Piretroid/Permetrin Toksikozu

Geçmiş ve Patofizyoloji

Tanım

• Piretroidler, Tanacetum cinerariaefolium (eski adıyla Chrysanthemum cinerariaefolium) bitkisinin çiçeklerinden türetilen bir bileşik grubudur.
• Piretroidler veteriner hekimlikte parazitik artropod enfestasyonlarının tedavisinde kullanılır.
• Piretroidler üretici kılavuzlarına uygun kullanıldığında genellikle güvenlidir; toksikoz bulguları, köpek ve kedilerin o tür için önerilenden daha yüksek konsantrasyonlara maruz kalması durumunda görülür.

Nedenler ve Etiyolojiler

• Doğal piretroidler kararsızdır ve ışık altında hızla bozunur; bu nedenle radyasyona daha dirençli (ve böceklere daha toksik) sentetik türevler geliştirilmiştir.
  • Permethrin, deltamethrin ve cypermethrin, piretroidlerin en sık kullanılan sentetik türevleridir.
  • Basitlik açısından, bu monografide bu sentetik türevler topluca piretroidler olarak anılır. Bireysel sentetik türevler uygun olduğunda belirtilir.
• Piretroid içeren ürünler arasında reçeteli ve reçetesiz pire topikal tedavileri, şampuanlar, spreyler ve tasmalar yer alır.
  • Genel olarak %40’tan fazla permethrin içeren ürünler yalnızca köpeklerde kullanım için etiketli olsa da, kediler için etiketli bazı reçetesiz ürünler yüksek konsantrasyonlarda permethrin içerir.
  • Konsantre ürünlerin uygunsuz veya kazara kullanımı kedilerde ölümcül olabilir; ancak köpekler de nadiren piretroidlerden etkilenebilir.
  • Kediler için onaylanmış düşük konsantrasyonlu bileşikler %0,05 ila %0,1 permethrin içerir ve konsantre köpek ürünlerinin (%40–%65) yol açtığı klinik bulguları ortaya çıkarmıyor gibi görünür.
• Tip I piretroid olan permethrin, tremorojenik klinik bulgulara yol açar.
• Veteriner hastalarda sık kullanılmayan tip II piretroidler (deltamethrin, cypermethrin) koreatetoz-salivasyon sendromuna yol açar; bulguları arasında salivasyon ve kas disfonksiyonu (kas fasikülasyonları, kas güçsüzlüğü) yer alır.
• Kediler konsantre piretroidlere özellikle duyarlıdır; ancak minimum letal doz her ürüne ve her bireysel kediye göre değişir.
  • Kedilerde artmış duyarlılığın, piretroidlerin parçalanmasında rol oynayabilen glukuronidaz transferaz eksikliği ve daha yavaş ester hidrolizi oranından kaynaklandığından kuşkulanılır; ancak kedi duyarlılığının tam mekanizması hâlâ belirlenmemiştir.

Patofizyoloji

• Piretroidler voltaj kapılı sodyum kanalları üzerinde etki eder ve bunların kapanmasını engeller (toksisitenin ana mekanizması).
  • Tip I piretroidler voltaja duyarlı sodyum kanallarını, aksiyon potansiyellerinin tekrarlayan ateşlenmesine yol açacak kadar uzun süre açık tutarken, tip II bileşikler kanalları çok daha uzun süre açık tutarak sinir hücrelerine uzun süreli sodyum iyonu girişine ve uzamış depolarizasyona yol açar.
  • Çoğu intoksikasyon, tip II (örn. fenvalerate) piretroidlere kıyasla tip I (örn. permethrin) piretroidlerle meydana gelir.
• Piretroidler ayrıca asetilkolinesterazın enzimatik aktivitesini azaltır ve beyin ile karaciğerde sitokrom p450 aktivitesini değiştirir; bu enzimler tarafından nörotransmitterlerin yıkımının azalması toksisiteye yol açar.
• Böcekler, böcek sinir sisteminde daha duyarlı sodyum kanallarının bulunması ve daha düşük vücut sıcaklıkları nedeniyle memeliler ve kuşlara kıyasla piretroid toksikozuna daha yatkındır.
• Piretroidler lipid çözünürdür; bu nedenle deri, GI sistem veya solunum yolu ile herhangi bir temas, vücuda hızlı penetrasyonla sonuçlanır.
• Köpeklerde piretroidler hızla metabolize edilir ve esas olarak renal sistem yoluyla atılır.
• Kedilerde piretroidler yavaş metabolize edilir. Atılım yolu olasılıkla renaldir ancak belirlenmemiştir.

Etkilenen Sistemler ve Yapılar

• Nörolojik sistem
• Müsküloskeletal sistem
• Gastrointestinal (örn. kusma ve ishal)
• İnsanlarda üreme, immün ve kardiyovasküler sistemler de etkilenir.

Epidemiyoloji

• Hayvanlarda piretroid toksikozu, piretroidlerin ürün koruma, ormancılık, ahşap ve tekstil endüstrileri ile insan ve veteriner hekimlikte yaygın kullanımı nedeniyle dünya çapında görülür.

Bulaşma

• Maruziyet, kasıtlı veya kasıtsız olabilen topikal uygulama veya oral alımdan sonra meydana gelir (örn. çimlerde veya yakın zamanda piretroid ürünü uygulanmış bir alanda yuvarlanma).
• Kedilerde maruziyet, tedavi edilmiş köpeklerle doğrudan temastan sonra da ortaya çıkabilir.

Genetik Sonuçlar

• Kedi ve köpeklerde piretroid toksikozuna bilinen genetik yatkınlık yoktur; ancak belirlenemeyen nedenlerle bazı kediler yalnızca bir damla ile klinik bulgular geliştirirken, diğerleri tüm bir flakon veya tüp pire önleyiciye maruz kaldıktan sonra klinik bulgu göstermeyebilir.

Risk Faktörleri

• Köpeklerin topikal piretroid ürünleriyle tedavi edildiği hanelerde yaşayan kediler, maruziyet ve toksikoz açısından artmış risk altındadır.
• Kedilerin tipik olarak tolere ettiğinden daha yüksek piretroid konsantrasyonları içeren (yani genellikle köpekler için tasarlanmış önleyiciler) reçetesiz bir pire önleyici uygulanan kediler de artmış risk altındadır.

Yaygın Komorbid Durumlar

• Pire enfestasyonu
• Pire ısırığı anemisi

Sinyalment, Türler ve Öykü

• Piretroid toksikozu köpek, kedi, domuz, sıçan, balık ve insanlarda bildirilmiştir; ancak kediler toksik etkilere en duyarlı görünmektedir.
• Bilinen yaş veya cinsiyet yatkınlığı yoktur; ancak laboratuvar sıçanlarında yaşa bağlı toksikoz bildirilmiş olup genç sıçanların erişkin sıçanlara göre ölme olasılığı daha yüksektir.

Klinik Öykü

• Etkilenen kedilerde genellikle köpeklere yönelik pire önleyicilerin kasıtlı veya kazara uygulanması öyküsü vardır; ancak reçetesiz satılan kedi ürünlerinin kullanımı da ilişkili bulunmuştur.
  • Maruziyet, ev içinde böcek spreyi, granül ve fogger formunda piretroidler kullanıldığında da ortaya çıkabilir.
• Klinik bulguların başlangıcı genellikle maruziyetten sonra birkaç dakika ile saatler içinde olur; ancak gecikmiş klinik bulgular (72 saate kadar) bildirilmiştir.
  • Bir çalışmada klinik bulguların başlangıcı maruziyetten ortalama 12 saat sonra gerçekleşmiştir.
• Tedavi edilmeyen hastalarda klinik bulgular 72 saate kadar sürebilir.

Klinik Prezentasyon

• Piretroidlere maruz kalan kedilerde bildirilen en yaygın klinik bulgular kas fasikülasyonları, tremorlar, nöbetler, ataksi, ptializm, hiperestezi, kusma, ishal, yüzme hareketleri (paddling), dezorientasyon, midriyazis, körlük ve solunum güçlüğüdür.
  • 20 kedilik bir olgu serisinde kas fasikülasyonları ve tremorlar en yaygın klinik bulgulardı.
  • Benzer klinik bulgular köpeklerde de bildirilmiştir.
• Başlıca kedilerde gözlenen daha az yaygın klinik bulgular arasında kulak seğirmesi, pati sallama, belirgin halüsinasyonlar, baş eğikliği, lakrimasyon, idrar retansiyonu, siyanoz ve koma yer alır.

Fizik Muayene Bulguları

• Fizik muayene bulguları bildirilen klinik bulgulara benzerdir (tremorlar, kas fasikülasyonları, nöbetler, ptializm); ayrıca sıklıkla hipertermi ve taşikardi de bulunur.
  • Kediler banyo sonrası hipotermik olabilir.
• Kedilerde hipotansiyon da bildirilmiştir.

Tanı

Ayırıcı Tanılar

• Ayırıcı tanılar şunlar gibi diğer toksik maddelere maruziyeti içerir:
  • Strychnine
  • Pseudoephedrine
  • Amphetamine
  • Bromethalin rodentisitler
  • Tremorjenik mikotoksinler
  • Kurşun
  • Nicotine
  • Organofosfatlar
  • Karbamatlar
  • Metaldehyde
  • Mantarlar
  • Metilksantinler
• Dikkate alınması gereken diğer ayırıcı tanılar şunlardır:
  • Hepatik ensefalopati
  • Hipokalsemi
  • Hiponatremi
  • Hipernatremi
  • Hipoglisemi
  • Travmatik beyin hasarı
  • Ensefalit
  • Diğer intrakraniyal hastalıklar (örn. neoplazi, idiyopatik serebellit, idiyopatik jeneralize tremor sendromu [IGTS] ve/veya idiyopatik epilepsi)
  • Kuduz
  • Panlökopeni

Tanısal Yöntemler ve Prosedürler

• Tanı öncelikle hasta öyküsü ve klinik bulgulara dayanılarak konur.
• Çok nadiren yapılsa da deri ve kıl örneklerinde piretroid analizi bir seçenektir.
• Net maruziyet öyküsü olmayan olgularda sıvı kromatografi ile idrar ve plazma piretroid konsantrasyonlarının değerlendirilmesi de düşünülebilir.
• Karaciğer, yağ, beyin ve BOS örneklerinin postmortem analizi yapılabilir (ancak nadiren uygulanır).
• Laboratuvar analizleri (CBC, serum biyokimya profili, idrar tahlili) genellikle dikkat çekici değildir.
  • Hipoglisemi, uzun süreli kas fasikülasyonları ve tremorlara sekonder olarak tanımlanmıştır.
  • Uzun süreli tremorlar veya nöbetlerle birlikte yüksek laktat konsantrasyonları görülebilir.
  • Kreatin fosfokinaz, uzun süreli tremorlar veya nadir nöbet aktivitesi nedeniyle yüksek olabilir.
  • Bildirilen diğer biyokimyasal ve hematolojik anormallikler arasında ALT ve potasyumda hafif–orta artışlar ile kreatinin, sodyum ve klorürde hafif artışlar yer alır.
  • Hafif anemi de tanımlanmıştır.

Tedavi ve Yönetim

• Piretroid toksikozunun tedavisi şu noktalara odaklanmalıdır:
• Tremorların ve nöbetlerin kontrolü
• Dekontaminasyon
• Hemodinamik stabilizasyon
• Destekleyici bakım

Medikal

Tremorlar ve Nöbetler

• Tremorların ve nöbetlerin (daha az yaygın) kontrolüne başvuruda başlanmalıdır.
• IV ilaç uygulamasını kolaylaştırmak için makul olarak mümkün olan en kısa sürede bir IV kateter yerleştirilmelidir.
• Tremorlu hastalarda, mevcutsa metokarbamol (40-50 mg/kg, maksimum günlük doz 330 mg/kg) IV uygulanmalıdır.
  • IV metokarbamol tremorları kontrol etmek için gerektiğinde tekrarlanabilir ve hasta oral ilaçları tolere edebilir hale geldiğinde oral metokarbamol (40-50 mg/kg PO her 8 saatte bir) başlanabilir.
  • Piretroid toksikozu olan 2 kedi ve 1 köpekte metokarbamol CRI tedavisi tanımlanmıştır. Bu hastalara başlangıçta IV metokarbamol bolusu (40-90 mg/kg) uygulanmış ve CRI 9-12 mg/kg/saat hızında sürdürülmüştür. Hastalar iyileştikçe CRI yavaşça azaltılarak kesilmiştir.
  • Enjekte edilebilir metokarbamol mevcut değilse, yutabilen hastalara oral form verilmelidir (40-50 mg/kg PO her 8 saatte bir).
• Nöbetli kedi ve köpeklerde, gerektiğinde IV diazepam veya midazolam (0,2-0,5 mg/kg) ya da rektal diazepam (0,5-1 mg/kg) uygulanmalıdır.
  • Midazolam hem kedilere hem köpeklere intranazal yoldan da (0,2 mg/kg) uygulanabilir.
  • Benzodiazepinler nöbet tedavisinde iyi bir başlangıç seçeneğidir; ancak bir çalışma birçok kedinin diazepama refrakter olduğunu saptamıştır.
• Refrakter nöbetleri olan hastalarda levetirasetam ve fenobarbital de düşünülebilir ve propofol CRI başlanmadan önce başlanmalıdır.
  • Levetirasetam: 60 mg/kg IV yükleme dozunu takiben her 8 saatte bir 20-30 mg/kg IV veya PO
  • Fenobarbital: 16 mg/kg IV yükleme dozu düşünülür; bu, her 2 ila 6 saatte bir 4 mg/kg IV artımlı doz olarak uygulanabilir, ardından her 12 saatte bir 2-4 mg/kg IV veya PO ile devam edilir.
• Refrakter tremorları ve/veya nöbetleri olan hastalarda propofol CRI (bolus olarak 1-4 mg/kg IV, ardından 0,1-10 mg/kg/saat) düşünülebilir.
  • Propofol CRI alan hastalar hava yolunu korumak için entübe edilmeli ve hemodinamik parametreler (yani kalp hızı, kan basıncı, pulse oksimetri, end-tidal karbondioksit) yakından izlenmelidir.
  • Hastaya bağlı olarak, ≈8 ila 24 saat sonra azaltılarak kesme düşünülebilir.
• Refrakter tremor veya nöbetleri olan köpek ve kedilerde inhalan anestezi kullanımı da bildirilmiştir.

Dekontaminasyon

• Dermal maruziyeti olan hastalarda dekontaminasyon mümkün olan en kısa sürede yapılmalıdır.
  • Yazar genellikle dekontaminasyonu IV metokarbamol dozu uygulandıktan hemen sonra gerçekleştirir.
• Suda çözünmeyen piretroidi uzaklaştırmak için bulaşık deterjanı kullanılarak ılık bir banyo yapılmalıdır.
  • Sıcak su dermal kan damarlarını genişletebilir ve emilimi artırabilir; bu nedenle ılık su (ılıman veya dokunulduğunda rahat) kullanımı tercih edilir.
• Dermal dekontaminasyon sonrası hipotermi nadir değildir; izlemle birlikte ısı desteği sağlanmalıdır.
• Emilimi azaltmak için etkilenen deriye mısır yağı, zeytinyağı veya E vitamini de uygulanabilir.
• Aspirasyon pnömonisi riski nedeniyle, oral yolla maruz kalmış klinik olarak etkilenmiş hastalarda kusturma indüklenmemelidir.
• Bazı piretroidler enterohepatik resirkülasyona uğrar; bu nedenle kontrendikasyon yoksa (örn. MSS depresyonu, nöbetler) toksinin eliminasyonunu hızlandırmak için aktif kömürün tekrarlayan uygulaması (yalnızca ilk dozda sorbitol ile) endike olabilir.

Kardiyovasküler Stabilizasyon

• Kardiyovasküler instabilite nadirdir ancak görülebilir.
• Zayıf perfüzyonu olan hastalarda (hipotansiyon, taşikardi [kedilerde bradikardi], zayıf periferik nabızlar, değişmiş mental durum ve/veya soluk mukoz membranlarla karakterize) dengeli izotonik kristaloidler (örn. laktatlı Ringer solüsyonu, Plasmalyte) hızla uygulanmalıdır.
  • İzotonik kristaloidler 10-15 mL/kg IV dozda ≈15 dakika içinde uygulanmalıdır.
  • Hasta yanıt vermezse (şoka bakınız) ve vücut sıcaklığı normalse bu doz 3 kez daha tekrarlanabilir.
  • Hipotermik kedilere aktif ısı desteği sağlanmalıdır.
• Zayıf perfüzyon düzeltildikten sonra, hasta hâlâ klinik olarak etkilenmişken ve oral sıvıları tolere edemezken IV sıvılara idame hızlarında devam edilebilir (erişkin köpek ve kediler, 45-60 mL/kg/gün; yavru köpek ve kediler, 60-90 mL/kg/gün).
• Akut böbrek hasarı piretroid toksikozunun bir sonucu olarak tanımlanmamış olsa da, IV sıvılar böbrekleri uzamış kas aktivitesine ikincil miyoglobin yıkım ürünlerinden koruyabilir.

IV Lipid Emülsiyonu

• IV lipid emülsiyonu (%20 ILE; 15 dakikada 1,5 mL/kg bolus, ardından bir saatte 15 mL/kg) lokal anestezik ve diğer lipofilik ilaç toksisitelerinin tedavisinde yeni bir yöntemdir.
• ILE kullanımı permetrin toksikozlu kedilerde ve diğer yağda çözünen toksinlerde tanımlanmıştır. Kesin etki mekanizması spekülatif kalmakla birlikte, ILE ile tedavi edilen kedilerde tedaviye hızlı yanıt görünür ve klinik belirtiler belirgin biçimde saatler içinde (günler yerine) düzelme eğilimindedir.
• Yazar, belirgin klinik belirtileri olan hastalarda ILE önermekte ve mali kısıtları olan olgularda da değerlendirmektedir (ILE tedavisi IV metokarbamolden daha ucuz olma eğilimindedir).
• ILE güvenlidir; advers etkiler nadiren bildirilmiştir. Potansiyel advers etkiler arasında korneal lipidozis, pankreatit ve sıvı yüklenmesi ile hastaya daha önce uygulanan ilaçlarla etkileşim yer alır.

Diğer Değerlendirmeler

• Yatışık hasta bakımı
• Oküler lubrikasyon
• Mesane bakımı; ekspresyon veya üriner kateter yerleştirme yoluyla (idrar yapmaya isteksizlik nedeniyle üriner retansiyonu olan yatışık hastalar için)
• Yaşamsal bulguların izlemi (örn. sıcaklık, nabız, solunum hızı, kan basıncı)
• Ses ve ışık uyarımını azaltmak için karanlık ve sessiz bir ortam sağlanması
• Yeniden maruziyeti en aza indirmek için tımarlamaya devam edecek kadar uyanık kedilerde Elizabeth yakası kullanımı düşünülmelidir.

Nutrisyonel

• Hastaların çoğu genellikle düzelir ve tedaviden sonraki 24 saat içinde yiyebilir.
• 48 ila 72 saat sonra hiporeksik kalan hastalarda nutrisyonel destek nazogastrik veya nazoözofageal tüp yoluyla sağlanmalıdır.

Bakım Spektrumu

• Piretroid toksikozu olgularında optimal bakımın yokluğu, orta ila şiddetli etkilenen hastalarda ölümcül olabilir. Metokarbamol ve/veya ILE tedavisini karşılayamayan hasta sahiplerinde insani ötanazi önerilmelidir.
• Hafif etkilenen hastalara topikal dekontaminasyon sağlanmalıdır. Bu hastalar ayrıca topikal dekontaminasyon ve ILE ile ayaktan tedavi edilip oral metokarbamol ile taburcu edilebilir.

Hasta Sahibi Eğitimi ve Ev Bakımı

Klinik El Broşürü

• Hasta sahipleri tremor, iştahsızlık, nöbetler, ataksi progresyonu veya diğer nörolojik belirtilerin izlemi ve evde iyi gitmeyen pet için ne zaman ek bakım aranacağı konusunda bilgilendirilmelidir.
  • Tremorlar sürerse hasta sahipleri hastanın vücut sıcaklığını evde de izleyebilir.
• Devam eden hospitalizasyon hasta sahipleri için olanaklı değilse, taburculuk sırasındaki hasta durumuna bağlı olarak üriner mesanenin nasıl ekspresse edileceği ve evde yatışık hasta bakımının nasıl sağlanacağı gösterilmesi gerekebilir.
• Tüm petlerde reçetesiz pire ilaçlarının kullanımı güçlü biçimde caydırılmalı ve hasta sahiplerine koruyucu bakımı veteriner hekimleri aracılığıyla sağlamaları önerilmelidir.
  • Köpek ve kedilerin birlikte yaşadığı hanelerde, köpeklere pire ve kene ürünleri uygulandıktan sonra kediler köpeklerden uzak tutulmalıdır (anekdotal olarak 48-72 saat).
  • Hasta sahipleri ayrıca kedilere uygulanan spesifik ürüne dikkat etmeli; böylece köpek ürünü yanlışlıkla uygulanmamalıdır.

Klinik İzlem ve Takip

• Genel olarak etkilenen hastaların çoğu sorunsuz iyileşir.
• Hasta hipoksi, uzamış hipertermi veya aspirasyon pnömonisi geliştirmediyse ya da tremor/nöbet aktivitesi sırasında travma yaşamadıysa iyileşme sonrası uzun dönem komplikasyon yoktur.

Devam Eden Veteriner Bakım Sıklığı

• Taburculuk sonrası devam eden veteriner bakımı veya kontrollerin gerekmesi nadirdir.
• Komplikasyonlu hastalar (Prognoz ve Komplikasyonlar’a bakınız) şiddetine bağlı olarak kontrol değerlendirmeleri gerektirebilir.

Prognoz ve Komplikasyonlar

Prognoz

• Piretroid toksikozlu kedilerde bildirilen mortalite oranları %2 ile %37 arasında değişir; ancak bu hastaların bir kısmı piretroid toksikozuyla ilişkisiz nedenlerle ötanazi edilmiştir.
• Gerçek mortalite oranını (ötanazi olmaksızın) belirlemek zordur; ancak anekdotal olarak, optimal bakım sağlandığında etkilenen kedilerin çoğu iyi prognoza sahiptir.

Potansiyel Komplikasyonlar

• Bir çalışmada komplikasyonlar hipotermi, elektrolit anormallikleri, aspirasyon pnömonisi, anemi, korneal ülserasyon, plevral efüzyon ve kardiyopulmoner arresti içermiştir. Aspirasyon pnömonisi olan tüm kediler entübe edilmiş ve propofol CRI altındaydı.

Korunma ve Aşılama

• Başlıca koruyucu önlem, kedilerde yalnızca veteriner onaylı kediye özgü ürünlerin kullanıldığından emin olmaktır.
• Köpeklere topikal ürünler uygulandığında kediler evdeki köpeklerden izole edilmelidir (anekdotal olarak 48-72 saat).
• Piretroid toksikozu köpeklerde çok nadirdir; ancak hasta sahipleri köpeklerin evdeki piretroid ürünlerinden (örn. pire/kene koruyucuları) uzak tutulmasını sağlamalıdır.

Klinik Zorluklar

• Piretroid toksikozuyla ilişkili en büyük zorluk, sahip mali kısıtları olan olgularda standart bakımı sunabilmektir; bu durum nadir değildir ve ötanazi kararına veya hastanın tıbbi tavsiyeye aykırı olarak eve götürülmesine yol açabilir.