faktörü, epidermal büyüme faktörü, memeli rapamisin hedefi (mTOR) ile Hedgehog ve Notch sinyal yollarını kapsar.
  • Çeşitli osteosarkom ilişkili proteinlerin hem lokal hem metastatik hastalık progresyonunu desteklediği gösterilmiştir.

Etkilenen Sistemler ve Yapılar

Köpekler

  • Büyük ve dev ırk osteosarkomlu köpeklerin ≈%75'inde apendiküler iskelet etkilenir.
    • >40 kg (88 lb) ağırlığındaki köpeklerin yalnızca %5'inde aksiyel iskelet etkilenir.
  • <15 kg (33 lb) ağırlığındaki köpekler osteosarkomlu köpeklerin yalnızca ≈%5'ini oluşturur; bu popülasyonda, büyük ve dev ırk köpeklerden farklı olarak, osteosarkomların %60'ı aksiyel iskelette görülür.
  • Uzun kemiklerin metafizleri en sık primer gelişim bölgeleridir; proksimal humerus ve distal radius en sık iki lokalizasyonu oluşturur.
    • Karpus ve tarsusun distalindeki primer osteosarkom nadirdir.
    • Aksiyel iskelette primer osteosarkomu olan köpeklerde tümörlerin yaklaşık %20'si maksillada, %15'i omurga ve kraniyumda, %10'u kaburgalar ile nazal kavite/paranazal sinüslerde ve %6'sı pelviste görülür.
    • Tanı anında birden fazla kemiğin etkilendiği multisentrik prezentasyon, köpek osteosarkomu olgularının <%10'unu oluşturur.
  • Yumuşak dokulardaki ekstraskeletal osteosarkom nadirdir ancak viseral organlarda (yani karaciğer, böbrekler, dalak, bağırsak, adrenal bezler), subkutiste, üreme ve meme dokularında, sinovyumda, meninkslerde ve gastrik ligamanda bildirilmiştir.
  • Köpeklerde osteosarkom yüksek oranda metastatiktir.
    • Metastazlar öncelikle akciğerlerde oluşur; ancak diğer metastatik odaklar da belirli sıklıkta bildirilmiştir (örn. diğer kemikler, bölgesel lenf düğümleri, viseral organlar, subkutis, diğer yumuşak doku bölgeleri).

Kediler

  • Kedilerde osteosarkom aksiyel iskelete kıyasla apendiküler iskelette daha sık görülür.
    • Apendiküler kökenli olduğunda lezyonlar torasik ekstremitelere kıyasla daha sık pelvik ekstremiteleri etkiler.
    • Kedilerde aksiyel osteosarkom tipik olarak kafatasından (özellikle çene/oral kavite) ve pelvisten kaynaklanır; ancak primer tümörler kaburgalar ve vertebralar için de bildirilmiştir.
  • Ekstraskeletal osteosarkom öncelikle enjeksiyon bölgelerinde gelişir; bildirilen diğer bölgeler göz/orbita, oral kavite yumuşak dokuları/perioral dokular, viseral organlar ile meme ve subkutan dokulardır.
  • Kedi osteosarkomunun metastaz oranı genel olarak köpek osteosarkomundan daha düşük kabul edilir; benzer metastatik odaklar bildirilmiştir.

Epidemiyoloji

  • Osteosarkom köpek ve kedilerde en sık görülen kemik tümörüdür (tüm primer kemik tümörlerinin sırasıyla ≈%85 ve %70–%80'i).
  • Osteosarkomun köpek ve kedilerde dünya çapında dağılımı vardır; ancak gerçek prevalans bilinmemektedir.
    • Amerika Birleşik Devletleri'nde osteosarkomun her yıl >10.000 köpekte görüldüğü bildirilmiştir.
    • Kedilerde kemik tümörleri nadirdir; Kaliforniya'daki bir kedi popülasyonunda insidans 100.000 olguda 3,1 ile 4,9'dur.

Risk Faktörleri

Boyut

  • Tipik olarak büyük ve dev ırk köpekler etkilenir.
  • Artan ağırlık ve boy bilinen risk faktörleridir; tipik olarak doğal olarak daha yüksek ağırlıktaki daha büyük ırk köpeklerde.

Irk

  • Bilinen ırk yatkınlıkları vardır (bkz. Nedenler ve Etiyolojiler); bu da osteosarkomun kalıtsal olabileceğini düşündürmektedir.

Yaş

  • Apendiküler osteosarkom köpeklerde bimodal yaş dağılımı gösterir.
  • Primer kaburga osteosarkomu genç erişkin köpeklerde daha sık bulunur; ortalama yaş 4,5 ile 5 yıldır.

Cinsiyet/intact durumu

  • Erkeklerde osteosarkom riski dişilere göre biraz daha yüksektir; ancak Saint Bernard, Great Dane ve rottweiler'de, ayrıca kaburga ve omurga hariç aksiyel osteosarkomu olan köpeklerde durum tersinedir.
  • Intact (kısırlaştırılmamış) erkek ve dişiler artmış risk altındadır.
    • İstisna, <1 yaşında gonadektomi geçirmiş rottweiler'lerdir. Bu köpekler kemik sarkomu geliştirme açısından 4'te 1 risk taşır ve hastalığı cinsel olarak intact köpeklere göre anlamlı ölçüde daha yüksek olasılıkla geliştirir.

Kediler

  • Kedilerde belirgin ırk yatkınlığı yoktur.
  • Başvuru yaşı aksiyel osteosarkomda apendiküler osteosarkoma göre daha yüksektir.
  • Erkekler osteosarkom geliştirmeye biraz yatkın olabilir; ancak bu tutarlı biçimde gözlenmemiştir.

Yaygın Komorbid Durumlar

  • Osteosarkomlu köpek ve kediler tanı konduğunda genellikle daha yaşlıdır ve bu nedenle doğal yaşlanmayla ilişkili komorbiditelere (örn. osteoartrit) sahip olabilir.

Sinyalment, Türler ve Öykü

  • Osteosarkom klasik olarak orta yaşlı veya yaşlı büyük-dev ırk köpeklerin hastalığıdır; tanı anında köpeklerin yalnızca ≈%5'i <15 kg (33 lb) ağırlığındadır.
    • Tipik olarak 18–24 aylık yaşta olan genç erişkin köpeklerin küçük bir alt grubunda apendiküler osteosarkom gelişir.
    • Kaburga osteosarkomu olan köpekler de tipik olarak genç erişkindir.
    • İntakt köpekler (erkek ve dişi) predispozedir.
    • En yüksek riskli ırklar aşağıda listelenmiştir; ancak boyut, ırktan daha önemli bir risk faktörü gibi görünmektedir.
      • Great Dane
      • Irish setter
      • Doberman pinscher
      • Saint Bernard
      • Golden retriever
      • Rottweiler
      • German shepherd dog
  • Osteosarkom tipik olarak yaşlı kısırlaştırılmış kedilerde gelişir (ortalama, 8–11 yaş).
    • Bilinen bir ırk veya cinsiyet predileksiyonu yoktur.

Klinik Öykü

Köpekler

  • Apendiküler osteosarkomlu köpekler tipik olarak sıklıkla progresif olan akut veya kronik topallık öyküsü ± bilinen bir tetikleyici olay veya altta yatan kırık ile başvurur.
  • Anatomik lokalizasyona bağlı olarak, aksiyel osteosarkomlu köpeklerde topallık, palpabl kitle, persistan veya progresif yumuşak doku şişliği ± fasiyal deformite, disfaji, nazal akıntı, hiperestezi veya nörolojik bulgular öyküsü olabilir.
  • Bazı köpeklerde iştah azalması ve halsizlik dahil nonspesifik bulgular öyküsü vardır.

Kediler

  • Osteosarkomlu kedilerde öykü köpeklerdekine benzerdir ve etkilenen bölgeye bağlı olarak topallık, deformite ve/veya şişlik içerebilir.

Klinik Prezentasyon

Köpekler

  • Apendiküler osteosarkom:
    • Primer belirtiler, travma öyküsü olsun veya olmasın, progresif topallık ± yumuşak doku şişliğidir.
    • Altta yatan tümöre sekonder patolojik kırık tanı anında köpeklerin <%3’ünde mevcuttur ve genellikle akut, şiddetli topallık eşlik eder.
    • Daha az sıklıkla kilo kaybı, kas atrofisi, yer değiştiren (shifting-leg) topallık (hipertrofik osteopati veya osseöz metastaza bağlı) veya nadiren solunum distresi (pulmoner metastaz veya plevral efüzyona bağlı) bulunur.
      • Hipertrofik osteopati, tipik olarak uzun kemikleri etkileyen ve bir ekstremiteyi veya daha yaygın olarak birden fazla ekstremiteyi tutabilen, periostun osteoprodüktif bir bozukluğudur.
      • Kanserle ilişkili (paraneoplastik) bir bozukluk olarak hipertrofik osteopati tipik olarak primer akciğer tümörleri veya akciğerlere metastaz yapmış tümörlerle ilişkilidir; köpeklerde en sık osteosarkom metastazıyla ilişkilidir.
  • Aksiyel sarkom:
    • Tutulan anatomik bölgeye bağlı olarak hastalar tipik olarak belirgin ağrı, topallık, palpe edilebilir kitle, disfaji, nazal akıntı, yüz deformitesi, hiperestezi veya nörolojik belirtilerle başvurur.

Kediler

  • Osteosarkomlu kedilerin prezentasyonu köpeklere benzerdir.

Fizik Muayene Bulguları

  • Belirgin ağrı
  • Primer etkilenen ekstremitede topallık; osseöz metastaz veya hipertrofik osteopati varsa birden fazla ekstremitede topallık
    • Topallık akut (özellikle travma veya patolojik kırıkla) veya kronik ve progresif olabilir.
    • Kedilerde hipertrofik osteopati son derece nadir bir fenomendir; ancak yazar durumu osteosarkomlu bir kedide gözlemiş olup diğer tümör tipleriyle de bildirilmiştir.
  • Yumuşak doku şişliği
  • Palpe edilebilir kitle veya kitle benzeri şişlik
  • Ağız açılırken disfaji veya belirgin ağrı (oral veya perioral osteosarkomlu hastalarda)
  • Ekzoftalmi (aksiyel osteosarkom)
  • Yüz deformitesi (aksiyel osteosarkom)
  • Nazal akıntı ± epistaksis (intranazal/paranazal osteosarkom)
  • Hiperestezi
    • Tipik olarak tümör çevresindeki alana lokalizedir
    • Spinal/vertebral osteosarkomda lokorejyonel biçimde yayılabilir
    • Yansıyan nöropatik ağrı nadirdir ancak mümkündür.
  • Nörolojik belirtiler (spinal veya metastatik osteosarkom)
  • Dispne (pulmoner metastaza veya nadiren plevral efüzyona sekonder)
  • Kas atrofisi (etkilenen ekstremitenin azalmış kullanımı/kullanılmaması veya nörolojik tutulum nedeniyle)

Tanı

Ayırıcı Tanılar

Köpekler

  • Osteosarkom köpeklerde primer kemik tümörlerinin çoğunluğunu (≈%85) oluşturmasına rağmen, kondrosarkom, fibrosarkom, indiferansiye kemik sarkomu ve hemangiosarkomu içeren diğer kemik tümörlerini taklit edebilen farklı histopatolojik tipler vardır.
  • Osteosarkoma sekonder osseöz metastaz veya hipertrofik osteopatisi olan köpekler, diğer kanserlerden (örn. karsinom, yuvarlak hücreli tümörler) kemik metastazı olanlarla benzer klinik prezentasyonlara sahip olabilir. Bununla birlikte, hipertrofik osteopatili hastalarda kemik lezyonlarının radyografik, sintigrafik ve CT görünümü metastatik kemik lezyonlarından anlamlı ölçüde farklılık gösterir.
    • Görüntülemede hipertrofik osteopati, nodüler veya spiküle görünebilen ve kemiğin uzun ekseninden 90 derece yayılan simetrik, palisad periosteal yeni kemik oluşumu ile karakterizedir.
  • Osteomiyelit (bakteriyel veya fungal) ve kemik kistleri (nadir), osteosarkomun klinik ve radyografik belirtilerini taklit edebilen benign ayırıcı tanılardır.

Kediler

  • Kedilerde osteosarkomatöz olmayan primer kemik tümörleri nadirdir ve şunları içerir:
    • Fibrosarkom (ikinci en sık)
    • Kondrosarkom (üçüncü en sık)
    • Diğer tümörler (örn. hemangiosarkom, indiferansiye sarkom)
  • Kemiğe metastatik kanser kedilerde de nadirdir.
  • Hipertrofik osteopati, osteosarkom lezyonlarından kaynaklanan ağrıyı taklit edebilir.
    • Hipertrofik osteopati kedilerde çeşitli diğer tümör tiplerine ve enfeksiyöz veya inflamatuar nedenlere sekonder gelişebilir; idiyopatik de olabilir.
  • Primer akciğer tümörü (karsinomlar) olan kediler, lung-digit sendromu olarak bilinen fenomenin bir parçası olarak dijital metastaz geliştirebilir; bu, dijital osteosarkom veya hipertrofik osteopatinin klinik prezentasyonunu taklit edebilir.

Tanısal Yöntemler ve Prosedürler

  • Tam fizik muayene

Bazal kan tahlili (CBC, serum biyokimya profili)

  • Yükselmiş ALP bulunabilir ve apendiküler ve kaburga osteosarkomlu köpeklerde daha kötü prognozla ilişkilidir.
    • Preoperatif total (serum) ALP >110 U/L veya kemik izoenzimi >23 U/L daha kısa hastalıksız aralık ve sağkalım süresi ile ilişkilidir.
  • İdrar tahlili
    • Çok sık normaldir

Görüntüleme

  • Etkilenen ekstremitenin lateral ve kraniokaudal radyografisi (apendiküler osteosarkom)
    • Kemik lezyonları tipik olarak monostotiktir (yani tek bir kemikle sınırlıdır).
    • Etkilenen kemiğin radyografik görünümü litik, proliferatif veya bunların bir kombinasyonu olabilir; sıklıkla kortekste belirgin incelme veya lizis ve altında yeni kemik oluşumuyla birlikte periosteal elevasyon (yani Codman üçgeni) eşlik eder.
    • Patolojik kırık mevcut olabilir.
    • Belirgin peritümoral yumuşak doku şişliği de not edilebilir.
  • Üç yönlü torasik radyografi
    • Metastatik pulmoner lezyonlar genellikle multifokaldir ve radyografide “cannonball” görünümü eğilimindedir.
    • Köpeklerin %10'undan azında tanı anında klinik olarak belgelenebilir metastatik hastalık vardır (survey radyografi ile belirlendiği üzere).
  • CT, MRI veya pozitron emisyon tomografisi CT (PET-CT)
    • İleri görüntüleme, pulmoner metastaz saptamada artmış duyarlılığa sahiptir ve hem apendiküler hem aksiyel osteosarkomda yumuşak doku ve medüller tümör tutulumunun yaygınlığını daha kesin belirlemek için kullanılabilir.
      • Osteosarkomlu 55 köpekte (diğer agresif kanserli köpeklerin yanı sıra) pulmoner metastatik hastalığı inceleyen 2019 tarihli bir çalışmada, %26'sında ilk CT taramasında pulmoner metastaz tanısı konmuştur.
  • Kemik sintigrafisi
    • Nükleer sintigrafi, okült kemik metastatik lezyonlarını saptamada en yararlı görünmektedir; ancak bu modalitenin duyarlılığı nedeniyle yalancı pozitifler (örn. artrit, kırık veya enfeksiyona bağlı inflamasyon) oluşabilir.
  • Abdominal ultrasonografi
    • Abdominal metastaz nadir olduğundan (köpeklerde %0–%2,5), osteosarkomlu hastalarda abdominal görüntülemenin tanısal verimi genelde düşüktür.
    • Osteosarkomlu köpeklerin %5'inde ultrasonografi yoluyla ikinci bir primer neoplazi saptanması bildirilmiştir.
    • İntraabdominal metastaz oluşursa, tipik olarak böbrekler, karaciğer ve iliak lenf nodlarında saptanır.
    • Yazarın görüşüne göre, abdominal ultrasonografi ilk evreleme sırasında tüm pet sahipleriyle tartışılmalı ve şu durumlarda önerilmelidir:
      • Geriatrik hastalar (kesin tedaviden önce okült hastalığı dışlamak için)
      • Sistemik olarak hasta olan hastalar
      • Fizik muayenede palpabl abdominal anormalliği olan hastalar

İnce iğne aspirasyonu

  • Daha büyük bir iğneyle (18 gauge) alınan ince iğne aspiratının sitolojisi yüksek doğrulukla sarkom tanısı sağlayabilir; ALP boyamasıyla birlikte teknik özellikle osteosarkom için yüksek özgüllüğe sahiptir.
    • İnce iğne aspiratları, tanısal verimi en üst düzeye çıkarmak ve “reaktif” kemik örneklemesinden kaçınmak için lezyonun merkezinden alınmalıdır.
    • Bu prosedür için tipik olarak sedasyon ve bir ağrı kesici enjeksiyonu uygulanır.
  • Osteosarkomlu hastalarda nodal metastaz nadirdir; ancak bölgesel/drenaj lenf nodları büyümüşse ince iğne aspirasyonu ve sitoloji yapılmalıdır.

Kemik biyopsisi

  • Histopatoloji, osteosarkom tanısını doğrulamada altın standart olmaya devam etmektedir.
  • Kemik biyopsisi, açık insizyonel veya trephin yöntemiyle ya da apendiküler osteosarkomlu hastalarda ekstremite amputasyonu sırasında yapılabilir.
    • Olası komplikasyonlar hematom oluşumu, enfeksiyon, tümör ekimi ve patolojik kırığı içerir.
    • Biyopsi örnekleri, tanısal verimi en üst düzeye çıkarmak ve “reaktif” kemik örneklemesinden kaçınmak için lezyonun merkezinden alınmalıdır.
  • Osteosarkomun histopatolojik alt tipleri tanımlanmıştır; bunlar arasında şunlar yer alır:
    • Osteoblastik
    • Kondroblastik
    • Fibroblastik
    • Az diferansiye
    • Telanjiektatik
    • Dev hücreli (kediler)
  • Farklı alt tiplerin diğer tümörlere (örn. kondrosarkom, fibrosarkom, hemanjiosarkom) benzer histolojik görünümü, immünohistokimya kullanılmadan tümör ayrımını zorlaştırabilir.

Tedavi ve Yönetim

  • Hem köpeklerde hem kedilerde, mümkün olduğunda primer tümörün en blok cerrahi rezeksiyonu önerilir.
    • Apendiküler osteosarkomun definitif tedavisi tipik olarak etkilenen ekstremitenin amputasyonunu içerir; ancak seçilmiş köpeklerde uzuv koruyucu cerrahi (uzuv kurtarma cerrahisi olarak da bilinir) düşünülebilir.
    • Aksiyel veya ekstraskeletal osteosarkomlu hastalarda anatomik lokalizasyon nedeniyle tümörün komplet cerrahi çıkarılması zor veya olanaksız olabilir.
  • Rezeke edilemeyen hastalığı olan hastalarda ağrı palyasyonu için veya apendiküler osteosarkomlu köpeklerde uzuv koruma amacıyla radyoterapi kullanılabilir.
  • Osteosarkom tedavisinde radyofarmasötiklerin IV uygulaması da köpeklerde bildirilmiştir.
  • Osteosarkom için medikal tedaviler bifosfonatları, yüksek ve düşük doz (metronomik) kemoterapiyi ve moleküler/hedefli tedavileri içerir.
    • İzole ekstremite perfüzyonu, inhalasyon tedavisi ve immünoterapi de araştırma ortamında tanımlanmıştır.

Cerrahi

Apendicular Osteosarkom

  • Tanıda ciddi önceden var olan ortopedik ve/veya nörolojik bozukluk yoksa ve makroskopik metastatik hastalık kanıtı yoksa, amputasyon apendiküler osteosarkomlu köpek ve kediler için standart bakım tedavisi kabul edilir.
    • Güdük nüksü potansiyeli ve postoperatif azalmış ekstremite fonksiyonu nedeniyle kısmi ekstremite amputasyonu önerilmez.
  • Amputasyonun kontrendike olduğu önceden var olan medikal durumları olan köpeklerde veya sahip amputasyonu reddettiğinde uzuv koruyucu cerrahi düşünülebilir.
    • Çeşitli uzuv koruyucu teknikler tanımlanmıştır.
    • Uygun adaylar aşağıdaki özelliklere sahip hastaları içerir:
      • Primer tümörün kemiğin <%50’sini etkilediği (radyografi veya ileri görüntüleme/MRG ile belirlenen) metastatik olmayan osteosarkom
      • Çevre yumuşak dokuların 360 dereceden az tutulumu olan tümörler
      • Anlamlı peritümoral ödem yokluğu
    • Pratikte, uzuv koruyucu cerrahi için tek adaylar distal radial veya ulnar osteosarkomlu hastalardır; çünkü eklem artrodezi sonrası iyi ekstremite fonksiyonu tipik olarak korunur.
    • Patolojik kırık, uzuv koruyucu cerrahi için KONTRENDİKASYON DEĞİLDİR ve prognozu etkilemiyor gibi görünmektedir.
    • Uzuv koruyucu prosedürlerde postoperatif enfeksiyon ve komplikasyon oranları görece yüksektir; revizyon cerrahisi veya amputasyon gerekli olabilir.
  • Skapular osteosarkom kısmi veya total skapulektomi ile başarıyla çıkarılabilir.
    • Total skapulektomi sonrası postoperatif topallık tipik olarak zamanla düzelir veya çözülür.
  • Seçilmiş ulnar osteosarkomlu hastalarda primer tümör amputasyon yerine kısmi ulnektomi ile başarıyla çıkarılabilir.
  • Dijital osteosarkom digit amputasyonu ile tedavi edilebilir.
  • Metakarpus veya metatarsus tümörleri kısmi ayak amputasyonu ile tedavi edilebilir.

Aksiyel Osteosarkom

  • Aksiyel osteosarkomun cerrahi rezeksiyonu, tutulan anatomik yapılar ve birçok hastada geniş cerrahi sınır elde edilememesi nedeniyle sıklıkla zordur.
  • Pelvik tümörler: Hemipelvektomi ile iyi sonuçlar tanımlanmıştır.
  • Vertebral osteosarkom: Cerrahi tipik olarak nörolojik defisitleri ve ağrıyı iyileştirmek için palyatif dekompresyon sağlamak veya tanısal tümör örneği elde etmek amacıyla yapılır.
    • Vertebral kemik tümörlü hastalarda en blok vertebrektomi nadiren tanımlanmıştır ve bu yüksek morbiditeli prosedürün uzun dönem yararları iyi karakterize edilmemiştir.
  • Oral osteosarkom: Kısmi mandibulektomi ve maksillektomi düşünülebilir.
  • Orbital/periorbital osteosarkom: Kısmi veya total orbitektomi düşünülebilir.
  • Kostal osteosarkom: Kaudal yerleşimli tümörlerde mesh rekonstrüksiyonu ± diyafragmatik ilerletme ile torasik duvar rezeksiyonu tanımlanmıştır.

Kemik Yüzeyi Osteosarkomu

  • Nadiren, kemik yüzeyi osteosarkomu hem köpeklerde hem kedilerde apendiküler veya aksiyel iskelette görülebilir.
  • Periosteal osteosarkom geleneksel olarak intraosseöz (medüller) osteosarkoma benzer biyolojik davranış gösteren yüksek dereceli, invaziv bir hastalık kabul edilir.
    • Periosteal osteosarkom tipik olarak amputasyon ile tedavi edilir.
  • Parosteal (jukstakortikal) osteosarkom, kemiklerin periosteal yüzeyinden köken alan ağrılı, yavaş ilerleyen bir hastalıktır.
    • Parosteal osteosarkom tipik olarak medüller kaviteyi invaze etmek yerine kemikten dışa doğru büyür; radyografik olarak yalnızca hafif kortikal lizis gözlenir.
    • Tümörün komşu kortikal kemikle birlikte en blok rezeksiyonu ± rekonstrüksiyon, uzuv koruma yöntemi olarak uygulanabilir; iyi sonuçlar bildirilmiştir.

Metastatik Hastalık

  • Evre III (metastatik) hastalığı olan hastalarda prognoz kötü olmaya devam etmesine karşın, pulmoner metastazı olan köpeklerin dikkatle seçilmiş bir alt grubunda fokal rezeksiyon veya kısmi ya da total akciğer lobektomisi yoluyla metastasektomi bildirilmiştir.
  • Metastatik rezeksiyon için kriterler şunlardır:
    • Uzun süreli primer tümör kontrolü (ideal olarak >300 gün)
    • 3’ten az metastatik pulmoner nodül
    • Metastatik hastalığın akciğerlerle sınırlı olması
    • Yeni metastatik lezyon oluşmayan “uzun” ikiye katlanma süresi (>30 gün)
  • Metastasektominin, metastatik apendiküler osteosarkomlu az sayıda köpekte hipertrofik osteopati kaynaklı rahatsızlığı azalttığı da gösterilmiştir.

Radyasyon Tedavisi

Stereotaktik Radyocerrahi

  • Sıklıkla kemoterapi ile kombine edilen stereotaktik radyocerrahi, çevre dokuların görece korunması ve mükemmel ağrı kontrolü ile tümöre yüksek doz radyasyonun hassas biçimde verilmesini sağlar.
    • Apendiküler osteosarkomlu köpeklerde stereotaktik radyocerrahi ile tedavi edilen geniş bir çalışmada, tedavi sonrası medyan 6 ay mükemmel ağrı kontrolü bildirilmiştir.
      • En sık komplikasyon patolojik kırık olmuştur (köpeklerin %40’ı).
    • Radyasyon metastazı geciktirmez veya önlemez; bu durum nihai olarak sağkalım süresini sınırlar.
  • Tedavi tipik olarak toplam 2 ila 3 doz olmak üzere her gün veya günaşırı uygulanır.
  • Patolojik kırığı olan köpekler, enfeksiyon ve implant yetmezliği riskinin yüksek olması nedeniyle stereotaktik radyocerrahi ve cerrahi stabilizasyon için zayıf adaylardır.

Ağrı Kontrolü

  • Radyasyon tedavisi, osteosarkomlu köpek ve kedilerde ağrı kontrolü için de sıklıkla kullanılır.
  • Radyasyon protokollerinin çoğu, tipik olarak haftada bir ila iki kez olmak üzere 2 ila 4 doz uygulanmasını içerir.
  • Köpeklerde palyatif radyasyon iyi tolere edilir; hastaların %75 ila %90’ında medyan 2 ila 4 ay klinik düzelme görülür.
  • Kedilerde yayımlanmış etkinlik ve sonuç verileri kısıtlı olsa da, radyasyon benzer şekilde iyi tolere ediliyor ve tümör ilişkili ağrıyı azaltmada etkili görünmektedir.

İntraoperatif Radyasyon

  • Apendiküler osteosarkomlu az sayıda köpekte, implant kullanan cerrahi uzuv korumaya alternatif olarak intraoperatif radyasyon ile uzuv koruma tanımlanmış; erken postoperatif dönemde iyi fonksiyon kaydedilmiştir.
    • Bu yaklaşımda postoperatif patolojik kırık riskinin arttığı gözlenmiştir (köpeklerin ≤%70’i).
    • Ek komplikasyonlar arasında akut ve geç deri advers etkileri (örn. nemli deskuamasyon, ülserasyon/açık yara oluşumu) ve enfeksiyon yer alır.

Radyofarmasötikler

  • Apendiküler ve aksiyel osteosarkomlu köpeklerde metastatik kemik ağrısının palyasyonu için radyofarmasötiklerin (yani 153 samaryum, 177 lutesyum) kısa süreli kullanımı bildirilmiş; hastaların bir alt grubunda kısa süreli analjezi (haftalar ila aylar) sağlanmıştır.
  • Bu ajanlar yaygın olarak bulunmamaktadır.

Medikal

Bisfosfonatlar

  • Bisfosfonatlar, kemik mineralizasyonunu inhibe etmeden apoptoz indükleyerek kemik koruyucu etkiler gösteren sentetik pirofosfat analoglarıdır; net sonuç patolojik kemik rezorpsiyonunda azalmadır.
  • Bisfosfonatlar esas olarak osteosarkomlu hastalarda ek ağrı kontrolü için uygulanır; tek başına tedavi olarak düşünülmez ve tipik olarak kemoterapi veya diğer tedavilerle birlikte kullanılır.
  • Osteosarkomlu köpeklerde IV pamidronate ve zoledronate kullanımını inceleyen çalışmalar şunları bildirmiştir:
    • İyileşmiş yaşam kalitesi skorları
    • İyileşmiş ekstremite fonksiyonu
    • Azalmış ağrı (kuvvet plağı analizi ile gösterildiği üzere)
      • Köpeklerin %30 ila %50’sinde ≤4 ay, daha küçük bir alt grupta >4 ay süreyle elde edilmiştir
    • Azalmış malign kemik rezorpsiyonu (primer tümörün rölatif kemik mineral dansitesindeki artışla ölçülür)
      • Bu bulgu, tümörün kemiği daha az yıkması anlamına gelir; sonuç daha az ağrı ve muhtemelen daha düşük patolojik kırık olasılığıdır.
  • Pamidronate tipik olarak köpeklerde her 3 ila 4 haftada bir, 2 saat boyunca 1 mg/kg (%0,9 NaCl ile toplam 250 mL hacme dilüe edilerek) IV CRI olarak uygulanır.
    • Bazı kanıtlar, pamidronate’nin radyasyonla kombinasyonunun yalnızca radyasyona kıyasla ekstremite fonksiyonunu ve ağrı palyasyonunu iyileştirebileceğini düşündürmektedir; ancak yakın tarihli çalışmalar ek yarar göstermemiştir.
  • Zoledronate, pamidronate’den 100 kat daha güçlüdür ve tipik olarak köpeklerde her 4 haftada bir, 15 dakika boyunca 0,1-0,25 mg/kg IV CRI olarak uygulanır.
  • IV bisfosfonatlar kedilerde kapsamlı çalışılmamıştır; dozlar köpeklerde kullanılanlardan ekstrapolasyonla belirlenir, ancak kedilerde kullanım nadirdir.
  • Bisfosfonat tedavisi genel olarak iyi tolere edilir.
    • Köpeklerde renal toksisite ve çene osteonekrozu nadiren bildirilmiştir; böbrek hastalığı olan hastalarda bu ilaçlardan kaçınılmalıdır.

Köpeklerde Kemoterapi

  • Yüksek metastaz oranı nedeniyle apendiküler ve aksiyel osteosarkom formları olan köpeklerde kemoterapi önerilir; tipik olarak cerrahi ve/veya radyasyon tedavisi ile birlikte uygulanır.
    • Anatomik lokalizasyon ve yavaş progresyon nedeniyle parosteal osteosarkom için veriler sınırlıdır; bu nedenle tedavide kemoterapinin rolü bilinmemektedir.
  • Birkaç çalışma tek ajan carboplatin veya cisplatin (yalnızca köpekler), tek ajan doxorubicin ve kombine carboplatin/doxorubicin tedavisini değerlendirmiştir.
    • Doxorubicin’e karşı platin tedavisi ile tek ajan tedavisine karşı kombinasyon tedavisinin üstünlüğüne ilişkin tartışmalara rağmen tipik kemoterapötik öneri, her 3 ila 4 haftada bir 5 ila 6 doz uygulanan tek ajan carboplatin’dir.
    • Carboplatin ekstremite amputasyonundan sonraki 5 gün içinde uygulandığında istatistiksel olarak anlamlı sağkalım yararı elde edilmiştir.
  • Osteosarkomlu köpeklerde oral düşük doz/metronomik kemoterapi tanımlanmıştır; ancak sistemik kemoterapi veya yalnızca radyasyona kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bir sağkalım yararı gösterememiştir.
    • Bu protokoller ya sistemik kemoterapi veya radyasyonla eşzamanlı ya da sistemik kemoterapi veya radyasyon tamamlandıktan sonra “idame” rejimi olarak başlatılır.
  • Uzun dönem sonuç verileri eksik olsa da, kemoterapi ile izole ekstremite perfüzyonu, köpeklerde uzuv koruyucu cerrahi öncesi preoperatif evre düşürme için tek tedavi olarak bildirilmiştir.
  • Osteosarkomun pulmoner metastazı olan köpeklerde inhalasyonel kemoterapi (örn. doxorubicin, paclitaxel, gemcitabine) tanımlanmıştır; ancak bu uygulama yöntemiyle anlamlı klinik yarar gözlenmemiştir.

Kedilerde Kemoterapi

  • Kedilerde osteosarkomun bildirilen metastatik oranı değişkendir ve tarihsel olarak köpeklerdekinden daha düşük kabul edilmiştir.
  • Yakın tarihli kanıtlar, apendiküler (özellikle humeral veya skapular) osteosarkomlu kedilerde ≈%40 metastatik oran göstermiştir.
  • Kemoterapi ile tedavi edilen osteosarkomlu kedilerde sonuçlara ilişkin kapsamlı veri olmasa da yazar, bildirilen metastatik oranlar göz önüne alındığında kemoterapinin potansiyel yararlarının (cerrahi veya radyasyona ek olarak) sahiplerle tartışılması gerektiğine inanmaktadır.

İmmünoterapi ve İmmünomodülatör Tedavi

  • Pulmoner metastatik osteosarkomlu köpeklerde inhalasyonel ve IV interleukin-2 kullanımı dahil immünomodülatör tedaviyle ≤20 aylık izole kısmi yanıtlar gözlenmiştir.
  • İmmünoterapi yoluyla doğal bağışıklık aktivasyonu ve tümöre özgü T-hücre yanıtlarının indüksiyonu, osteosarkomlu köpeklerin tedavisinde umut vermiştir.
  • Mikobakteriyel hücre duvarı bileşeninin sentetik bir analoğu olan lipozom kapsüllü muramyl tripeptide phosphatidylethanolamine'nin köpeklerde pulmoner metastazı geciktirdiği ve sağkalımı uzattığı gösterilmiştir.
  • Osteosarkoma bağlı monosit rekrutmanını bloke eden bir anjiyotensin reseptör blokeri olan losartan, toceranib phosphate (çok hedefli bir reseptör tirozin kinaz inhibitörü) ile kombine kullanıldığında pulmoner metastatik osteosarkomlu köpeklerin %50'sinde klinik yarar (radyografik olarak ölçülebilir yanıt veya stabil hastalık) göstermiştir.
  • Köpek osteosarkom hücreleri tarafından eksprese edilen HER2/neu'nun baskın immün epitoplarının aşıyla hedeflenmesi ve antitümör humoral ile T-hücre yanıtlarını uyarmak üzere peptit temelli aşılama köpeklerde tanımlanmıştır.

Moleküler/Hedefe Yönelik Tedavi

  • Osteosarkomlu köpek ve kedilerde küçük moleküllü inhibitörlerle hedefe yönelik tedavi denenmiştir.
  • Birden fazla sinyal yolunu (örn. KIT, VEGFR2, PDGFR) inhibe eden yeni bir tirozin kinaz inhibitörü olan toceranib phosphate, tek ajan tedavi olarak ve antiinflamatuar (piroxicam), immünomodülatör (losartan) ve kemoterapi ilaçlarıyla kombinasyonda incelenmiştir.
    • Metastatik hastalığı olan köpeklerde tek ajan toceranib ile yanıt oranları %10 ila %17'ye ulaşmıştır.
    • Kedilerde hedefe yönelik tedavilere ilişkin yayınlanmış veriler sınırlıdır ve toceranib'in sonuca ve sağkalıma katkısı bilinmemektedir.

Bakım Spektrumu

  • Kesin tedavi (tipik olarak cerrahi rezeksiyon) reddedilip palyatif bakım seçildiğinde öncelikler ağrının kontrolü ve etkilenen ekstremite/vücut bölgesinin işlevinin korunmasıdır.
    • Palyatif tedavinin temel unsurları palyatif radyasyon, antiinflamatuar ilaçlar (NSAİİ’ler), ağrı ilaçları (örn. gabapentin, amantadin, opioidler) ve bifosfonatlardır.
  • Aşağıdakilere sahip hastalarda ötenazi önerilmelidir:
    • Şiddetli, kontrol edilemeyen ağrı
    • Yaygın metastatik hastalık
    • Primer tümör tedavisi reddedildiğinde patolojik kırık

Hasta Sahibi Eğitimi ve Ev Bakımı

Klinik El Broşürleri

  • Osteosarkom ağrılı ve zayıflatıcı bir hastalıktır.
    • Ağrılı köpek ve kediler tipik olarak oldukça stoiktir. Sahipler belirgin dış rahatsızlık belirtilerini fark etmeyebilir veya gözlenen rahatsızlık fizik muayene ya da görüntüleme bulgularının büyüklüğüyle orantısız görünebilir.
    • Antiinflamatuar ve ağrı ilaçları tedavinin erken döneminde tartışılmalı ve reçete edilmelidir.
  • Sahipler, hastanın yaşayabileceği önemli ağrı ve rahatsızlık belirtilerinin nasıl tanınacağı konusunda bilgilendirilmelidir; bunlar şunları içerir:
    • Sosyal geri çekilme
    • Azalmış iştah
    • Etkilenen vücut kısmı/bölgesinde tremörler
    • Topallık veya ekstremiteyi azaltılmış kullanma
    • Aşırı yalama veya çiğneme
    • Huzursuzluk veya gece boyunca uyuyamama
    • Oturmaya veya defekasyona isteksizlik
    • Baş dokunulmasından kaçınma
    • Halsizlik
  • Osteosarkomlu hastalarda ampütasyon, radyasyon ve kemoterapi genel olarak iyi tolere edilir. Tedavi sonrası olguların çoğunda (konservatif tedaviye kıyasla) mükemmel yaşam kalitesi ve anlamlı yaşam uzaması beklenir.

Klinik İzlem ve Takip

  • Tedavi sonrası yazar, ilk yıl her 2 ila 3 ayda bir, ardından her 3 ila 4 ayda bir izlem önermektedir.
  • İzlem fizik muayene ve metastatik hastalık taramasını içermelidir.
    • En azından tarama, kan tetkiklerini (ALP ± bireysel hastaya uygun diğer parametreler) ve toraks radyografisini içermelidir.

Prognoz ve Komplikasyonlar

Köpekler

  • Nadir istisnalar dışında, osteosarkomlu köpeklerin çoğunda agresif terapötik müdahaleye rağmen tanıdan sonraki 1 yıl içinde terminal uzak metastatik hastalık gelişir. Yalnızca amputasyonla %90'ı 1 yıl içinde ölür; cerrahi tek tedavi olarak uygulanırsa çoğunluk <6 ay sağ kalır.
  • Köpeklerde parosteal osteosarkom, apendiküler osteosarkoma göre daha az agresif görünür ve uzun dönem sağkalım bildirilmiştir; ancak metastaz hâlâ mümkündür.
  • Yüksek ALP (serum ALP >110 U/L), apendiküler ve kaburga osteosarkomlu köpeklerde daha kötü prognozla ilişkilidir.
  • Apendiküler osteosarkomlu köpeklerde standart bakım amputasyon ve adjuvan kemoterapi ile genel medyan sağkalım süresi 10 ila 14 aydır.

Kediler

  • Kedilerde apendiküler osteosarkom lokal olarak agresif bir hastalıktır; ancak köpeklere kıyasla daha düşük metastaz oranı ve daha iyi uzun dönem sonuçlarla seyreder.
    • Medyan sağkalım süreleri 2 ila 3,5 yıl arasında değişir ve kedilerde yalnızca amputasyon sıklıkla uzun dönem sağkalımla ilişkilidir.
    • Primer tümörün komplet cerrahi eksizyonu, hastalıksız ve progresyonsuz sağkalım ile genel sağkalım süresi için pozitif prognostiktir.
  • Aksiyel lokalizasyon, apendiküler ve ekstraskeletal lokalizasyonlara kıyasla negatif prognostiktir; medyan sağkalım süresi 6 ila 7 aydır.
  • Histolojik grade, köpeklerden farklı olarak kedilerde prognostik olduğu bildirilmiştir; daha yüksek grade, daha kısa hastalıksız intervaller ve sağkalım süreleriyle ilişkilidir.

Primer Tümörün Anatomik Lokasyonu

  • Osteosarkomun metastatik davranışı primer tümörün anatomik lokasyonuna bağlıdır.
  • Köpeklerde ulna, digit veya belirli aksiyel bölgelerden kaynaklanan tümörler, apendiküler bölgelerden kaynaklananlara kıyasla daha az metastatik olabilir.
  • Humeral lokalizasyon, apendiküler osteosarkomlu köpeklerde daha kötü sonuçlarla ilişkilidir.
  • Karpus ve tarsusun distalindeki tümörleri olan köpeklerde sağkalım süresi, diğer apendiküler bölgelerdeki tümörlere göre biraz daha uzundu (medyan, 1,3 yıl).
  • İskeletin yassı kemiklerinden (örn. kaburga, skapula) kaynaklanan osteosarkomda küçük boyut (köpekler) ve eksizyonun tamlığı pozitif prognostik göstergelerdir.
  • Baş osteosarkomu (mandibula, maksilla, kafatası), köpeklerde apendiküler osteosarkoma kıyasla daha düşük metastaz oranına (%40) sahip görünmektedir.
  • Hemipelvektomi ile cesaret verici sonuçlar elde edilmiştir; köpeklerin %20'sinde lokal nüks ve %46'sında metastaz görülmüş, medyan sağkalım süreleri yaklaşık 1,5 yıla yaklaşmıştır.
  • Oral osteosarkomlu köpeklerde maksiller tümörler mandibuler tümörlere göre daha kötü prognoza sahiptir; medyan sağkalım süresi 5 aydır.
    • Buna karşılık, yalnızca mandibulektomi uygulanan köpeklerde 1 yıllık sağkalım oranı %70 idi.
    • Mandibulektomi sonrası kemoterapi eklenmesi sağkalımı daha da uzatmıştır.
  • Köpeklerde kaburga osteosarkomunun prognozu kötüdür; göğüs duvarı rezeksiyonu sonrası medyan sağkalım süresi 3 ay iken adjuvan kemoterapi eklenmesiyle 8 aydır.
  • Vertebral osteosarkomlu köpeklerde prognoz tipik olarak kötüdür; agresif müdahaleye rağmen çoğunluk <6 ay içinde hastalığa yenik düşer.
  • Ekstraskeletal osteosarkom hem köpeklerde hem kedilerde nadirdir ve tipik olarak kötü ile vahim arası prognoza sahiptir; postoperatif nüks (%90) ve metastaz (%60) oranları yüksektir; yalnızca cerrahi ile sağkalım süresi 1 ila 3 aydır ve kemoterapi veya diğer tedavilerin eklenmesiyle <6 aya yükselir.

Metastaz

  • Tanı anında ölçülebilir metastazı olan (yani evre III hastalık) köpek ve kedilerde prognoz kötüdür (medyan sağkalım süresi, 2,5 ay); ancak nadir olgularda metastazektomi düşünülebilir ve sağkalımı birkaç ay uzatabilir.
  • Kemik metastazı olan köpeklerde sağkalım süreleri akciğer metastazı olanlara göre daha uzundur (4,5'e karşılık 2 ay) ve nodal metastazı olan köpeklerde sağkalım süreleri olmayanlara göre anlamlı biçimde daha kısadır.

Korunma ve Aşılama

  • Köpeklerde veya kedilerde osteosarkom için bilinen bir korunma yöntemi yoktur.

Klinik Zorluklar

  • Cerrahiye uygun olmayan hastalık, klasik olmayan prezentasyonlar veya nüks ya da metastatik tümörleri olan hastalar tanısal ve klinik bir zorluk oluşturur.
  • Özellikle definitif tedavi seçilmediğinde, ağrı ve kötüleşen fonksiyon bozukluğu açısından sık değerlendirme yapılmalıdır.
  • Yaşam kalitesini mümkün olan en üst düzeyde korumak için antiinflamatuar ajanlar, ağrı ilaçları ve diğer palyatif önlemlerle erken müdahale endikedir.
  • Tümör ilişkili ağrının giderilmesi ve metastazın geciktirilmesi tedavinin birincil hedefleridir; ancak küratif amaçlı tedaviye rağmen hastaların çoğunda tanıdan sonraki 1 ila 2 yıl içinde terminal metastaz gelişir.
  • Mümkün olan en iyi sonuçları elde etmek için lokal tümör rezeksiyonu, radyasyon, kemoterapi, immünoterapi ve/veya diğer modaliteleri içerebilen kombinasyon tedavisi büyük olasılıkla gereklidir.
    • Uzun dönem sağkalım (>2 yıl) sağlayan bir tedavi kombinasyonu hâlâ elde edilememiştir.