GirişKayıt

Östrojen Toksisitesi

Önemli Başlıklar

  • Östrojen; üreme organlarının ve sekonder cinsiyet özelliklerinin gelişimi ile işlevinde, fertilitede, iskelet gelişiminde, koagülasyonda ve cilt sağlığında temel rol oynayan, doğal olarak oluşan steroidal bir bileşiktir. 1
  • Sentetik östrojenler, fitoöstrojenler ve zearalenon (östrojenik bir mikotoksin) gibi östrojenik bileşikler endojen östrojenlere benzer etkiler gösterebilir. 2,3
  • Östrojen toksisitesi, ekzojen östrojenlerin yanı sıra endojen östrojenlerle de ortaya çıkabilir.
    • Östrojen içeren doğum kontrol hapları gibi oral insan kontraseptifleri düşük düzeyde östrojen içerir; bu ürünlere maruziyetlerin çoğunda, özellikle maruziyet dozu <1 mg/kg ise, tedavi gerekmez.
    • İnsan hormon replasman tedavileri (örn. haplar, kremler, flasterler) daha yüksek veya değişken düzeyde östrojen içerebilir; dekontaminasyon, laboratuvar izlemi ve semptomatik bakım gibi ileri bakım gerektirebilir.
  • Östrojenin herhangi bir formu için, köpeklerde ve kedilerde tek seferlik akut <1 mg/kg PO maruziyetlerin hafif sindirim sistemi rahatsızlığı dışında bulgulara yol açması olası değildir. 4
  • Köpeklerde, östrojenin herhangi bir formuna 0,1-1 mg/kg/gün PO düzeyinde tekrarlanan maruziyetler lökositoz ve miyeloid hiperplaziyle sonuçlanabilir; akut veya tekrarlayan >1 mg/kg/gün maruziyetler ise diğer değişikliklerin yanı sıra meme gelişimi, vulva şişliği, kemik iliği baskılanması, kan diskrazileri, piyometra, mastit ve prostat bezi büyümesine neden olabilir. 1,5
  • Kedilerde, östrojenin herhangi bir formuna >0,1 mg/kg/gün PO düzeyinde tekrarlanan maruziyetler meme gelişimi, vulva şişliği ile karaciğer, kardiyak ve pankreatik değişikliklere yol açabilir; ancak köpeklerde görülen kan diskrazilerine neden olmadığı anlaşılmaktadır. 6
  • Sindirim sistemi bulguları akut maruziyetten birkaç saat sonra, tekrarlayan maruziyette ise 4 haftaya kadar olan sürede görülebilir. Kemik iliği etkileri akut veya tekrarlayan maruziyetten 0 ila 3 hafta sonra belirgin hale gelebilir. Tekrarlayan maruziyette dermal etkiler 5,5 ay içinde olasıdır. 1,5-7
  • Tedavi; dekontaminasyon, destekleyici bakım ve miyelosupresyonun yönetiminden oluşur.
  • Östrojen toksisitesine (endojen veya ekzojen) bağlı hepatik disfonksiyon veya miyelotoksikoz, uzamış iyileşme ya da genellikle hemoraji veya enfeksiyona bağlı ölümle karakterize, temkinli bir prognoz taşır. 1,8-11
  • Evcil hayvanınız için zehirlenme acil durumu mu yaşıyorsunuz? ASPCA Zehir Kontrol Merkezi 7/24 hizmet vermektedir: (888) 426-4435. ASPCA Zehir Kontrol Merkezi'nin hayvan toksikolojisi uzmanları, her hastanın ihtiyaç duyduğu bakımı alabilmesi için kişiye özel öneriler ve destek sunar.

Geçmiş

  • Östrojenler; seks organları (over, testis) ile adrenal korteks, plasenta, karaciğer, kas, yağ dokusu ve kıl folikülleri gibi diğer organlar tarafından üretilen, doğal olarak oluşan steroidal bileşiklerdir. 1 Vücutta genital sistem için temel bir büyüme hormonu olarak işlev görmenin yanı sıra sekonder cinsiyet özelliklerinin gelişimi ve sürdürülmesi, östrus bulguları, doğum sırasında uterus kontraktilitesi ve diğer değişiklikler, iskelet büyümesi ve onarımı, koagülasyon ve cilt sağlığında da rol oynayan çok sayıda işleve sahiptirler. 1 Hipofiz bezinden gonadotropin salınımının düzenlenmesinde yer alarak fertiliteyi etkilerler. Östrojen reseptörleri ayrıca üretral sfinkterde ve beynin miksiyondan sorumlu bölgelerinde de bulunabilir. 12
  • Östrojenler, veteriner hekimlikte evcil hayvanlardaki çeşitli durumların tedavisinde kullanılmaktadır. Estriol (Incurin®) ve dietilstilbestrol (DES), köpeklerde düzenli olarak kullanılan iki sentetik östrojendir. Köpeklerde ve kedilerde östrojen kullanımının en yaygın endikasyonları hormonal üriner inkontinans ve üreme siklusunun yönetimidir. 13,14 Hormonal üriner inkontinansta, sfinkterin norepinefrin gibi katekolaminlere duyarlılığını artırarak etki ettikleri düşünülmektedir. 12 İstenmeyen çiftleşmede kullanıldığında sentetik östrojenler ovum transportunu geciktirir ve implantasyonu olumsuz etkiler. 13 Östrojenler geçmişte ayrıca benign prostat hiperplazisi, östrus indüksiyonu, over dengesizliği, psödogebelik, testiküler neoplazi, galaktore ve perianal adenomların yönetiminde de kullanılmıştır. 1,12,13
  • İnsanlarda östrojenler yaygın olarak kontrasepsiyon ve hormonal dengesizliklerin yönetiminde kullanılır. İmplantlar, haplar, kremler, vajinal halkalar ve flasterler dahil çeşitli formülasyonlarda bulunurlar.
  • Östrojenler bazı laboratuvar hayvanlarında ve insanlarda karsinojenik olabilir. DES, insan karsinojeni olarak sınıflandırılmıştır ve insan tüketimine yönelik hayvanlarda kullanılamaz. DES ile çalışırken kişisel koruyucu ekipman kullanılmalıdır. 14

Etiopathogenesis

  • Köpekler östrojenlere diğer türlerden daha duyarlıdır ve aplastik pansitopeniyle sonuçlanan kemik iliği baskılanması yaşayabilir (tüm hücre dizileri etkilendiği için eski terim olan "aplastik anemi" tercih edilmemektedir). 15
  • Köpeklerin aksine kediler miyelotoksikoz yaşamıyor gibi görünmekte, bunun yerine karaciğer, miyokard ve pankreasta, ayrıca (tedavi süresine bağlı olarak) adrenal bezlerde, tiroidde ve tükürük bezlerinde patoloji geliştirmektedir. 6

Source & Exposure

Endogenous Sources & Exposures

  • Over, testis, adrenal korteks, plasenta ve korpus luteum tarafından sentezlenir
    • Bazı östrojenler karaciğerde, yağ dokusunda, kasta ve kıl foliküllerinde üretilir. 1
  • Sertoli hücreli tümörler, adrenokortikal karsinom, granüloza hücreli tümörler gibi neoplaziler fazla miktarda östrojen salgılayabilir. 8

Exogenous Sources & Exposures

  • Ekzojen maruziyetler oral veya dermal yolla ya da enjeksiyonla gerçekleşebilir.
  • Ekzojen östrojen, hem insan hem de veteriner hekimlikte aşağıdaki ürünlerde terapötik amaçla kullanılır:
    • İnsan hekimliği: estradiol, estron ve estriol (hap olarak bulunur), transdermal flasterler, cihazlar ve kremler
      • Kontraseptifler, özellikle östrojenin güçlü bir sentetik formu olan etinil estradiol; oral kontraseptifler düşük düzeyde östrojen içerir.
      • Hormon replasman tedavisi (örn. ekilin sülfat † ); genellikle gebe kısrakların idrarından elde edilen östrojen karışımı içerir; bu ürünler çoğunlukla daha yüksek veya değişken düzeyde östrojen içerir.
    • Veteriner hekimlikte kullanılan terapötik östrojenler 1
      • Sentetik
        • Dietilstilbestrol (DES)
        • Etinil estradiol
        • Estradiol esterleri (benzoat, sipionat, propiyonat, valerat, enantat ve undesilat)
      • Doğal
        • Estradiol
        • Estriol
    • Fitoöstrojenler (örn. polifenoller, flavonoidler ve izoflavonoidler) 2,3
      • Üçgül
      • Soya fasulyesi
      • Yonca (alfalfa)
      • Tofu 16
      • Toksisiteye yol açmak için gereken yüksek miktar nedeniyle köpeklerde ve kedilerde nadirdir
    • Östrojenik mikotoksin
      • Zearalenon: buğday, arpa, mısır ve yulaf gibi tahılların belirli koşullarda depolanması durumunda Fusarium graminearum tarafından üretilebilen, östrojenik özellikte, doğal olarak oluşan ksenoöstrojenik endokrin bozucu mikotoksin 2,3,17
  • † Premarin TM için jenerik

Toxic Principle

  • Toksisite, östrojenlere hem akut hem de tekrarlayan/kronik maruziyette ortaya çıkabilir ve doza bağımlıdır.

Systems Affected

  • Kemik iliği
    • Hem akut hem de kronik maruziyet kemik iliği etkilerine yol açabilir.
    • Köpekler östrojenlere diğer türlerden daha duyarlıdır ve aplastik pansitopeni ile kemik iliği baskılanması yaşayabilir. Mekanizma tam olarak anlaşılmamıştır; ancak timus içindeki östrojen reseptör aktivitesini içerir ve timus, kemik iliği progenitör hücre büyümesini inhibe eden bir faktör üretir. Bu durum koloni oluşturan birim-granülosit/makrofaj (CFU-GM) sayısını azaltarak kemik iliği baskılanmasına yol açar. 15,18
      • Başlangıçta, nötrofil üretiminin ilk uyarılmasını yansıtan, nötrofili ve sola kayma ile seyreden geçici bir lökositoz görülür.
      • İlerleyici kemik iliği konjesyonu ile birlikte, beyaz kan hücresi prekürsörleri yıkıma uğrar ve yerlerini ödem alır; bu da aplastik pansitopeniyle sonuçlanır. 19
    • Kediler miyelotoksikoz yaşamıyor gibi görünmektedir. 6
  • Üreme 20-22
    • Östrojenlerin hem terapötik hem de aşırı dozları şunlara yol açabilir:
      • Meme büyümesi
      • Östrus bulguları
      • Kistik endometriyal hiperplazi
      • Piyometra
      • Dişilerde vulva şişliği ve akıntı
      • Jinekomasti (erkekler)
      • Sarkık prepisyum (erkekler)
      • Prostat büyümesi 1 (erkekler)
    • Gebe dişilerde aşırı östrojen, genitoüriner sistemde fetal malformasyonlara veya erkek fetüslerin feminizasyonuna neden olabilir. 20
  • Karaciğer
    • Hepatotoksisite, mekanizması bilinmemekle birlikte doğrudan östrojen maruziyeti (sentetik ve doğal) sonucunda ortaya çıkabilir. Sıçanlarda östrojenlerin (etinil estradiol ve estron) in vivo olarak hepatik DNA'ya bağlandığı (potansiyel genotoksisiteyi düşündürür) 22 ve hepatik ekskretuvar işlevi azalttığı gösterilmiştir. 5
    • Kedilerde yuvarlak hücre infiltrasyonu ve nekroz ile birlikte karaciğerde yağlı dejenerasyon görülebilir. Köpeklerin aksine kedilerde bu durum doza bağımlı görünmektedir ve başlıca ölüm nedenidir. 6
    • Köpeklerde karaciğer hasarı tutarlı olarak ortaya çıkmaz; ancak yağlı dejenerasyonla sonuçlanan daha yüksek dozlarla ilişkili olma eğilimindedir. 5
  • Cilt
    • Kronik maruziyet alopesiyle ilişkili olabilir. Köpeklerde ventral boyun, torasik ve abdominal yüzeyler ile proksimal lateral ekstremitelerde alopesi bildirilmiştir. 1,7,23
    • Kıl büyümesi döngüseldir ve 3 evreden oluşur: büyüme (anajen), gerileme (katajen) ve dinlenme (telojen). Alopesi, östrojenin tetiklediği transforme edici büyüme faktörü (TGF)-beta 2'nin artmış ekspresyonu sonucu gelişir ve erken katajene neden olur. Bu durum telojeni sürdüren kemik morfogenetik protein 4'ün (BMP4) artmış ekspresyonuna yol açar. Bu inflamatuvar olmayan bir süreçtir ve kıl folikülü hücreleri genellikle hasarsızdır; bu da geri dönüşümlü alopesiye olanak tanır. 24
  • Diğer organ sistemleri
    • Kedilerde ayrıca miyokard ve pankreasta patoloji ile adrenal bezlerde, tiroidde ve tükürük bezlerinde değişiklikler görülür. 6

Toxic Dose

  • Östrojen toksisitesi, ekzojen östrojenlerin yanı sıra endojen östrojenlerle de ortaya çıkabilir. Östrojenin herhangi bir formu için, köpeklerde ve kedilerde tek seferlik akut <1 mg/kg PO maruziyetlerin hafif sindirim sistemi rahatsızlığı dışında bulgulara yol açması olası değildir. 4
  • Köpeklerde, östrojenin herhangi bir formuna 0,1 ila 1 mg/kg/gün PO aralığında tekrarlanan maruziyetler lökositoz ve miyeloid hiperplaziyle sonuçlanabilir; akut veya tekrarlayan >1 mg/kg/gün maruziyetler ise diğer değişikliklerin yanı sıra meme gelişimi, vulva şişliği, kemik iliği baskılanması, kan diskrazileri, piyometra, mastit ve prostat bezi büyümesine neden olabilir. 1,5
  • Kedilerde, östrojenin herhangi bir formuna >0,1 mg/kg/gün PO düzeyinde tekrarlanan maruziyetler meme gelişimi, vulva şişliği ile karaciğer, kardiyak ve pankreatik değişikliklere yol açabilir; ancak köpeklerde görülen kan diskrazilerine neden olmadığı anlaşılmaktadır. 6
  • Köpekler
    • Tek seferlik akut maruziyet:
      • <1 mg/kg PO sindirim sistemi rahatsızlığına yol açabilir.
      • >1 mg/kg veya üzerindeki maruziyetler, diğer değişikliklerin yanı sıra meme gelişimi, vulva şişliği, kemik iliği baskılanması, kan diskrazileri, piyometra, mastit ve prostat bezi büyümesine neden olabilir. 1,5
    • Tekrarlayan maruziyetler: Üreme ve kemik iliği etkileri dahil toksisite bulguları terapötik dozlarda nadiren bildirilmiştir. 1,14.25
      • 0,1-1 mg/kg/gün PO lökositoz ve miyeloid hiperplaziyle sonuçlanabilir.
      • >1 mg/kg/gün PO maruziyetler, diğer değişikliklerin yanı sıra meme gelişimi, vulva şişliği, kemik iliği baskılanması, kan diskrazileri, piyometra, mastit ve prostat bezi büyümesine neden olabilir. 1,5
      • Not: topikal kremlere sekonder maruziyette kemik iliği baskılanması ve kan diskrazileri tipik olarak görülmez.
  • Kediler
    • Tek seferlik akut maruziyet:
      • <1 mg/kg PO sindirim sistemi rahatsızlığına yol açabilir.
      • >1 mg/kg veya üzerindeki maruziyetler, diğer değişikliklerin yanı sıra meme gelişimi, vulva şişliği, karaciğer etkileri, piyometra, mastit ve prostat bezi büyümesine neden olabilir. 6
    • Tekrarlayan maruziyetler:
      • <0,1 mg/kg/gün (yol ve süre belirtilmemiş) kedilerde mortaliteyle sonuçlanması olası değildir. 6
      • >0,1 mg/kg/gün PO maruziyetler meme gelişimi, vulva şişliği ile karaciğer, kardiyak ve pankreatik değişikliklere yol açabilir; ancak köpeklerde görülen kan diskrazilerine neden olmadığı anlaşılmaktadır. 6

Time Course of Toxicity

  • Genel olarak, östrojenlere akut oral maruziyette sindirim sistemi bulgularının maruziyetten sonraki saatler içinde ortaya çıkması beklenir. Yüksek miktarda alımlarda, kemik iliği baskılanması gibi sistemik bulgular maruziyetten sonraki 2 ila 3 hafta içinde belirgin hale gelebilir. Transdermal hormon replasman tedavisine sekonder maruziyetler haftalar içinde dermal bulgulara yol açabilir ve kemik iliği baskılanmasına neden olma olasılığı daha düşüktür.
  • Dermal bulgular
    • Sahiplerinin transdermal hormon replasman tedavisine kronik sekonder maruziyeti olan köpeklerde yapılan bir olgu serisinde alopesinin başlangıcına kadar geçen ortalama süre 5,5 ay olarak bildirilmiş; sahipler tedaviyi bıraktıktan 5,5 ay sonra bulgular gerilemiştir. 7
  • Kemik iliği bulguları evreler halinde ortaya çıkar. 25
    • Evre 1 (0-13. günler): 5 ila 7. günlerde zirve yapan başlangıç trombositozu, ardından şiddetli trombositopeni. Hafif ilerleyici anemi başlayabilir.
    • Evre 2 (13-25. günler): nötrofili ile seyreden kemik iliği granülositik hiperplazisi, ardından keskin bir düşüş ve lökopeni
    • Evre 3 (25. gün sonrası): trombositler ve lökositler düşük kalır. Kırmızı kan hücresi prekürsörleri yıkıma uğrar ve anemi kötüleşir.
    • Evre 4 (≈30-40. günler): hasta, aldığı doza bağlı olarak kemik iliği iyileşmesi veya kemik iliği aplazisi gösterebilir. 15
  • Kedilerde anoreksi başlangıcı
    • Stilbestrol dipropiyonata kronik maruziyet sırasında anoreksinin gelişmesi, doza bağlı olarak 48 saat ile 4 hafta arasında sürer. 6

Metabolism & Excretion

Absorption

  • Dietilstilbestrol (DES) ve ekilin sülfat dahil oral östrojenler hızla emilir. Köpeklerde DES, estriol, etinil estradiol ve ekilin sülfatın pik plazma konsantrasyonları alımdan 1 saat sonra görülür. 13,25,26
  • Estradiol gibi esterifiye östrojenler IM uygulandığında günler içinde yavaş emilir. 27
  • Köpeklerde etinil estradiolün oral biyoyararlanımı %9'dur; ancak bu durumun toksisitenin ortaya çıktığı dozu etkilemediği anlaşılmaktadır. 13
  • Flasterler ve vajinal halkalar gibi bazı insan östrojen formülasyonları, günlük belirli bir östrojen dozunu salacak şekilde tasarlanmıştır. Bu formülasyonların yutulması, taşıyıcı sistem sindirim kanalında kaldığı sürece uzamış GİS emilimine yol açabilir.
  • Dermal emilim, östrojen içeren bileşiklerle dermal temastan kaynaklanabilir. Köpeklerde dermal emilim hızı ve dermal biyoyararlanım bilinmemektedir.

Metabolism

  • Köpeklerde:
    • Etinil estradiol, oral uygulandığında yüksek ilk geçiş etkisine sahiptir. 13
    • Östrojenler karaciğerde glukuronid formuna metabolize edilir. 13,14
    • Östrojenler enterohepatik resirkülasyona uğrar. 13,14
  • Östrojenlerin metabolizması kediler için bildirilmemiştir.

Excretion

  • Köpeklerde östrojenler feçes ve idrarla atılır. 13,14
  • Östrojenlerin eliminasyonu kediler için bildirilmemiştir.

Half-Life of Select Agents

  • Köpeklerde:
    • Ekilin sülfatın yarı ömrü 16,3 ± 9,6 saattir. 25
    • DES, enterohepatik resirkülasyon nedeniyle 1 ve 24 saatlik yarı ömürlerle bimodal eliminasyon gösterir. 13
    • Estriolün yarı ömrü ≈8 ila 12 saattir; enterohepatik resirkülasyon nedeniyle bir miktar değişkenlik gösterir. 28

Risk Factors

  • Köpekler kan diskrazilerine daha duyarlıdır ve yaşlı köpekler östrojenlere genç hastalardan bile daha duyarlı olabilir. 29
  • Kediler karaciğer hasarına köpeklerden daha duyarlıdır. 6
  • Kediler ve küçük ırk köpekler, insan derisindeki hormon replasman tedavisi krem kalıntılarına sekonder maruziyetten kaynaklanan bulgular açısından daha yüksek risk altında olabilir. 30
  • Gebe hastalar fetal malformasyon riski altındadır. 20

Klinik Değerlendirme

  • Östrojen toksisitesi olasılığının klinik değerlendirmesi; maruziyet olasılığını belirlemek için ayrıntılı bir anamnez alınmasını ve hastanın üreme öyküsünün gözden geçirilmesini; alopesi ile jinekomasti, meme gelişimi, şiş vulva veya vulva akıntısı gibi dış üreme organı gelişimini değerlendirmek için fizik muayeneyi; ve tanısal testleri içermelidir.

History

  • Veteriner veya insan ilaçlarından kaynaklanan olası östrojen maruziyetlerini sorgulayın.
  • Hastanın ilgili herhangi bir durum için (örn. üriner inkontinans, istenmeyen çiftleşme) tedavi edilip edilmediğini sorun.
  • Hastanın kısırlaştırılıp kısırlaştırılmadığını veya kriptorkidizm olasılığı bulunup bulunmadığını sorun.
  • Hastanın östrojen içeren reçeteli ürünlere erişimi olup olmadığını sorun; örneğin:
    • Doğum kontrol hapları
    • Hormon replasman ilaçları
    • Flasterler, transdermal kremler, vajinal halkalar
    • Estriol, dietilstilbestrol, estradiol sipionat dahil veteriner ilaçlar
  • Hormon replasman tedavisi (örn. topikal kremler) kullanan ve hastayla düzenli temas eden kişiler bulunup bulunmadığını sorun. Not: hayvan sahipleri, evcil hayvan tedavi edilmiş deriyle veya tedavi edilmiş deriyi kaplayan kumaşla temas ederse kalıntılara bağlı olarak insanlarda topikal kullanımın östrojen toksisitesine yol açabileceğinin farkında olmayabilir.
  • Eş anlamlılar : dietilstilbestrol (DES), estradiol, estriol (Incurin®), estron, etinil estradiol, etinil estradiol, ekilin sülfat (Premarin TM ), mestranol

Clinical Signs

  • Not: Akut alımdan hemen sonra getirilen hastalarda hiçbir klinik bulgu olmayabilir. Aşağıda listelenen bulguların kronik maruziyeti olan hastalarda görülme veya büyük bir akut maruziyetten sonraki günler içinde ortaya çıkma olasılığı daha yüksektir.

Clinical Signs in Dogs

  • Genel 1,28,30-32
    • İştahsızlık
    • Letarji
    • Depresyon
    • Egzersiz intoleransı
    • Kusma
    • Polidipsi
    • Hiperaktivite
    • Agresyon
    • Soluk mukozalar
    • Dispne
    • Melena
    • Ataksi
    • Kollaps
    • Juvenillerde büyüme geriliği
  • Dermatolojik 1,7
    • Alopesi: ventral boyun, torasik ve abdominal yüzeyler ile proksimal lateral ekstremiteler
    • Hiperpigmentasyon
  • Üreme sistemi 1,28,32-34
    • Vulva akıntısı veya kanaması
    • Şiş vulva
    • Dişilerde meme gelişimi
    • Östrus davranışı
    • Erkek köpeklerde feminizasyon: sarkık prepisyum, jinekomasti
    • Hematüri
  • Hematolojik 1,33,35
    • Epistaksis (nadir)

Clinical Signs in Cats

  • Genel 6,30
    • Anoreksi
    • Hipersalivasyon
    • Kilo kaybı
    • Yavaş büyüme
    • İkter
  • Üreme sistemi 1,28,32-34
    • Vulva akıntısı veya kanaması
    • Şiş vulva
    • Dişilerde meme gelişimi
    • Erkeklerde jinekomasti
    • Östrus davranışı

Physical Examination Findings

  • Not: Akut alımdan hemen sonra getirilen hastalarda muayenede hiçbir anormallik saptanmayabilir. Yukarıda listelenen klinik bulgulara ek olarak, zaman içinde ortaya çıkabilecek bulgular aşağıda listelenmiştir.
  • Vital bulgular 3,29,33
    • Hipertermi
    • Soluk mukozalar
  • Hematolojik 1,8,33,35
    • Epistaksis
    • Peteşiyal hemorajiler
    • Şiddetli trombositopeniye bağlı hemoraji gelişirse diğer sistemik bulgular (örn. retinal hemoraji, bikaviter efüzyonlar) görülebilir.
  • Dermatolojik 7,31
    • Süpüratif paronişi
    • Ventral boyun, torasik ve abdominal yüzeyler ile proksimal lateral ekstremitelerde inflamatuvar olmayan deri alopesisi
  • Gastrointestinal 6,31
    • Abdominal palpasyonda hassasiyet
    • Kilo kaybı
  • Üreme sistemi 1,7,9,31,36-40
    • Erkek köpeklerde prostat atrofisi veya büyümesi
    • Piyometraya sekonder vajinal akıntı
    • Dişilerde meme gelişimi
    • Erkeklerde jinekomasti

Tanısal Yaklaşım

  • Bilinen östrojen alımlarında, <1 mg/kg akut alımlar için tanısal testler genellikle gerekli değildir.
  • Östrojen toksisitesi tanısı şunlara dayanır:
  • Ayrıntılı anamnez
  • Fizik muayene
  • Klinik bulgular
  • Tanısal değerlendirme
  • >1 mg/kg akut maruziyetler veya tekrarlayan/kronik maruziyet için önerilen tanısal testler:
  • CBC
  • Serum biyokimya profili 1,8,10,33

Considered diagnostics:

  • Vajinal sitoloji 33
  • Kemik iliği aspirasyonu 1
  • Tanısal görüntüleme: ultrasonografi, ± radyografi 33,41
  • Vajinal veya prepusyal sitoloji östrojen maruziyetiyle uyumluysa hormon ölçümü
    • Serum anti-Müllerian hormon 33
    • Serum estradiol 30
    • Serum progesteron 33
  • Eksploratif laparotomi 33
  • Cilt biyopsisi 7
  • Toksisitenin doğrulanması için tanısal testler:
  • Doğrulayıcı tanısal testler mevcut değildir.

Diagnostic Testing

Clinical Pathology

  • CBC
    • Başlangıçtaki nötrofili ile seyreden lökositoz; şiddetli lökopeni, nonregeneratif anemi ve trombositopeniye ilerler, ardından kemik iliği baskılanmasına bağlı pansitopeni gelişir. 1,8,10,33
    • Akut maruziyetten sonra 2 ila 3 hafta boyunca yakından izleyin. 1
      • Başlangıçta her 3 ila 4 günde bir yeniden kontrol edilmesini ve gerektiğinde ayarlanmasını düşünün.
      • Alımdan sonraki 3 hafta içinde anemi gelişmediyse gelişmesi olası değildir ve sonraki izlem endike değildir.
    • Klinik bulguları olan hastalarda, kan diskrazileri düzelene kadar yakından izleyin.
      • Başlangıçta her 3 ila 4 günde bir yeniden kontrol edilmesini ve gerektiğinde ayarlanmasını düşünün.
  • Biyokimya
    • Özellikle kedilerde alkalen fosfataz ve alanin transaminaz dahil karaciğer enzim aktiviteleri yüksek olabilir. 5,6
    • Özellikle kedilerde bilirubin yüksek olabilir. 6
    • Anormallikler mevcutsa seri izlem önerilir. Değerler normalse, klinik durumda değişiklik (örn. anoreksi, GİS bulguları, ikter) eşlik etmedikçe ek izlem endike değildir.

Cytology/Biopsy/Miscellaneous

  • Vajinal veya prepusyal sitoloji
    • Vulva akıntısı, meme gelişimi veya östrus davranışı olan hastaların değerlendirilmesinde, östrojenik etkilerin doğrulanmasına yardımcı olmak için düşünülebilir.
    • Yüksek sayıda kornifiye epitel hücresi östrojenik etkileri gösterir. 33
  • Kemik iliği aspiratı
    • Nonregeneratif anemisi olan ve östrojen maruziyeti belirsiz hastaların değerlendirilmesinde düşünülebilir.
    • Hiposelülarite olası östrojen toksisitesiyle uyumludur. 11
  • Alopesi için cilt biyopsisi 7
    • Alopesisi olan ve östrojen maruziyeti belirsiz hastaların değerlendirilmesinde düşünülebilir.
    • Histopatolojide kıl döngüsü durması (kenojen veya telojen fazındaki foliküller) ve kıl folikülü infundibulumlarında hafif ila orta derecede dilatasyon görülebilir. 7,23
    • Görülebilecek ek değişiklikler arasında epidermal atrofi, ortokeratotik hiperkeratoz ve bazal melanozis yer alır. 7

Diagnostic Imaging

  • Ultrasonografi
    • Endojen östrojenin olası kaynağı olarak östrojen üreten dokuyu değerlendirmek amacıyla, östrojen maruziyeti belirsiz hastalarda düşünülebilir.
    • Büyümüş, sıvı dolu uterus veya uterin güdük 33
    • Kistik endometriyal hiperplazi 33
    • Over kalıntısı bulguları 33
    • Neoplazi bulgularının değerlendirilmesi
  • Radyografi
    • Östrojen içeren vajinal halka veya flaster maruziyetini doğrulamak ve sindirim kanalındaki konumunu belirlemek için düşünülebilir. Seri radyografi, materyalin sindirim kanalında uygun şekilde ilerlediğini doğrulamaya yardımcı olabilir.
    • Vajinal halka veya flaster, sindirim kanalında radyoopak bir dansite olarak görülebilir. Tüm formülasyonlar radyoopak değildir.

Hormone Measurement

  • Anti-Müllerian hormon
    • Vajinal sitoloji östrojen maruziyetini gösteriyorsa, anti-Müllerian hormon ölçümü endojen östrojen kaynaklarını dışlayabilir. 33,41,42
    • Pubertal dönem sonrası dişilerde over dokusu ve erkeklerde Sertoli hücreli tümörler anti-Müllerian hormon salgılayabilir. Pozitif sonuç, endojen bir östrojen kaynağını gösterir. 41
  • Östrojen
    • Vajinal sitoloji östrojen maruziyetini gösteriyorsa, östrojen düzeylerini değerlendirmek için serum östrojen ölçümü kullanılabilir. Serum östrojen, hem endojen hem de ekzojen östrojen kaynaklarında yüksek olabilir. 40
  • Progesteron
    • Serum progesteron, dişilerde östrus davranışı gözlendikten 1 ila 3 hafta sonra ölçülebilir.
    • Yüksek düzeyler, kısırlaştırılmış dişilerde olası over kalıntısı sendromunu düşündürür. 41
  • Eksploratif laparotomi 33

Exploratory Laparotomy

  • Östrojen üreten tümörlerden veya over kalıntı dokusundan şüphelenilirse, tanı için eksploratif laparotomi gerekli olabilir.

Similar Presentations & Clinical Mimics

  • Neoplazi/endojen östrojen kaynakları 1,9,43
    • İnterstisyel hücreli testis tümörleri
    • Sertoli hücreli testis tümörleri
    • Over granüloza hücreli tümörleri
    • Over kalıntısı
    • Östrojen salgılayan adrenal tümör
  • Pansitopeni nedenleri
    • Enfeksiyöz hastalıklar (örn. parvovirüsler)
    • İmmün aracılı hastalıklar
    • Miyelodisplazi
    • Miyelonekroz
    • Miyelofibrozis
    • Osteoskleroz
  • Hiposelüler kemik iliğine neden olabilen ilaçlar/kimyasallar 44
    • Fenilbutazon
    • Sülfonamidler
    • 5-florourasil
    • Kloramfenikol
    • Organik arsenikaller
    • Kemoterapötik ajanlar
    • Benzen
    • İyonize radyasyon
  • Alopesi ayırıcı tanıları 7
    • Konjenital alopesi
    • Renk dilüsyonu alopesisi
    • Siyah kıl foliküler displazisi
    • Endokrin bozukluklar
    • Alopesi X
    • Tekrarlayan flank alopesisi
    • Patern kellik
    • Irka özgü alopesi

Tedavi ve Vaka Yönetimi

  • Tedavi Hedefleri 1,45

Goals for Treatment

  • Östrojen kaynağının/kaynaklarının dekontaminasyonu ve uzaklaştırılması
  • Anemi ve trombositopeni için semptomatik tedavi
  • Kemik iliğinin uyarılması
  • Fırsatçı enfeksiyonların önlenmesi/tedavisi
  • Destekleyici bakım

Pre-Hospital Guidance

  • Bir köpek 1 saat içinde >1 mg/kg doz almışsa ve kontrendikasyon yoksa, hızlı emilim nedeniyle kliniğe nakilden önce evde emezis indüksiyonunun görüşülmesi uygun olabilir. 5
  • Akut dermal maruziyeti olan hastalar evde hafif sabunla (örn. sıvı el bulaşık deterjanı) yıkanabilir. İnsanların östrojene maruz kalmasını önlemek için su geçirmez eldivenler giyilmelidir.
  • Sekonder dermal maruziyetlerde (örn. insan hormon replasman tedavilerine sekonder maruziyet) östrojen kaynağı uzaklaştırılmalıdır. 30

Decontamination

  • Oral alım : Emezis ile hızlı dekontaminasyon önerilir ve aktif kömür uygulaması düşünülebilir.
  • Akut dermal maruziyetler : Sıvı el bulaşık deterjanı ile yıkama dermal emilimi sınırlayabilir.

Source Removal

  • Kronik östrojen maruziyeti olgularında kaynağın uzaklaştırılması gereklidir.
  • İnsan hormon replasman tedavilerine sekonder maruziyet olgularında, daha fazla maruziyeti önlemek için hastaların tedavi edilmiş deriyle veya tedavi edilmiş deriyle temas eden kumaş/yatak takımıyla temas etmesi engellenmelidir. 30
  • Östrojen üreten testis veya over tümörlerinde, neoplazinin cerrahi olarak çıkarılması uzun süreli yoğun bakımla birlikte küratif olabilir. 1 Tanısal görüntüleme, östrojen maruziyetinin kaynağı olarak neoplazinin tanısına yardımcı olabilir.

Induction of Emesis

  • Haplar ve kremler hızla emilir; bu nedenle hızlı dekontaminasyon gerekir. Bu formülasyonlar için alımdan sonraki 1 saat içinde emezis indüksiyonu önerilir. 5
  • Flasterler ve vajinal halkalar midede daha uzun süre tutulabilir; bu da alımdan >1 saat sonra emezisi uygulanabilir bir müdahale haline getirir. Bu formülasyonlar için alımdan sonraki 4 saat içinde emezis indüksiyonu önerilir. Östrojen içeren flasterler ve vajinal halkalar günlük östrojen salacak şekilde tasarlanmıştır; emilim flaster veya halka çıkarılana kadar devam edebilir.
  • Kontrendikasyonlar
    • Tuz veya osmotik olarak aktif başka herhangi bir maddeye (örn. paintball) eş zamanlı maruziyeti olan hastalarda emezis indüklemeyin; yaşamı tehdit eden hipernatremi riski artar.
    • Toksisiteyle ilişkili klinik bulgular
    • İndüksiyondan >4 saat önce gerçekleşen alım
  • Emezis indüksiyonu sırasında advers olay riskini artıran altta yatan durumları (örn. aspirasyon pnömonisi) olan hastalarda risk ve yararlar göz önünde bulundurulmalıdır.
    • Kediler
      • Deksmedetomidin dozlama seçenekleri:
        • 7 mikrogram/kg IM
        • 3,5 mikrogram/kg IV 46
        • 20 mikrogram/kg PO 47
    • Köpekler
      • Apomorfin dozlama seçenekleri:
        • 0,03 mg/kg IV 48
        • 0,08 mg/kg SC, 49
        • 0,39 mg/kg dişeti yoluyla 50
      • Ropinirol:
        • 3,75 mg/m 2 göze topikal olarak uygulanır.
        • Köpek ilk dozdan sonra kusmazsa ve subklinik kalırsa, ikinci doz ilk dozdan 20 dakika sonra uygulanabilir. 51,52
      • %3 hidrojen peroksit:
        • 2,2 mL/kg PO, maksimum hacim 45 mL.
        • Köpek ilk dozdan sonra kusmazsa ve subklinik kalırsa, ikinci doz ilk dozdan 10 ila 15 dakika sonra uygulanabilir. 48

Gastric Lavage

  • Hızlı emilim nedeniyle gastrik lavajın etkili olması olası değildir ve önerilmez. Flaster ve vajinal halka formülasyonları, taşıyıcının boyutu gastrik lavajda kullanılan mide tüpünün çapına kıyasla büyük olduğundan gastrik lavajla kolayca geri alınamayabilir.

Activated Charcoal

  • Östrojenlerin çoğu formunun hızlı emilimi nedeniyle aktif kömür, östrojen maruziyetinin yönetiminde rutin olarak önerilmez. Yakın zamanda (<1 saat) gerçekleşen büyük (>1 mg/kg) maruziyetlerde düşünülebilir. Kömür, halka veya flasterin katı matriksine bağlı östrojenleri adsorbe etmeyeceğinden vajinal halka veya flaster maruziyetlerinde aktif kömür önerilmez.
  • Östrojenler enterohepatik resirkülasyona uğrasa da tekrarlanan aktif kömür dozlarının toksisitenin seyrini etkilemesi olası değildir.
  • Aktif kömür, bazı toksik maddelerin GİS yoluyla sistemik emilimini önlemek için adsorban olarak kullanılabilir. Belirgin klinik bulgu göstermeyen ve yakın zamanda toksine maruz kalmış hastalarda aktif kömür düşünülebilir. Veriler sınırlı olmakla birlikte, yakın zamandaki akut alımlarda östrojenlerin emilimini azaltabilir. 53
  • Dikkat edilmesi gerekenler
    • Hava yolunu koruma yeteneğini etkileyebilecek durumları veya bulguları olan hastalar (örn. SSS bulguları, disfaji, megaözofagus) aktif kömürün aspirasyonu açısından daha yüksek risk altında olabilir.
    • Aktif kömür uygulamasıyla ilişkili riskler arasında kusma veya regürjitasyon, aspirasyon ve sistemik hipernatremi bulunur. Bu riskler olası yararlarla karşılaştırılarak değerlendirilmelidir.
  • Kontrendikasyonlar
    • Dehidrate hastalara aktif kömür verilmemelidir; çünkü rölatif hipernatremi gelişme riski artar.
    • Tuz veya osmotik olarak aktif başka herhangi bir maddeye (örn. paintball) eş zamanlı maruziyeti olan hastalarda kullanmayın; yaşamı tehdit eden hipernatremi gelişme riski artar.
  • Dozlama
    • Kediler ve köpekler: 1-2 g/kg PO
    • Hasta uyum göstermiyorsa veya oral dozlama başka nedenlerle güvenli değilse aktif kömür nazogastrik tüple uygulanabilir. Ayrıca birçok köpek, konserve mamayla karıştırıldığında aktif kömürü isteyerek yer ve adsorptif kapasitede minimum azalma olur. 54
    • Özellikle birden fazla doz alan hastalarda serum sodyum düzeylerini yakından izleyin. Serum sodyumundaki herhangi bir yükselmenin genellikle aktif kömür uygulamasından sonraki 4 ila 6 saat içinde ortaya çıkması beklenir.

Cathartics

  • Sorbitol gibi osmotik bir katartik, klinik olarak dehidrate olmayan hastalarda aktif kömürle birlikte kullanılabilir. Aktif kömürün birçok preparatı katartikle kombinasyon halinde formüle edilmiştir.
  • Psyllium gibi bir bulk katartik veya yüksek lifli diyet, emezisle geri alınamayan yutulmuş vajinal halkaların veya flasterlerin geçişini kolaylaştırmada yararlı olabilir.

Other Decontamination Measures

  • Akut dermal maruziyeti olan hastalar evde hafif sabunla (örn. sıvı el bulaşık deterjanı) yıkanabilir. İnsanların östrojene maruz kalmasını önlemek için su geçirmez eldivenler giyilmelidir.

Antidotal Therapy

Enhanced Elimination

Lipid Emulsion Therapy

  • Estradiol lipofilik olmakla birlikte, IV lipid tedavisinin toksisiteyi önlemedeki etkinliğini değerlendiren çalışma bulunmamaktadır. Miyelosupresif, dermal ve hepatik etkiler tipik olarak günler ila haftalar gecikmeyle ortaya çıktığından, klinik bulguların yönetiminde kullanımı önerilmez. 13

Extracorporeal Therapy

  • Östrojenler yüksek protein bağlanmasına ve geniş dağılım hacmine sahip olduğundan, ekstrakorporeal tedavinin maruziyeti azaltmada çok etkili olması olası değildir. Ayrıca miyelosupresif, dermal ve hepatik etkiler tipik olarak günler ila haftalar gecikmeyle ortaya çıktığından, ekstrakorporeal tedavinin klinik bulguların yönetiminde etkili olması olası değildir.

Medical Management & Supportive Care

  • Ekzojen östrojenlere <1 mg/kg akut oral maruziyetler, sistemik bulguların ortaya çıkması olası olmadığından tipik olarak sindirim sistemi bulgularının yönetimi dışında az tedavi gerektirir. Kedilerde tedavi hakkındaki bilgi sınırlıdır; şu anda semptomatik ve destekleyici bakım önerilmektedir.
  • Dekontaminasyonun ardından tedavi hedefleri şunlardır 1,45 :
  • Anemi ve trombositopeni için semptomatik tedavi
  • Kemik iliğinin uyarılması
  • Fırsatçı enfeksiyonların önlenmesi/tedavisi
  • Destekleyici bakım
  • 1. Anemi ve trombositopeni için semptomatik tedavi
  • Şiddetli anemisi olan hastalarda kan ürünü transfüzyonu düşünülebilir; anemi, kırmızı kan hücresi üretiminin azalmasından ve/veya trombositopeniye sekonder hemorajiden kaynaklanabilir. 8,31,44
  • Transfüzyon tedavisi, anemiyle ilişkili klinik bulguların ve doku hipoksisinin yönetimi için endikedir. Transfüzyon eşikleri hastaya özgüdür ve başlangıç hızından etkilenir; akut kan kaybı anemisinin klinik bulgulara yol açma olasılığı göreceli olarak daha yüksek hematokritte daha fazladır; aplastik pansitopeninin yavaş ilerlemesi ise fizyolojik uyuma olanak tanıyarak müdahale için çoğunlukla daha düşük bir hematokrit eşiğiyle sonuçlanır.
  • Trombositopenide transfüzyon tedavisi, trombositopeni şiddetli (<20.000/µL) ve eş zamanlı hemoraji yoksa genellikle önerilmez.
  • Transfüzyon tedavisi ürün seçimi:
    • Anemi: eritrosit süspansiyonu (pRBC) veya tam kan (taze/depolanmış)
      • pRBC: 10 mL/kg (kediler) veya 10-15 mL/kg (köpekler)
      • Tam kan: 15-20 mL/kg (kediler) veya 20-25 mL/kg (köpekler) 55
    • Şiddetli trombositopeni ve anemi: Taze tam kan tercih edilir.
      • Tam kan: 15-20 mL/kg (kediler) veya 20-25 mL/kg (köpekler) 55
      • Taze tam kan bulunamıyorsa, eritrosit süspansiyonu (pRBC) ve bir trombosit transfüzyon ürününün (örn. lökoredükte köpek dondurulmuş trombosit konsantresi, liyofilize trombosit ürünleri) eklenmesi, pRBC ünitelerine 1:1 oranında alternatif olarak kullanılabilir.
  • Kan ürünleri anemiye ve/veya trombositopeniye neden olan miyelosupresyonu tedavi etmediğinden, klinik bulguları yalnızca geçici olarak iyileştirir. Miyelosupresyonun düzelmesi çoğunlukla 30 ila 40 gün sürer ve birden fazla transfüzyon gerektirebilir.
    • Bir köpeğe ilk transfüzyon uygulandıktan sonra, sonraki transfüzyonlardan önce çapraz karşılaştırma (crossmatch) önerilir.
  • Transfüzyonla ilişkili riskler, sağlayabileceği geçici yararla karşılaştırılarak dikkatle değerlendirilmelidir.
  • 2. Kemik iliğinin uyarılması
  • Şiddetli lökopeni tedavisinde kemik iliği stimülasyonu düşünülebilir.
  • Lütfen dikkat: Kemik iliğini uyarmaya yönelik çeşitli yöntemler olgu sunumlarında tanımlanmıştır; ancak etkinlik prospektif veya kontrollü çalışmalarda gösterilmemiştir. 1
  • Kemik iliği stimülasyonunda başlıca seçenekler lityum karbonat ve granülosit koloni uyarıcı faktördür (G-CSF). Bu tedavilerin eş zamanlı uygulandığı bildirim yoktur; ancak ardışık olarak kullanılabilirler (yani birine yanıt zayıfsa diğeri kullanılabilir). Lityum karbonat daha kolay temin edilir ve oral uygulanır; ancak nefrotoksisiteye yol açabilir. G-CSF'nin etki başlangıcı daha hızlıdır; bu durum şiddetli, akut lökopeni olgularında avantajlıdır. Androjen tedavisi de tanımlanmıştır ancak nadiren kullanılır. Glukokortikoidlerin adjuvan kullanımı tanımlanmıştır ancak rutin olarak önerilmez.
  • Lityum karbonat
    • Arka plan bilgisi: Çeşitli olgu çalışmaları, östrojen toksisitesinde kemik iliği stimülasyonu için lityum karbonat kullanımıyla başarı bildirmiştir. Lityum, in vitro olarak GM-CSF üretimini indükleyerek miyelopoez üzerinde uyarıcı etki gösterir 56
    • Doz
      • Kullanılan dozlar her 12 saatte bir 8,6-11,75 mg/kg PO aralığındadır. 8,10,11,57
      • Hematokritte iyileşme olana, anemi regeneratif hale gelene ve trombosit sayısı ile nötropeni düzelene kadar tedaviye devam edin. 8,10,11
        • Tedavi süresi tedaviye yanıta bağlıdır ve olgu çalışmalarında 6 ila 12 hafta arasında değişmektedir. 8,10,11
    • İzlem
      • İdeal olarak, lityum tedavisi sırasında serum kreatinin ve lityum konsantrasyonları izlenmelidir. Bunlar izlenemiyorsa, klinisyenler sindirim sistemi rahatsızlığı, polidipsi, poliüri ve letarji gibi akut böbrek hasarı bulgularını izleyebilir.
      • Serum kreatinin (lityuma bağlı nefrotoksisite riski nedeniyle)
        • Lityum ile tedavi sırasında her 5 ila 7 günde bir izleyin. 11,57,58
      • Lityum konsantrasyonu (insan tanı laboratuvarında yapılabilir)
        • Serumda rutin alev fotometrisi kullanarak her 5 ila 7 günde bir izleyin. 11,59
        • Köpeklerde düzeylerin 0,5 ile 1,8 mEq/L arasında tutulması önerilmiştir. 59
        • İnsanlarda istenen lityum düzeyleri: 0,5-1,5 mEq/L 59
  • Granülosit Koloni Uyarıcı Faktör (G-CSF/Filgrastim®)
    • Arka plan bilgisi: G-CSF, östrojen toksisitesinin yanı sıra kemik iliği baskılanmasının diğer nedenlerinin tedavisinde de kullanılmıştır ve şiddetli lökopeni tedavisinde düşünülebilir. 44,60,61 G-CSF monositoz, lenfositoz ve trombositoza neden olur; multipotent kök hücreleri uyarabilir ve koloni uyarıcı faktörlerle 'sinerjistik etki gösterebilir'. 44
    • Doz
      • 5-10 mikrogram/kg SC günlük 44,61-63
      • Lökopeni düzelene kadar tedaviye devam edin.
    • İzlem
      • Rekombinant insan G-CSF'ye karşı nötralize edici antikorlar, devam eden kullanımla gelişecektir. Dolaşımdaki WBC sayılarının, antikor aracılı etkinlik kaybıyla uyumlu olarak tedavinin 24 ila 25. günü civarında düştüğü bildirilmiştir. 44,61
  • Androjen tedavisi
    • Arka plan bilgisi: Androjen tedavisi insanlarda aplastik anemide iyi sonuçlarla kullanılmaktadır. 64 Köpeklerde bazı olgu çalışmaları iyileşme bildirmiş olsa da başka bir çalışmada "androjenler, androjen:östrojen oranları 2:1 veya 1:1 olarak uygulandığında östrojenlerin etkisine karşı herhangi bir koruma sağlamaz" şeklinde not edilmiştir. 31,65 Bu tedavi nadiren önerilir.
    • Doz
      • Nandrolon dekanoat: haftada bir 2,5 mg/kg IM 31
  • Glukokortikoid tedavisi
    • Arka plan bilgisi: Prednizolon, birden fazla olgu çalışmasında diğer kemik iliği uyarıcılarına ek olarak günde iki kez 1,5-3 mg/kg dozlarında kullanılmıştır. 1,60 Ancak bir çalışmada sonuçta anlamlı bir değişiklik bildirilmediği belirtilmiştir. 1,45,57
    • Optimal doz, sıklık ve süre belirlenmediğinden, glukokortikoid tedavisi şu anda rutin olarak önerilmemektedir.
  • 3. Sekonder enfeksiyonların önlenmesi/tedavisi
  • Geniş spektrumlu antibiyotikler 11,44
    • Sekonder enfeksiyonların önlenmesine ve tedavisine yardımcı olmak için şiddetli nötropenik hastalarda ( <1000/µL ) kullanım düşünülebilir. 66
    • Bireyselleştirilmiş kararlar önerilir; ampirik antimikrobiyal seçimi için genel kılavuzlar Tablo 1 'de bulunabilir.
    • Spesifik enfeksiyonlar (örn. bakteriyel sistit, apse, GİS translokasyonu) mevcutsa, ampirik antimikrobiyal tedavi seçerken enfeksiyon kaynağında bulunan mikroorganizmalar göz önünde bulundurulmalıdır.
    • Belgelenmiş enfeksiyonlarda, kesin antimikrobiyal tedavi kültür ve duyarlılık testine göre belirlenmelidir.
    • Tedavi süresi klinik yanıta göre belirlenmelidir; iyileşme olduğunda antimikrobiyal tedavide de-eskalasyon düşünülebilir.
    • Antimikrobiyal tedaviye şiddetli nötropeninin düzelmesine kadar devam edilir. CBC, düzelene kadar her 3 ila 5 günde bir yeniden kontrol edilmelidir; nötrofil sayısı >1000/µL olduğunda, subklinik ve afebril hastalarda antimikrobiyaller kesilebilir.
  • Tablo 1. Şiddetli nötropeni (<1000/µL) için ampirik antimikrobiyal seçimi
  • Klinik Durum
  • Ampirik Antimikrobiyal Seçenekleri
  • Amoksisilin/klavulanat
  • Trimetoprim/sülfadiazin
  • Sefaleksin + metronidazol
  • Kombinasyon tedavisi Florokinolon + birini seçin:
  • Ampisilin/sulbaktam
  • Piperasilin/tazobaktam
  • Her iki seçenek için ± metronidazol
  • Bireyselleştirilmiş klinik kararlar önerilir. Sepsis göstergeleri arasında sistemik bulgular (örn. ateş, taşikardi, hipotansiyon) ve organ disfonksiyonu kanıtı yer alır.
  • 4. Semptomatik ve destekleyici bakım
  • Kusma veya bulantı yönetimi için gerektiğinde antiemetikler (ondansetron, maropitant)
  • Hidrasyon için gerektiğinde IV sıvı tedavisi
  • Şiddetli trombositopeni (<50.000/µL) mevcutsa aktivite kısıtlaması
  • Östrojenin neden olduğu karaciğer hasarında hepatoprotektanların (S-adenosilmetionin veya N-asetilsistein) etkinliği bilinmemektedir. Karaciğer enzim aktivitelerinde yükselme gelişirse düşünülebilir, ancak rutin olarak önerilmez.
  • Östrojen kaynağı uzaklaştırıldıktan sonra alopesi, özel bir tedavi olmaksızın düzelmelidir. 30

Surgical/Procedural Intervention

  • Bazı durumlarda cerrahi müdahale gerekebilir:
  • Östrojen üreten neoplazinin çıkarılması 8,9
  • Piyometra/güdük piyometra tedavisi 33,38,40
  • Over kalıntı dokusundan şüphelenilirse eksploratif laparotomi
  • Hasta yutulan vajinal halkayı veya flasteri kusma ya da feçes yoluyla atamıyorsa çıkarılması

Nutritional

  • Hasta anoreksikse nütrisyonel destek gerekebilir.

Monitoring Recommendations

  • Yatarak veya ayaktan izlem kararı; maruziyet dozuna, maruziyet süresine ve mevcut klinik bulgulara bağlıdır. Subklinik hastalar hospitalizasyon gerektirmez.

Inpatient Monitoring

  • CBC ve serum biyokimya profili başlangıçta değerlendirilmelidir. Anemi, trombositopeni, lökopeni ve karaciğer etkilerinin gelişimini veya ilerlemesini izlemek için hospitalizasyon süresine bağlı olarak seri izlem yapılabilir.
  • Anemik hastalarda hematokrit, transfüzyon tedavisinden sonra ve hospitalizasyon sırasında her 24 ila 48 saatte bir izlenmelidir.
  • Lökopenik ve trombositopenik hastalarda hospitalizasyon sırasında her 24 ila 48 saatte bir CBC izlemi makuldür.
  • Taburcu kriterleri çoğunlukla klinik yanıta ve kan hücresi sayılarındaki eğilimlere dayanır.

Outpatient Monitoring

  • Stabil ve/veya subklinik hastalar dekontaminasyonun ardından taburcu edilebilir ve evde toksisite bulguları açısından izlenebilir.
  • >1 mg/kg alımlarda CBC, 2 ila 3 hafta boyunca her 3 ila 4 günde bir yeniden kontrol edilmelidir.
    • Bir yaklaşım, alımdan sonraki 3., 7., 10., 14. ve 21. günlerde CBC'yi yeniden kontrol etmektir.
    • Alımdan sonraki 3 hafta içinde hematolojik anormallik gelişmezse, daha fazla izlem endike değildir.

Prognoz ve İzlem

Prognosis

  • Akut oral maruziyeti <1 mg/kg olan hastaların prognozu genellikle iyidir. 4
  • Hızlı dekontaminasyon uygulanan, daha büyük maruziyetli hastalarda prognoz iyidir.
  • Daha büyük maruziyetlere hastanın yanıtında bireysel farklılık vardır ve bazı hastalar dekontaminasyon yapılmasa da subklinik kalabilir.
  • Orta ila şiddetli miyelosupresyon klinik bulguları olan hastalar, uzamış iyileşme ya da genellikle hemoraji veya enfeksiyona bağlı ölümle karakterize, daha az olumlu bir prognoza sahiptir. 1,8-11
  • Miyelosupresyon ve anemi geçici olabilir. Miyelosupresyon düzelecekse, iyileşmenin östrojen maruziyetinin kesilmesinden sonraki 4 ila 10 hafta içinde başlaması beklenir. 27 Ancak bazı köpeklerde kalıcı ve ölümcül aplastik pansitopeni gelişebilir. 1,27
    • Bazı hastaların östrojen toksisitesinden sonra aplastik pansitopeniye ilerlemesinin nedeni çok faktörlüdür; kümülatif östrojen maruziyeti (doz, süre ve formülasyon), yaşa bağlı kök hücre rezervi, östrojenin sitotoksik ara ürünlere aktivasyonundaki bireysel farklılık ve kaynağın uzaklaştırılma zamanlamasının geri dönüşümsüz kök hücre tükenmesi eşiğine göre durumu arasındaki etkileşimi yansıtır. 1
  • Yalnızca alopesisi olan hastalarda bulgular, maruziyet kesildikten sonraki 3 ila 5,5 ay içinde tamamen düzelebilir. 7
  • Kedilerde sağkalım süresi, alınan doza ters orantılıdır. 6

Potential Complications

  • Lökopeni gelişirse sekonder enfeksiyonlar olasıdır. 1
  • Kronik maruziyetle piyometra ve güdük piyometra gelişebilir. 37,40
  • Şiddetli trombositopeni (<50.000/µL) gelişirse hemoraji olasıdır. 1
  • Yavrularını emziren dişilerde, östrojen süte geçtiğinden süt ikamesi kullanımı düşünülmelidir. 14
  • Gebe hastalarda östrojenler, özellikle genitoüriner sistemde olmak üzere fetal malformasyonlara veya erkek fetüslerin feminizasyonuna yol açabilir. 20
  • Kalıcı alopesi olasıdır.

Ongoing Veterinary Care

Handling

  • İmmün sistemi baskılanmış hastalarla çalışırken, sekonder enfeksiyon riskini en aza indirmek için uygun kişisel koruyucu ekipman ve biyogüvenlik önlemleri alınmalıdır.
  • Tedavi boyunca venöz ponksiyon ve diğer tedaviler/prosedürler sırasında uygun aseptik teknik kullanılmalıdır.
  • Dermal dekontaminasyon yapılıyorsa banyo sırasında su geçirmez eldivenler giyilmelidir.

Continued Monitoring

  • Akut maruziyeti >1 mg/kg olan hastalarda CBC, maruziyetten sonra 2 ila 3 hafta boyunca izlenmelidir. Başlangıçta bir bazal serum biyokimya profili yapılmalı; klinik bulgular veya kan tahlili anormallikleri mevcutsa seri izlem uygulanmalıdır. Toksisiteye bağlı anormallikleri olan hastalarda izlem, düzelene kadar sürdürülmelidir.
  • CBC
    • Başlangıçta her 3 ila 4 günde bir CBC; tedavi ilerledikçe ve hastanın durumu stabilize oldukça her 5 ila 7 güne de-eskalasyon 11
  • Serum biyokimya profili
    • Anormallikler mevcutsa, düzelene kadar seri izlem endikedir.
    • Başlangıç biyokimya sonuçları normalse ve klinik bulgular yoksa, toksisite semptomları gelişmedikçe seri izlem endike değildir.
    • Serum biyokimya profili kedilerde ve daha yüksek maruziyeti olan köpeklerde yakından izlenmelidir. 5,6
  • Lityuma özgü izlem
    • İdeal olarak, lityum tedavisi sırasında serum kreatinin ve serum lityum konsantrasyonları izlenmelidir . Bunlar izlenemiyorsa, klinisyenler sindirim sistemi rahatsızlığı, polidipsi, poliüri ve letarji gibi akut böbrek hasarı bulgularını izleyebilir.
    • Serum kreatinin (lityuma bağlı nefrotoksisite riski nedeniyle)
      • Lityum ile tedavi sırasında her 5 ila 7 günde bir izleyin. 11,57,58
    • Lityum konsantrasyonu (insan tanı laboratuvarında yapılabilir)
      • Serumda rutin alev fotometrisi kullanarak her 5 ila 7 günde bir izleyin 11,59
      • Köpeklerde düzeylerin 0,5 ile 1,8 mEq/L arasında tutulması önerilmiştir. 59
      • İnsanlarda istenen lityum düzeyleri: 0,5-1,5 mEq/L 59

Owner Monitoring & Education

  • Sahipler tüm ilaçları evcil hayvanların erişemeyeceği yerlerde tutmalıdır.
  • Sahipler, krem veya flaster gibi topikal ürünleri uygularken ürünün evcil hayvanlarına bulaşmasını önlemeye yardımcı olmak için eldiven giymeye teşvik edilmelidir. Ayrıca ürün emilene veya çıkarılana kadar evcil hayvanlarından ayrı kalmaları ya da ürünü tamamen kapatılabilecek şekilde uygulamaları konusunda bilgilendirilmelidir.
  • Östrojen kremlerine sekonder maruziyet, evcil hayvanlar kumaştaki (örn. giysi veya yatak takımı) östrojen kalıntılarıyla temas ettiğinde ortaya çıkabilir. Kumaş/yatak takımı, evcil hayvanın erişimine izin verilmeden önce iyice yıkanmalıdır.
  • Miyelosupresyon mevcutsa hastalar sekonder enfeksiyon riski altındadır ve maruziyet sonrası en az ilk 2 ila 3 hafta boyunca ev dışındaki hayvanlara erişimi olmamalıdır. Aynı evde yaşayan hayvanların da ev dışındaki hayvanlarla teması sınırlı olmalıdır.
  • Bazı östrojenleri (özellikle dietilstilbestrol [DES]) reçete ederken, klinisyenler sahipleri ilacın karsinojenik potansiyeli konusunda eğitmelidir. Sahipler ve veteriner personel ilaçla çalışırken kişisel koruyucu ekipman kullanmalıdır.
  • Sahipler, uygun olduğunda uygulanabilir terapötik alternatifler konusunda hekimlerine danışmalıdır.
  • Sahipler vajinal halka veya flaster gibi ürünleri uygun şekilde bertaraf etmeleri konusunda bilgilendirilmelidir.

Prevention

  • Sahipler, topikal hormonal tedaviler dahil ilaçları evcil hayvanların erişemeyeceği yerlerde tutmaları konusunda eğitilmelidir. Flaster veya vajinal halka gibi ürünler uygun şekilde bertaraf edilmelidir. Sahipler, uygun olduğunda olası terapötik alternatifler konusunda hekimlerine danışmalıdır. 7
  • Veteriner hastalarda östrojen kullanılmadan önce risk ve yararlar değerlendirilmelidir. Sahipler, bu ilaçlar kullanılırken izlenmesi gereken riskler ve advers etkiler konusunda eğitilmelidir.
  • Kısırlaştırma, östrojen üreten neoplazi riskini azaltabilir.

Klinik Prezentasyonlara Uzman Rehberliği

  • Östrojen içeren doğum kontrol hapları gibi oral insan kontraseptifleri düşük düzeyde östrojen içerir; bu ürünlere maruziyetlerin çoğunda, özellikle maruziyet dozu <1 mg/kg ise, tedavi gerekmez.
  • Östrojen içeren vajinal halka veya flasterlerin yutulması, >1 mg/kg maruziyet dozlarına yol açabilir. Kullanılmış vajinal halka veya flasterlerin yüksek düzeyde östrojen içermesi beklenir; bunların kullanılmamış bir ürünle aynı düzeyde östrojen içerdiğini varsaymak en doğrusudur. Halka veya flasteri geri almaya çalışmak için emezis indüklenebilir. Başarılı olunmazsa, materyalin geçişini kolaylaştırmak için hastaya yüksek lifli diyet veya psyllium gibi bulk katartik başlanabilir. 1 ila 2 gün içinde feçesle atılmamışsa, halka veya flasterin çıkarılması için endoskopi veya cerrahi düşünülebilir.
  • İnsan hormon replasman tedavileri (örn. haplar, kremler, flasterler) daha yüksek veya değişken düzeyde östrojen içerebilir; dekontaminasyon, laboratuvar izlemi ve semptomatik bakım gibi ileri bakım gerektirebilir.
  • Topikal hormon replasman tedavisi kalıntılarına kronik sekonder maruziyet dermal ve üreme etkilerine (örn. meme gelişimi, vulva şişliği veya akıntısı, östrus davranışı, erkeklerde feminizasyon ve juvenillerde büyüme geriliği) yol açabilir; miyelosupresyon veya diğer sistemik etkilere ise yalnızca nadiren neden olur. Dermal ve üreme etkileri, östrojen kaynağı uzaklaştırıldıktan sonra çoğunlukla haftalar ila aylar içinde düzelir.
  • Tüm önerilen tanısal testleri ve tedaviyi alamayan, sistemik etki riski taşıyan hastalarda, akut oral maruziyette öncelikler yakın zamandaki maruziyetler için dekontaminasyonu ve CBC izlemini içermelidir. CBC sonuçlarının maruziyet gününde anormal olması olası değildir; lökopeninin daha olası olduğu dönemde (maruziyetten 3 ila 5 gün ile 2 ila 3 hafta sonrası arasında) veya sistemik hastalık bulguları görülürse CBC izlemi makul olabilir. Ayrıca, tam CBC yerine paketli hücre hacmi/total solidlerin izlenmesi ve diferansiyel lökosit sayımıyla manuel kan yayması yapılması makul olabilir. Lityum tedavisi sırasında serum kreatinin ve lityum düzeyleri izlenemiyorsa, klinisyenler sindirim sistemi rahatsızlığı, polidipsi, poliüri ve letarji gibi akut böbrek hasarı bulgularını izleyebilir.