GirişKayıt

Primer Eritrositoz (Polisitemia Vera, Kronik Eritroid Lösemi)

Önemli Başlıklar

  • Eritrositoz, periferik eritrosit (RBC) sayısı, hemoglobin (Hb) konsantrasyonu ile paket hücre hacmi (PCV) veya hesaplanmış hematokritin (HCT) referans aralıklarının üzerine çıkması olarak tanımlanır. Veteriner hastalarda polisitemia vera, eritroid öncü hücrelerin otonom proliferasyonunun görüldüğü bir kemik iliği bozukluğundan kaynaklanan bir primer eritrositoz formunu ifade eder; aynı zamanda kronik eritroid lösemi olarak da nitelendirilebilen bir miyeloproliferatif hastalıktır.
  • Primer eritrositoz/polisitemia vera dışlama tanısıdır; rölatif ve sekonder eritrositozun dışlanması için kapsamlı bir tanısal değerlendirme gerektirir (eritrositozun ayırıcı tanıları ve tanısal yaklaşımının tam incelemesi için ilişkili monografa bakınız).
  • Eritrositoz hipervolemi ve hiperviskoziteye yol açabilir; ardından poliüri ve polidipsi, nörolojik anormallikler ile tromboz veya mukozal kanama gibi hastalık belirtileri gelişebilir.
  • Tedavi, klinik belirtileri azaltmak için kan viskozitesini düşürmeyi amaçlar ve tipik olarak flebotomi ve/veya hidroksiüre gibi ilaçlarla medikal yönetimin bir kombinasyonunu içerir.
  • Tedavi ile uzun süreli klinik remisyon mümkündür; kedilerde 5 yıla kadar veya daha uzun sağkalım süreleri bildirilmiştir. Köpeklerde geniş retrospektif çalışmalar mevcut değildir, ancak erken çalışmalarda 1,5 yılı aşan sağkalım süreleri bildirilmiştir.

Geçmiş

Terminoloji Notları

  • Eritrositoz, periferik eritrosit (RBC) sayısı, hemoglobin (Hb) konsantrasyonu ile paket hücre hacmi (PCV) veya hesaplanmış hematokritin (HCT) referans aralıklarının üzerine çıkması olarak tanımlanır.
  • Polisitemi terimi sıklıkla eritrositoz ile birbirinin yerine kullanılır. Bununla birlikte, bu terimin teknik olarak kanda herhangi bir hematopoetik hücre sayısının artmasını (trombositler ve lökositler dahil) ifade ettiğini belirtmek önemlidir. İnsan hekimliğinde bazen beyaz küre ve trombosit sayılarının eşzamanlı artışıyla birlikte eritrositozu belirtmek için kullanılır.
  • Polisitemia vera, insan hekimliğinde, en sık eritroid öncülerdeki hücre sinyal moleküllerini kodlayan genlerdeki aktive edici mutasyonlardan kaynaklanan edinsel bir primer eritrositoz formunu tanımlar (ör. Janus kinaz 2 [JAK2]). Polisitemia vera sıklıkla lökositoz ve trombositoz ile ilişkilidir; bu nedenle kemik iliği eritroid, granülositik ve megakaryositik proliferasyonla birlikte triliner büyüme (panmiyeloz) gösteren hipersellülarite sergiler.
  • Veteriner hastalarda tipik olarak izole eritrositoz görülür; dolayısıyla “polisitemia vera” terimi bu hastalığın sınıflandırması için uygun olmayabilir. Primer eritrositoz veya kronik eritroid lösemi gibi terimler daha uygun olabilir.

Eritropoez

  • Eritropoez, kemik iliğindeki hematopoetik kök hücrelerin hemoglobin içeren eritrositlere proliferasyonu ve progresif diferansiyasyonunu tanımlar.
  • Eritropoietin (EPO), bir glikoprotein olup eritropoezin başlıca hormonal düzenleyicisidir.
    • EPO, erişkin hayvanlarda öncelikle böbreğin peritübüler interstisyel fibroblastları tarafından üretilir.
    • Renal korteksteki sensörler tarafından hipoksinin saptanması, EPO sentezini upregüle eden bir transkripsiyon faktörü olan hipoksi indüklenebilir faktör-1 (HIF-1) birikimine yol açar.
      • Eritroid progenitor hücrelerin de EPO ürettiği gösterilmiştir; bu durum belirli düzeyde otokrin stimülasyonu düşündürür.
    • EPO, kemik iliğindeki erken hematopoetik progenitor hücrelerde yüksek oranda eksprese edilen bir integral membran proteini olan EPO reseptörüne (EPOR) bağlanır. EPOR ekspresyonu eritroid diferansiyasyon ilerledikçe kademeli olarak azalır.
      • EPOR üzerinden sinyal iletimi, sitoplazmik sinyal proteinlerinin toplanmasına ve eritroid progenitorların sağkalımı ile diferansiyasyonu için kritik yolakların aktivasyonuna olanak tanıyan fosfokinaz Janus kinaz 2 (JAK2) aracılığıyla gerçekleşir.
      • İnterlökin-3 (IL-3) ve kök hücre faktörü (SCF) gibi moleküller, progenitor ve öncü hücrelerde EPO aktivitesini güçlendirir.
  • Kemik iliğindeki eritrosit progenitor hücreleri, morfolojik özellikleriyle tanınabilen eritroid öncü hücrelere diferansiye olur (Şekil 1).
    • Rubriblastlar: en erken öncü; derin bazofilik sitoplazmalı, yuvarlak ve santral yerleşimli nükleuslu, ince granüler fakat koyu boyanan nükleer kromatinli ve bir veya daha fazla belirgin nükleollü büyük hücre
      • Rubriblastlar, hücre boyutunda progresif azalma, sitoplazmik hemoglobin konsantrasyonunda kademeli artış ve nükleer kromatin kondensasyonuyla sonuçlanan bir dizi diferansiyasyon basamağından geçer.
    • Prorubrisitler: rubriblastlara benzer, ancak nükleol içermezler
    • Bazofilik rubrisitler: Bu hücrelerde hemoglobin (Hb) konsantrasyonu düşüktür; dolayısıyla sitoplazma hâlâ derin bazofiliktir.
    • Polikromatofilik rubrisitler: Bu hücrelerde Hb biraz daha yüksektir; sitoplazma Hb konsantrasyonuna bağlı olarak mavi-gridan griye değişir.
    • Metarubrisitler: Bu hücreler en yüksek Hb’ye sahiptir; gri ile kırmızımsı arası sitoplazma ve yoğun, homojen nükleer kromatin gösterir. Bu aşamadan itibaren bölünme artık mümkün değildir.
    • Polikromatofilik eritrositler/retikülositler: Metarubrisitlerden nükleusun dışarı atılmasını takiben oluşur. Bu hücreler kemik iliğini terk eder ve dolaşımda Hb kazanıp organeller, membran yüzey alanı ve çok sayıda hücre yüzeyi proteinini kaybederek olgunlaşır.
      • Bu hücreler yeni metilen mavisi gibi boyalarla retikülosit olarak tanımlanabilir.
      • Köpek ve kediler sağlıkta dolaşımdaki retikülositleri gösterir; diğer türlerde ise retikülositler yalnızca rejeneratif yanıt sırasında görülür.
    • Eritrosit (RBC): dolaşımda bulunan olgun eritrosit formu
  • Şekil 1 Düzenli eritropoez basamakları. BFU-E, burst-forming unit-erythroid; CFU-E, colony-forming unit-erythroid. Clinician’s Brief’ten izinle uyarlanmıştır

Etiyoloji

  • Primer eritrositoz, eritroid öncülerin otonom proliferasyonuna yol açan bir kemik iliği bozukluğunu tanımlar (yani bir miyeloproliferatif hastalık).
    • İnsanlarda primer eritrositozun hem konjenital hem edinsel formları tanımlanmıştır; veteriner hastalarda ise yalnızca edinsel formlar tanımlanmıştır.
    • Primer eritrositozlu hastalar tipik olarak subnormal EPO konsantrasyonlarıyla başvurur.
  • Polisitemia vera, insanlarda edinsel primer eritrositozun en iyi karakterize edilmiş formudur. Hematopoetik kök hücreleri etkileyen klonal hastalıkları ifade eden ve esansiyel trombositemi ile miyelofibroz gibi diğer durumları da içeren bir miyeloproliferatif neoplazi olarak sınıflandırılır.
    • JAK2 sinyal molekülündeki aktive edici mutasyon (JAK2 V617F), insanlarda polisitemia veranin en sık nedenidir. JAK2 eritroid öncülerde bulunur ve EPO reseptörü üzerinden sinyal iletiminde rol alır.
      • İnsan hastalarda tahmini mutasyon sıklığı %97 olarak bildirilmiştir.
      • JAK2 V617F mutasyonu için test, insanlarda tanıda kullanılan majör bir kriterdir.
      • Primer polisitemi şüphesi olan beş köpeklik bir çalışmada, bir köpekte özdeş mutasyon (V617F) saptanmıştır. Bu çalışmanın dışında mutasyon veteriner hastalarda yaygın olarak tanımlanmamıştır.
    • Eritrositoza ek olarak, insanlarda polisitemia vera sıklıkla lökositoz ve trombositoz ile ilişkilidir; bu nedenle kemik iliği eritroid, granülositik ve megakaryositik proliferasyonla birlikte triliner büyüme (panmiyeloz) gösteren hipersellülarite sergiler. Hastalık sıklıkla splenomegali ile ilişkilidir ve miyelofibroz veya lösemiye ilerleyebilir.
    • Veteriner hastalarda tipik olarak diğer hücre sayılarında artış görülmez ve kemik iliği değerlendirmesi genellikle yalnızca eritroid hiperplazi gösterir. Bu durum veteriner hastalarda farklı bir patofizyolojiyi veya gerçek polisitemia vera yerine izole eritrositozlu bir hastalık varyantını düşündürebilir.
      • Primer eritrositoz tanısı konulan bazı veteriner hastalarda diğer hücre sayılarında artış (ör. trombositoz, lökositoz) görülür veya gelişir; bunun polisitemia veranin bir göstergesi mi yoksa diğer faktörlere (ilaç advers etkileri, eşzamanlı hastalık) mı bağlı olduğu belirsizdir.
      • Ekzon 14 yerine ekzon 12’yi etkileyen JAK2 mutasyonları olan insan hastaların bir alt grubunda eritrositoz tek hematolojik anormalliktir; bunun primer eritrositozlu insanların yaklaşık %3’ünde genetik neden olduğu tahmin edilir ve veteriner hastalarda daha fazla araştırmayı gerektirebilir.
  • Konjenital eritrositoz, insanlarda saf eritrositoz nedeni olarak da bildirilmiştir; ancak primer eritrositoz/polisitemia veradan etkilenen veteriner hastaların tipik sinyalmanı konjenital bir temeli desteklemez.
  • Primer eritrositoz, bir köpekte multipl miyelom ile eşzamanlı olarak bildirilmiştir.

Patofizyoloji

  • Primer eritrositozlu köpeklerde artmış eritrosit kitlesi, kan hacminde (hipervolemi) ve viskozitede (hiperviskozite) artışa yol açar. Buna bağlı yavaşlayan kan akımı ile kapiller ve küçük damarların distansiyonu aşağıdaki klinik sonuçlara ve yaygın hastalık belirtilerine neden olur.
  • Not: Hastalık patofizyolojisine ilişkin bilgiler büyük ölçüde insan çalışmalarından türetilmiştir. İnsanlardaki polisitemia vera, veteriner hastalarda gözlenen durumdan farklılık gösterebilir ve sıklıkla diğer hücre tiplerinde eşzamanlı artışları (yani trombositoz, lökositoz) içerir. Bu durum farklı bir patofizyolojiyi işaret edebilir; ancak aynı komplikasyonların birçoğu primer eritrositoz/polisitemia veralı veteriner hastalarda da gözlenir.
  • Mikrosirkülatuar bozukluklar
    • İnsan hastalarda (en sık eşzamanlı trombositoz gösterenlerde) en yaygın belirtiler görme ve işitme semptomları, Raynaud fenomeni (ekstremitelerde [parmaklar] geçici vazokonstriksiyon), inatçı baş ağrısı ve eritromelaljidir (ekstremiteleri tutan konjesyon, kızarıklık ve yanıcı ağrı).
    • Mikrosirkülatuar bozukluklar dokulara oksijen dağıtımının bozulmasına da yol açabilir.
  • Büyük damar trombozu (hem arteriyel hem venöz)
    • İskemik inme, polisitemia veralı insan hastalarda tüm trombotik olayların %30 ila %40’ını oluşturur.
      • İntra-abdominal damarların atipik venöz trombozu bazı hastalarda ilk başvuru bulgusu olabilir.
    • Tromboz esas olarak hiperviskoziteyle ilişkili görünmektedir; çünkü hiperviskozitenin tedavisi insan hastalarda tromboz insidansını dramatik biçimde azaltır.
    • Şüphelenilen tromboz mekanizmaları:
      • Venöz dolaşımda düşük shear koşullarında yüksek HCT, kan viskozitesi üzerinde majör etki gösterir ve akımda önemli azalmalara yol açabilir.
      • Yüksek shear’da (ör. arterler) akım bozulması daha azdır; ancak eritrositlerin aksiyal migrasyonu trombositleri damar duvarına doğru kaydırarak shear kaynaklı trombosit aktivasyonunu kolaylaştırır.
    • Primer eritrositozlu bir köpekte aortik tromboz bildirilmiştir.
  • Kanama
    • İnsan hastalarda kanama tipik olarak mukokutanözdür; kolay morarma, epistaksis ve gingival kanama şeklinde kendini gösterir.
      • Mekanizmalar yeterince anlaşılamamıştır; trombosit yapısal ve fonksiyonel anormallikleri ile edinsel von Willebrand sendromunu içerebilir.
      • Bozulmuş mikrovasküler bütünlük de mukozal kanamaya katkıda bulunabilir.
    • Veteriner hastalarda benzer mukozal kanama belirtileri gözlenebilir; bunlara epistaksis, hematemez, hematoşezi, melena ve hematüri dahildir.
  • Nörolojik belirtiler
    • Veteriner hastalarda belirtiler letarji, davranış değişikliği, güçsüzlük, ataksi, seğirme, nöbetler ve körlüğü içerebilir.
    • Hiperviskoziteye ek olarak bu belirtiler SSS hipoksisi veya vasküler bozuklukların (yukarıda tanımlanan tromboz ve/veya kanama) göstergesi olabilir ve/veya beyinde inflamasyon ile artmış vasküler permeabiliteyi yansıtabilir.
      • Fare modellerinde kronik eritrositozun endotel hasarı, inflamasyon ve beyinde artmış vasküler permeabiliteye yol açtığı gösterilmiştir.
  • Poliüri ve polidipsi
    • Hipervolemi vazopressin salınımında azalmaya yol açar.
    • Ayrıca eritrositoz, özellikle renal medullada azalmış renal kan akımı yoluyla idrar konsantrasyon yeteneğini bozabilir; bu durum kortikomedüller ozmotik gradiyentin bozulmasına ve antidiüretik hormon (ADH) düzeylerinden bağımsız olarak toplayıcı kanallarda su reabsorpsiyonunun bozulmasına yol açar.
  • Dilate ve kıvrımlı retinal damarlar; retinal kanama
  • Artmış pulmoner ve sistemik vasküler direnç

Klinik Değerlendirme

  • Primer eritrositoz/polisitemi vera, eritrositozun diğer nedenleri dışlandıktan sonra bir dışlama tanısıdır. Klinisyen, eritrositozla başvuran hastalarda kapsamlı tanısal değerlendirme konusunda yönlendirme için eritrositoz monografına başvurmalıdır.

Sinyalment

  • Primer eritrositoz/polisitemi vera orta yaşlı köpek ve kedilerde görülme eğilimindedir; ancak her iki türde de relatif eritrositozun mutlak eritrositozdan çok daha yaygın olduğu yinelenmelidir.
    • Köpeklerde tanıdaki ortalama yaş ≈4,5 yıldır (aralık, 1-9 yıl). Belirgin cinsiyet veya ırk yatkınlığı tanımlanmamıştır.
    • Kedilerde tanıdaki ortalama veya medyan yaş ≈5,5 yıldır (aralık, 2,9-12 yıl). Primer eritrositozlu 18 kedilik retrospektif çok merkezli bir olgu serisinde 8 kedi dişi, 10 kedi erkekti ve çoğunluğu domestic shorthair’dı.

Öykü

  • Sahipler letarji, egzersiz intoleransı ve/veya algılanan sertlik ya da ağrı gibi belirsiz belirtilerin kronik öyküsünü bildirebilir.
  • Birçok erken bulgu silik olabilir ve sahipler tarafından kaçırılabilir; hastalar yalnızca daha belirgin klinik bulgular (örn. nöbetler) ortaya çıktıktan sonra başvurur.
    • Primer eritrositozlu kedilerde yapılan bir çalışmada, başvuru öncesi klinik bulguların medyan ortalama süresi 2 gündü (aralık, 1-167 gün).
  • Eritrositozun diğer nedenlerini dışlamak için ayrıntılı tıbbi öykü zorunludur (ayrıntılar için monografa bakınız).

Klinik Bulgular

  • Nörolojik bulgular
    • Nörolojik bulgular kedilerde yaygındır, olguların yarısından fazlasında görülür ve primer eritrositozlu kedilerin retrospektif çok merkezli bir çalışmasında en sık başvuru şikayetiydi (hastaların %89’u). Kedilerde en sık gözlenen bulgular şunları içerir:
      • Nöbetler (jeneralize > fokal)
      • Değişmiş mental durum
      • Tremor/seğirme
      • Ataksi
      • Daire çizme
      • Güçsüzlük
      • Kişilik değişiklikleri
      • Körlük
      • Baş sallama
    • Köpeklerde nöromusküler bulgular da yaygındır; bildirilen bulgular şunlardır:
      • Spastik tetrapleji
      • Pelvik ekstremite güçsüzlüğü, topallık ve/veya ataksi
      • Nöbetler
      • Körlük
      • Oryantasyon bozukluğu
  • Hemoraji bulguları
    • Epistaksis, hematemez, hematokezya ve hematüriyi içerebilir
  • GI bulgular kedilerde oldukça sık, köpeklerde ise ara sıra bildirilir ve kusma (hematemez dahil), ishal, hematokezya, iştahsızlık ve ptyalizmi içerebilir.
  • Takipne/soluk soluğa kalma ve solunum güçlüğü dahil solunum bulguları görülebilir.
  • Köpek ve kedilerde bildirilen diğer bulgular şunları içerir:
    • Poliüri ve/veya polidipsi
    • Polifaji
    • Pelvik ekstremite sertliği
    • Pika
    • Kilo kaybı
    • Letarji
    • Azalmış egzersiz toleransı

Fizik Muayene Bulguları

  • Primer eritrositozlu hastalarda aşağıdaki anormallikler bildirilmiştir:
  • “Konjesyone” veya hiperemik (“tuğla kırmızısı”) mukozalar en yaygın bulgudur.
  • Oftalmik/nöro-oftalmik anormallikler:
    • Dilate ve kıvrımlı retinal damarlar
    • Azalmış veya yok tehdit yanıtı; gecikmiş pupillar ışık yanıtı
  • Hipertermi
  • Morarma
  • Kutanöz eritem
  • Trombozu olan hastalar (örn. aortik tromboz) soğuk ekstremiteler ve periferik nabız yokluğu gösterebilir.
  • Splenomegali polisitemi veralı insan hastalarda yaygındır ancak köpek ve kedilerde yalnızca ara sıra bildirilmiştir.
  • Hiperviskozite bazı hastalarda kalp üfürümlerini maskeleyebilir. Bu, primer eritrositozu, altta yatan konjenital kalp hastalığı ve sağdan sola şanttan kaynaklanan sekonder eritrositozdan ayırt etmeye çalışırken özellikle önemli olabilir. Klinisyen, eritrositoz tedavisinden (örn. terapötik flebotomi) sonra hastayı yeniden değerlendirmeyi düşünmelidir.
    • Konjenital kalp hastalıklarına sekonder sağdan sola şant gösteren hastalardaki tipik oskültasyon bulguları eritrositoz monografında özetlenmiştir.

Tanısal Yaklaşım

  • Primer eritrositoz/polisitemi vera, eritrositozun diğer nedenleri dışlandıktan sonra bir dışlama tanısıdır. Klinisyen, bu hastaların tanısal değerlendirmesinin kapsamlı bir incelemesi için eritrositoz monografına yönlendirilir; ayrıca Şekil 2’ye bakınız.
  • Kısaca, eritrositozlu hastalara tanısal yaklaşım şu şekildedir:
  • Dehidratasyon veya vasküler sıvı kaybı bulgularını değerlendirerek relatif eritrositozu dışlayın.
  • Pulse oksimetri (SpO 2 <%95) veya arteryel kan gazı analizi (PaO 2 <80) ile hipoksemiyi dışlayın.
    • Hipoksemi varsa, tanısal değerlendirme kardiyak ve solunum hastalıklarını tarayarak (örn. toraks radyografisi, EKG, ekokardiyografi, kontrast ekokardiyografi) nedeni tanımlamaya odaklanmalıdır.
  • Hipoksemi saptanmazsa, hasta sekonder eritrositozun diğer nedenleri (yani renal veya diğer neoplazi, eritrositoz monografında listelenen diğer ayırıcı tanılar) açısından değerlendirilmeli; abdominal ultrasonografi gibi ek görüntüleme yapılmalıdır.
  • Hipoksemi veya uygunsuz sekonder eritrositoza yol açan hastalık bulunmazsa, tipik olarak primer eritrositoz (“polisitemi vera”) dışlama tanısıdır.
    • İnsan hekimliğinde yaygın yapılan kemik iliği aspirasyonu, eritropoietin ölçümü ve mutasyon testi gibi ek tanısal testler, biyopside hastalık prezentasyonundaki tür farklılıkları ve testin yaygın bulunmaması nedeniyle veteriner hekimlikte nadiren kullanılır.
  • Şekil 2 Eritrositozun sınıflandırılmasına yaklaşım. Clinician’s Brief izniyle yeniden basılmıştır

Önerilen tanılar:

  • Minimum veritabanı
    • Retikülosit sayımı ve patoloji incelemesiyle CBC
    • Serum biyokimya profili
    • İdrar analizi

Değerlendirilebilecek tanılar:

  • Eritropoietin ölçümü ( veteriner hekimlikte yaygın bulunmaz )
  • Mutasyon testi (örn. JAK2 mutasyonu; veteriner hekimlikte yaygın bulunmaz )
  • Kemik iliği örneklemesi

Minimum Veritabanı

CBC, Retikülosit Sayımı ve Patoloji İncelemesi

  • Eritrositozun ayırt edici özelliği, periferik kırmızı kan hücresi (RBC) sayısının, hemoglobin (Hb) konsantrasyonunun ve packed cell volume (PCV) veya hesaplanan hematokritin (HCT) referans aralıklarının üzerinde artmasıdır.
    • Klinisyen, RBC sayısını RBC kitlesinin en güvenilir göstergesi olarak değerlendirmelidir. Mikrositoz eritrositoza eşlik edebilir; bu HCT’yi düşürebilir ve eritrositozu maskeleyebilir.
      • HCT’nin laboratuvar analizörlerinde hesaplanan bir değer olduğu, RBC ile ortalama korpüsküler hacmin (MCV) çarpımını temsil ettiği unutulmamalıdır.
    • Daha yüksek PCV (örn. >%65) patolojik eritrositoz olasılığını artırabilir. Dehidratasyon veya vasküler sıvı kaybına sekonder relatif eritrositoz gösteren hastalarda tipik olarak hafif PCV artışı görülür, nadiren %60 ila %65’i aşar; ancak akut hemorajik ishal sendromu (eski adıyla hemorajik gastroenterit) gibi bazı durumlarda daha yüksek PCV’ler (%76’ya kadar) görülebilir.
      • Primer eritrositoz/polisitemi veralı kedilerde başvurudaki medyan PCV %70 idi (aralık, %64-%83) ve mevcut CBC verisi olan tüm olgularda artmış RBC, Hb ve HCT gösterildi.
      • Polisitemi vera şüphesi olan köpeklerde ortalama PCV %74 idi.
  • Mutlak eritrositozlu hastaların kan yaymalarında sıklıkla retikülositoz veya anizositoz, polikromazi ve metarubrisitoz (artmış nRBC) gibi artmış eritroid üretimin kanıtları vardır.
  • Trombositoz dikkat çekicidir; çünkü polisitemi veralı insan hastalarda tromboembolik komplikasyon riskinin artmasıyla ilişkili olabilir.

Serum Biyokimya Profili

  • Serum biyokimya profili primer eritrositozlu hastalarda sıklıkla dikkat çekici değildir; ancak hemokonsantrasyon (örn. artmış total protein) veya böbrek hastalığı (örn. azotemi) bulgularını değerlendirerek eritrositozun diğer formlarını (yani relatif veya sekonder) dışlamada yararlı olabilir.
  • Retrospektif bir olgu serisinde primer eritrositozlu kedilerin yaklaşık yarısında artmış kreatin kinaz aktivitesi kaydedildi; muhtemelen iskemik miyopati veya trombotik olaylara bağlıydı.
  • Eritrositozlu hastalarda hipoglisemi, eritrositlerin in vivo veya in vitro artmış glukoz tüketimi nedeniyle ortaya çıkabilir.
    • Alımdan hemen sonra glukometreyle kan glukozu ölçmek, örnek alımı sırasında hemolizden kaçınmak ve serumu pıhtıdan ayırmak için zamanında santrifüj, artifaktüel in vitro hipoglisemiyi gerçek in vivo hipoglisemiden ayırt etmeye yardımcı olabilir.
      • Taşınabilir kan glukoz ölçerlerin, eritrositozlu köpeklerde referans laboratuvar biyokimya analizörleriyle uyumsuz olduğu gösterilmiştir. Taşınabilir kan glukoz ölçerde saptanan hipoglisemi, in vitro artifaktı azaltmak üzere yukarıda açıklandığı gibi örnek işlemeden sonra bir biyokimya analizöründe doğrulanmalıdır.

İdrar Analizi

  • İdrar analizi sonuçları primer eritrositozlu hastalarda tipik olarak dikkat çekici değildir; ancak eritrositozun diğer formlarını (yani relatif veya sekonder) dışlamada yararlı olabilir.
    • Sağlıklı böbrek işlevi ve relatif eritrositozu olan hastalarda konsantre idrar (idrar dansitesi [USG] >1,040) beklenir.
    • Primer eritrositozlu hastalarda, eşzamanlı poliüri/polidipsi varsa idrar izostenürik olabilir.

Eritropoietin Konsantrasyonu

  • Eritropoietin (EPO) konsantrasyonu ölçümü, veteriner hastalarda primer eritrositoz/polisitemi vera tanısında rutin olarak yapılmaz. Bunun nedeni testin bulunabilirliğindeki kısıtlılıklar ve normal hayvanlar, primer eritrositozlu olanlar ile sekonder eritrositozlu olanlar arasında EPO konsantrasyonlarında gösterilmiş örtüşmedir.
    • EPO ölçümü insan hastalarda (özellikle JAK2 mutasyonu negatif olanlarda) eritrositozun tanısal değerlendirmesinde sıklıkla kullanılır.
  • Primer eritrositoz/polisitemi vera olgularında düşük EPO konsantrasyonu beklenir; buna karşılık sekonder eritrositoz olgularında tipik olarak normal veya artmış EPO konsantrasyonları görülür.
    • Dikkat çekici olarak, primer eritrositoz/polisitemi vera şüphesi olan bazı hastalar beklenen düşük EPO konsantrasyonlarını göstermez.
      • Bu, EPO salgısındaki dalgalanmalar, terapötik flebotomiye göre örnekleme zamanlaması veya hiperviskoziteye sekonder renal hipoksiyle açıklanabilir; özellikle beklenmeyen sonuçların en yüksek PCV’li hastalarda kaydedildiği göz önüne alındığında.

Mutasyon Testi

  • Şu anda, primer eritrositoz/polisitemi vera şüphesi olan veteriner hastalarda mutasyon testi rutin olarak yapılmamaktadır.
  • Polisitemi veralı insan hastalarda JAK2 mutasyon sıklığı %97 olarak tahmin edilmektedir. Bu nedenle JAK2 V617F mutasyonu testi insanlarda tanıda kullanılan majör bir ölçüttür.
  • Bu mutasyon için test, sınırlı üniversite tanı laboratuvarlarında köpekler için mevcuttur. Ancak “polisitemi vera” şüphesi olan beş köpeklik bir çalışmada mutasyon yalnızca bir köpekte tanımlandı; dolayısıyla bu mutasyon veteriner hastalarda nadir olabilir, ancak daha fazla çalışma gereklidir.

Kemik İliği Örneklemesi

  • Yalnızca eritroid hiperplazi gösteren kemik iliği örneklemesi primer eritrositozu sekonderden ayırt etmeye yaramaz ve miyeloproliferatif neoplazi klinik şüphesi yoksa sınırlı değere sahiptir.
  • Kemik iliği örneklemesi (biyopsi), JAK2 mutasyonu olmayan insan hastalarda polisitemi vera tanısını doğrulamak için kullanılır; çünkü polisitemi verayı sekonder polisitemiden (eritrositoz) ayırt etmede yüksek öngörü değeri gösterilmiştir.
    • İnsanlarda polisitemi vera sıklıkla lökositoz ve trombositozla ilişkilidir; dolayısıyla kemik iliği eritroid, granülositik ve megakaryositik proliferasyonla trileneaj büyüme (panmiyeloz) gösteren hipersellülarite sergiler. Ayrıca kemik iliği biyopsisi, hastaların %20’sine kadarında görülen ve miyelofibroza progresyon riskini artıran fibrozis açısından değerlendirme için kullanılabilir.
    • Bu özellikler primer eritrositoz/polisitemi veralı köpek ve kedilerde sıklıkla yoktur; bunlar tipik olarak izole eritrositoz gösterir.

Benzer Prezentasyonlar ve Klinik Taklitçiler

  • Bu hastalarda ayırıcı tanıların tam listesi ve tanısal değerlendirme rehberliği için eritrositoz klinik monografına bakınız.

Tedavi ve Vaka Yönetimi

Değerlendirmeler

  • Tedavi seçenekleri flebotomi (veya tıbbi sülükleme gibi alternatifler) ve/veya sitoredüktif medikal tedaviden oluşur.
  • Primer eritrositozu olan veteriner hastalarda makul bir yaklaşım, flebotomi ve/veya hidroksiüre tedavisi ± düşük doz aspirin kombinasyonlarından biriyle tedavidir. Tedavi genellikle spesifik bir PCV yerine klinik belirtilerin kontrolüne vurgu yapılarak titre edilir; yine de hiperviskoziteyle ilişkili klinik belirtileri önlemek için genel bir hedef olarak PCV <%60 makul olabilir; ancak her hasta tektir.
  • Polisitemia vera’lı insan hastalarda ana tedavi hedefi, bu hastalarda morbidite ve mortalitenin başlıca nedeni olan tromboz riskini azaltmaktır. Kontrendikasyon bulunmayan insan hastalarda periyodik flebotomi ve aspirin tedavisi tedavinin temel dayanağı olarak önerilir. İlaç advers etki potansiyeli nedeniyle sitoredüktif terapi yüksek riskli hastalık için saklanır. Hidroksiüre ve pegile interferon-alfa birinci basamak kabul edilir; busulfan ve ruksolitinib gibi ilaçlar ikinci basamak tedaviler olarak kabul edilir. Bu ajanların birçoğuyla veteriner hekimlikte deneyim sınırlıdır veya yoktur; patofizyolojideki şüpheli farklılıklar insan çalışmalarının veteriner hastalara uygulanabilirliğini sınırlayabilir. Benzer şekilde, veteriner hastalarda daha kısa yaşam süresi ilaç ilişkili komplikasyonları (örn. lösemi gelişimi) daha az endişe konusu kılabilir.

İlk Stabilizasyon

  • Nörolojik belirtilerle (örn. nöbetler) ve belirgin eritrositozla başvuran hastalarda ilk stabilizasyon hiperviskoziteyi azaltmaya yöneliktir ve şunları içerir:
    • Terapötik flebotomi (aşağıda Cerrahi/Prosedürel Müdahale’ye bakınız)
    • İzotonik sıvı tedavisi
    • Antinöbet ilaçlar
  • Tromboz geçirmiş olduğundan şüphelenilen hastalarda (örn. pulmoner tromboemboli , iskemik inme düşündüren nörolojik belirtiler) ek destekleyici bakım (yani oksijen tedavisi, destekleyici hemşirelik bakımı) gerekebilir.

Medikal

Sitoredüktif Ajanlar

Hidroksiüre

  • Hidroksiüre, köpek ve kedilerde primer eritrositoz/polisitemia vera tedavisinde en sık kullanılan ilaçtır.
    • Hidroksiüre, ribonükleotid redüktaz enzimini inaktive ederek hücresel proliferasyonu inhibe eder; bu da DNA sentezini inhibe eder.
    • Hidroksiüre ayrıca methemoglobinin hemoglobine geri dönüşümünü de inhibe eder ve methemoglobin konsantrasyonlarında belirgin artışa yol açabilir.
  • Hidroksiürenin etkileri, önce flebotomi ve eşzamanlı sıvı replasmanı ile PCV’nin ≈%50 ila %60’a düşürülmesiyle artırılabilir.
  • Advers etkiler anoreksi, kusma, geri dönüşümlü kemik iliği baskılanması, makrositoz, hafif alopesi ve tırnak dökülmesini içerebilir.
  • Kedilerde özellikle yüksek dozlarda methemoglobinemi ve Heinz cisimcikli hemolitik anemi de gelişebilir; bir olgu sunumunda bir köpekte terapötik dozların uygulanmasından sonra methemoglobinemi tekrarlayan şekilde ortaya çıkmıştır.
  • Literatürde köpekler için doz stratejileri değişkendir ancak şunları içerir:
    • 7 ila 10 gün süreyle 30 mg/kg/gün yükleme dozu, ardından 15 mg/kg/gün idame; nükslerde yükleme dozuna geçici artış (7–10 gün) düşünülür
    • Ters patent duktus arteriyozusa sekonder eritrositozu olan köpeklerde 50 mg/kg PO her 48 saatte bir doz iyi tolere edilmiştir.
  • Kedilerde bildirilen doz stratejileri de oldukça değişken olmuştur.
    • Kediler için bir öneri, klinik methemoglobinemi insidansını azaltmak üzere hastayı daha düzenli sıklıkta daha düşük dozlarda tutmaktır. Bu yaklaşımda günlük veya günaşırı dozlamaya başlanması ve uzun süreli dozun 20–30 mg/kg PO günlükten (veya günaşırı) az tutulması önerilir.
  • Hidroksiüre alan hastalarda lökopeni, trombositopeni veya anemi gelişebilir (İzlem Önerileri’ne bakınız).

Diğer Ajanlar

  • Aşağıdaki kemoterapötik ajanlar primer eritrositoz/polisitemia vera’lı hastalarda da denenmiştir ancak hidroksiüreden daha az etkili görünmektedir.
  • Klorambusil
  • Melfalan
  • Siklofosfamid

Soğan Tozu

  • Primer eritrositozlu bir kedinin tek olgu sunumu, sık flebotomi veya hidroksiüre uygulamasına uygun olmaması nedeniyle Heinz cisimciği indüklü eritrosit yıkımına yol açma amacıyla soğan tozu kullanımını tanımlar.
    • Doz seri kontrollerle ayarlandı; nihayetinde gıdaya karıştırılmış 1/8 çay kaşığı soğan tozu, haftada 6 gün günde bir kez normal HCT’ye yol açtı.
    • 15 aylık izlem döneminde değerlendirilen tüm kan yaymalarında Heinz cisimcikleri nadir (<1%) olarak not edildi.
    • Bu tedaviye ilgi duyan sahipler, Heinz cisimciği oluşumuyla ilişkili komplikasyon potansiyeli ile kullanımını destekleyen son derece sınırlı kanıt gövdesi (tek olgu sunumu) konusunda bilgilendirilmelidir.

Adjuvan Tedaviler

Pentoksifilin

  • Pentoksifilin, eritrosit esnekliğini ve mikrosirkülatuar perfüzyonu iyileştirme yeteneği nedeniyle eritrositozlu hastalarda yararlı olabilir.

Antiplatelet İlaçlar

  • Belirgin trombositoz da gösteren primer eritrositozlu veteriner hastalarda trombosit inhibitörleri (örn. düşük doz aspirin veya muhtemelen klopidogrel) düşünülebilir; bazı olgu serilerinde bildirildiği gibi, ancak şu anda buna ilişkin güçlü kanıt yoktur.
  • Polisitemia vera’lı insan hastalardaki çalışmalar, plaseboyla karşılaştırıldığında düşük doz aspirinin ölümcül trombotik olay riskinin ve tüm nedenlere bağlı mortalitenin daha düşük olmasıyla ilişkili olduğunu göstermiştir; ancak bu yararlar istatistiksel olarak anlamlı değildi. Düşük doz aspirin insan hastalarda mikrovasküler belirtileri hafifletmede de etkilidir.
    • İnsanlarda polisitemia vera’nın patofizyolojisi ve klinik seyri veteriner hastalardan farklılık gösterme eğilimindedir; hastalık insanlarda yaygın olarak tüm hücre dizilerinin hiperplazisi (eritrositoz + trombositoz ve/veya lökositoz) olarak kendini gösterir.
      • Trombositoz, polisitemia vera’lı insan hastalarda artmış trombotik komplikasyon riskiyle ilişkili olabilir; bu, antiplatelet tedavide görülen yararı kısmen açıklayabilir.
    • Şüphe edilen farklı patofizyoloji göz önüne alındığında, antiplatelet tedavinin primer eritrositozlu veteriner hastalarda benzer bir yarar sağlayıp sağlamayacağı belirsizdir.

Antiepileptik İlaçlar

  • Nöbetlerle başvuran hastalarda başlangıçta antiepileptik ilaçların eşzamanlı uygulanması gerekebilir.
    • Çoğu olguda eritrosit sayısını azaltmaya yönelik tedaviyi takiben nörolojik belirtiler düzelir ve az sayıda hasta uzun süreli antiepileptik ilaç gerektirir.

Nadiren Uygulanan Tedaviler ve Gelecek Yönelimler

Busulfan

  • Busulfan, miyeloproliferatif bozuklukların tedavisinde kullanılan bir alkilleyici ajandır.
  • Hidroksiüreye dirençli polisitemia vera’lı insanlarda yapılan bir çalışmada busulfan, medyan 203 gün sonra hastaların %83’ünde tam hematolojik yanıt indüklemiş; hastaların %67’sine kadarında 2 yıllık sürdürülebilir yanıt görülmüştür.
    • Hematolojik toksisite olguların %22’sinde görülmüş ve tedavinin kesilmesine yol açmıştır.
    • Olguların %8’inde akut lösemi veya miyelodisplastik sendroma transformasyon gözlenmiştir. Bu transformasyon oranı nedeniyle busulfan yalnızca hidroksiüreye dirençli yaşlı hastalarda (>65 yaş) önerilir.
  • İnsan çalışmalarında yüksek doz busulfanın farmakokinetiğinin yaşa bağımlı olduğu gösterilmiş; toksisiteler nötropeni, hepatik veno-oklüzif hastalık ve nöbetleri içermiştir.
  • Busulfanın farmakokinetiği ve iliği ablatif dozları köpeklerde çalışılmıştır, ancak primer eritrositozlu köpeklerde bu ilacın kullanımına ilişkin sınırlı bildirim vardır.
    • Bir çalışma, busulfanın primer eritrositozlu bir köpekte belirtileri ≈1 yıl kontrol ettiğini bildirmiş; ancak köpek varsayılan busulfan toksikozu belirtileri (kusma, depresyon) geliştikten sonra ötenazi edilmiştir. Doz bildirilmemiştir; çünkü ilaç pet sahibi (bir insan hekimi) tarafından uygulanmış/ayarlanmıştır.
  • Bir köpekte esansiyel trombositemi için idame tedavisinde busulfan kullanımına ilişkin bir bildirim ile busulfanın köpeklerde lösemi tedavisinde başarısız kullanıldığı diğer bildirimler de vardır.
    • Esansiyel trombositemili köpek, kemoterapötik indüksiyon protokolüyle remisyon sağlandıktan sonra prednisolon ve busulfan ile idame edilmiştir. Busulfan dozu 6–40 mg/m²/gün olmuş; köpek ilaç üzerinde bir yıldan uzun süre tutulmuş ve “ciddi yan etki” yaşamamıştır.

Radyoaktif Fosfor

  • Radyoaktif fosfor ( 32 P) parenteral uygulamadan sonra hızla kemiğe inkorpore edilir. Aşırı proliferasyon gösteren komşu kemik iliği hücrelerinin ışınlanmasıyla miyelosupresyona yol açar.
  • 32 P’nin polisitemia vera’lı insan hastalarda uzun süreli remisyon indüklediği gösterilmiştir; ancak lösemi ve miyelofibroz riskini artırabilir.
  • Primer eritrositozlu köpeklerdeki çalışmalar, 32 P enjeksiyonunu takiben bazı köpeklerde uzamış klinik remisyon (1–4 yıl aralığında) göstermiştir; diğerlerinde ise PCV’de kalıcı artış nedeniyle devam eden flebotomi veya medikal terapi gerekmiştir.
    • Polisitemia vera ve kalıcı trombositoz tedavisi için üç 32 P enjeksiyonu uygulanan bir köpekte miyelofibroz gelişmiş ve nihai ölüm nedeni olmuştur.
  • 32 P, lisanslı ve eğitimli personel tarafından ve radyoaktif ekskretayı toplayıp hastayı izole edebilen tesislerde uygulanmalıdır.
  • 32 P tedavisi kolay erişilebilir değildir. Lösemi ve miyelofibroz riskiyle birlikte veteriner hekimlikte klinik uygulanabilirlik sınırlıdır.

Pegile Interferon-Alfa (Peg-IFN)

  • Ropeginterferon alfa-2b, interferon-alfanın uzun etkili bir formülasyonudur.
  • Bu ilaç, medikal terapi gerektiren <65 yaşındaki insan hastalarda birinci basamak terapi kabul edilirken, >65 yaşındaki hastalarda birinci basamak terapi olarak hidroksiüre önerilir.
  • İnsan çalışmalarında peg-IFN’nin flebotomi + aspirin tedavisine eklenmesi, yalnızca flebotomi + aspirin ile karşılaştırıldığında iyileşmiş tedavi yanıtı göstermiştir; ancak advers etkiler (başlıca nötropeni ve tedaviyle ortaya çıkan karaciğer değerleri ile trigliserid düzeylerinde artışlar) peg-IFN ile tedavi edilen grupta daha sık olmuştur.
  • Primer eritrositozlu veteriner hastalarda peg-IFN’ye ilişkin çalışma yoktur.
    • Bu ilaç, hidroksiüre ile tedavi edilen hastalarda sekonder lösemi gelişimi endişesi nedeniyle başlıca daha genç insan hastalarda endikedir.
    • Veteriner hastalarda daha kısa yaşam süresi göz önüne alındığında, hidroksiüre bu hastalarda muhtemelen tercih edilen birinci basamak terapi olmaya devam eder.

Janus İlişkili Kinaz (JAK) İnhibitörleri

  • Aktive edici JAK2 V617F mutasyonu, polisitemia vera’lı insanların %95’inde görülür.
  • JAK inhibitörü ruksolitinib, hidroksiüreye dirençli veya intoleran insan hastalarda kullanılır.
  • Oklacitinib ve ilunositinib , veteriner hekimlikte başlıca alerjik dermatit tedavisi için kullanılan JAK1 inhibitörleri olup bir miktar JAK2 inhibisyonu da gösterir ve bu nedenle özellikle JAK2 mutasyonlu primer eritrositozlu veteriner hastaların yönetiminde yarar sağlayabilir. Ancak şimdiye dek bu aktive edici mutasyonlar veteriner hastalarda yaygın olarak tanımlanmamıştır; bu da bu ilaçların primer eritrositoz tedavisindeki klinik uygulanabilirliğini muhtemelen sınırlar.
    • Etikete göre ilunositinib, mutlak retikülosit sayısında karşılık gelen bir artış olmaksızın progresif veya kalıcı olarak azalmış hematokrit, hemoglobin ve/veya eritrosit sayısına yol açtığı gösterilmiştir. Bu nedenle bu ilaç, diğer tedavilere dirençli primer eritrositozlu hastalar için alternatif bir seçenek oluşturabilir; ancak bu, ilacın endikasyon dışı kullanımı anlamına gelir.

Cerrahi/Prosedürel Müdahale

Terapötik Flebotomi

  • Flebotomi, primer eritrositoz/polisitemia vera’lı hastalarda monoterapi olarak düşünülebilir; ancak sık kan alma gereksinimi nedeniyle nadiren tercih edilir. Daha sık olarak flebotomi kriz sırasında ve/veya ilk tanı sonrası, hidroksiüre tedavisi eşzamanlı başlatılırken uygulanır. Kısa vadede tekrarlayan flebotomi gerekebilir; nihai hedef, devam eden flebotomi olmaksızın hidroksiüre ile uygun eritrosit düzeylerinin uzun süreli idamesidir.
  • Genel terapötik flebotomi kılavuzları aşağıda sunulmuştur.
  • Klinik belirtiler çözülene kadar 10–20 mL/kg seri flebotomiler uygulanır.
    • Genel bir kılavuz, hipotansiyon riskinden kaçınmak için 1 gün içinde hastanın hesaplanmış kan hacminin (CBV) %28’inden fazlasının alınmamasıdır.
      • CBV ≈85 mL/kg olarak tahmin edilebilir.
  • Kan hacminin izotonik kristaloid sıvılarla eşzamanlı replasmanı tipik olarak önerilir; ancak hipovolemi endişesi yoksa gerekli olmayabilir (bu hastaların çoğunun hipervolemik olduğu anımsanmalıdır).
    • IV sıvı uygulamamak, flebotomi için hospitalizasyonu daha az karmaşık ve maliyetli kılabilir.
    • SC sıvılar da düşünülebilir.
  • Flebotomi ile tedavi hedefi net tanımlanmamıştır. Bazı kaynaklar primer eritrositozlu hastalarda hedefin PCV normalizasyonu olduğunu belirtir. Alternatif olarak bazıları PCV <%60 hedeflemeyi önerir; çünkü bu düzeyde hastaların hiperviskozitenin klinik belirtilerini daha az gösterme olasılığı varsayılır. Daha yaygın bir öneri, spesifik bir PCV’ye ulaşma kaygısı olmaksızın yalnızca klinik belirtileri rahatlatmak için gerektiğinde flebotomi uygulamaktır.
    • Bu son öneri, kedilerde primer eritrositoza ilişkin çok merkezli bir çalışmayla desteklenebilir. Bu çalışmada flebotomi ve/veya medikal terapiyle elde edilen devam eden stabil PCV, devam eden klinik belirtileri olmayan kedilerde klinik belirtileri olanlardan gerçekten daha yüksekti; bu da hedef PCV’nin muhtemelen hastaya bireyselleştirilmesi gerektiğini düşündürür.
  • Flebotomi monoterapisi, PCV’yi istenen aralıkta tutmak için düzenli olarak tekrarlanmalıdır. Gereken sıklık hastalar arasında değişir ve PCV ve/veya klinik belirtilerin düzenli değerlendirilmesiyle belirlenir.
    • Bir çalışma, primer eritrositozlu kedilerde taburculuk sonrası uygulanan flebotomi sayısının medyanının 7 (aralık, 1–37), ortalama aralığın 6,5 hafta (aralık, 1,5–16 hafta) olduğunu göstermiştir. Bazı hastalar değişken bir süre sonra (3 ila 24 ay) başka flebotomi olmadan nihayetinde stabil PCV idame etmişlerdir.
    • Primer eritrositozlu köpeklerin bir olgu serisinde, hidroksiüre tedavisi eklenene kadar 2 ila 4 haftalık aralıklarla flebotomi (20 mL/kg) uygulanmıştır.
  • Tekrarlayan flebotominin advers etkileri demir eksikliği, hipoproteinemi, sedasyonla ilişkili advers etkiler, venöz tromboz ve juguler ven sklerozunu (özellikle kedilerde) içerebilir.
  • Sık flebotomi gerektiren hastalar pet sahipleri için yaşam kalitesi ve mali endişeler doğurabilir. Ayrıca hastalar flebotomi işlemlerine karşı isteksiz hale gelip sedasyon gerektirebilir; bu da maliyeti artırır. Bu senaryolarda hidroksiüre adjuvan terapi veya monoterapi olarak düşünülmelidir.
  • Bazı hastalar yalnızca uzun süreli flebotomi tedavisiyle yönetilebilir; hidroksiüreye dirençli olup yalnızca flebotomiyle uzun süreli sağkalım (>30 ay) yaşayan bir köpek bildirimi bunu kanıtlar.

Hirudoterapi (Tıbbi Sülükleme)

  • Hirudoterapi, veteriner hastalarda primer eritrositoz tedavisi için tanımlanmış doğal bir flebotomi biçimidir; başlıca kedilerde, köpeklerde de söz edilmiştir.
    • Sülükler 2004’ten beri insan hekimliğinde kullanım için ABD FDA tarafından tıbbi cihaz olarak onaylanmıştır.
  • Flebotomiye benzer şekilde hirudoterapi, PCV’yi referans aralıklarında tutmak için düzenli olarak tekrarlanmalıdır ve böylece hipoproteinemi ile demir eksikliği riski de taşıyabilir.
  • Her sülüğün bir beslenme sırasında 5–15 mL kan tüketmesi beklenir; bu 30 ila 90 dakika sürebilir. Isırıklar sonrasında 24 saate kadar sızıntı yaparak ek kan kaybına yol açar.
    • Alınan görece küçük kan hacmi, bu tedavi modalitesini yalnızca kediler veya küçük köpekler için bir seçenek kılar.
  • Sülük sindirim kanalı içeriğinin yaraya regürjitasyonunu önlemek için sülüğün dikkatli çıkarılması önerilir; bu enfeksiyöz komplikasyonlara yol açabilir.
    • Sülük önce basit bir tuzlu su solüsyonuyla etkisizleştirilebilir, ardından deri bağlantısındaki emmeyi kırmak için düz bir nesne (örn. dil basacağı) kullanılarak nazik traksiyonla çıkarılabilir.
  • Veteriner hekimlikte tıbbi sülüklemeyle tedavi edilen primer eritrositozlu kedilere ilişkin izole bildirimler vardır.
    • Bir hastada tedavi ağrıya yol açmış ve nöbet benzeri aktiviteyi tetiklemiş gibi görünmüştür.
    • Başka bir hastada terapi iki kez advers etkisiz tolere edilmiş ancak PCV’de yetersiz azalmaya yol açmıştır.
    • Hiperviskozite nedeniyle flebotominin olanaksız olduğu başka bir kedide dört sülük kullanılmış; PCV’de başlangıçta %79’dan %64’e azalma, sülük bölgelerindeki ek sızıntı nedeniyle 24 saat sonra %59’a daha fazla azalma sağlanmıştır.
  • Not olarak, sülüklerin köpek kanında deneysel inokülasyondan sonra Staphylococcus aureus gibi bakterileri barındırdığı gösterilmiştir; bu, tıbbi sülüklerin yeniden kullanılmasının nozokomiyal enfeksiyon kaynağı olabileceğini düşündürür.
  • İnsanlarda genel komplikasyon oranı %21,8’dir; ısırık yerinde lokalize kaşıntı en yaygındır. Diğer komplikasyonlar enfeksiyon ve kanama, bölgesel lenfadenit, ısırık ilişkili skarlaşma ve ağrıyı içerir.

İzlem Önerileri

  • Flebotomiyle tedavi edilen hastalarda, PCV ve klinik belirtilere dayalı ideal flebotomi sıklığı belirlenene kadar başlangıçta haftalık PCV izlemi önerilir.
  • Hidroksiüre alan hastalarda CBC, PCV normalize olana kadar 7 ila 14 günlük aralıklarla, ardından her 1 ila 3 ayda bir izlenmelidir.
    • Lökopeni, trombositopeni veya anemi gelişirse ilaç, hücre sayıları normale dönene kadar kesilmeli; ardından daha düşük idame dozunda veya sıklığında yeniden başlanmalıdır.
  • Klinik remisyon elde eden hastalar belirti nüksü gösterebilir; bu durumda hastanın “stabil” düzeyine PCV’yi düşürmek için tekrarlayan flebotomi ve/veya hidroksiüre tedavisinde geçici artış gerekebilir.

Prognoz ve İzlem

Prognoz

  • Kedilerde iyi prognoz mümkündür; sağkalım süreleri 5 yıla kadar uzayabilir ve bu süreyi aşabilir. Flebotomi ve/veya hidroksiüre tedavisiyle iyi yaşam kalitesi sağlanabilir; hastalar ya subklinik hale gelir ya da bulgular ilaçlarla (örn. antinöbet ilaçları) kolayca kontrol altına alınır.
  • Primer eritrositozlu 18 kediyi kapsayan en geniş çok merkezli retrospektif çalışmada:
    • Hastaneye yatırılan 17 kediden 16’sı taburcu olana kadar yaşamış; bir kedi, kötü yaşam kalitesi ve süregelen tedavi gereksinimine ilişkin sahip endişeleri nedeniyle ötenazi edilmiştir.
    • Taburculuk sonrası uygulanan flebotomi sayısı medyan 7 (aralık, 1-37); ortalama aralık 6,5 hafta (aralık, 1,5-16 hafta) idi.
    • İki kedi tanıdan 57 ila 64 ay sonra ölmüş veya ötenazi edilmiş; kalan kediler izlem sırasında hayattaydı (tanıdan sonra >17 ila >64 ay arasında).
    • 17 olgudan beşinde süregelen klinik bulgular bildirilmiştir: nöbetler (3), dönemsel mental durum değişiklikleri (1) ve pelvik ekstremite ataksisi (1); son hastada eşzamanlı toksoplazmoz tanısı da konmuştur.
      • Süregelen klinik bulgular PCV ile ilişkili değildi; çünkü nöbetler PCV’si <%50 olan kedilerde de görülmüştür.
  • Geniş retrospektif çalışmalar mevcut olmamakla birlikte, flebotomi ve/veya hidroksiüre ya da diğer sitoredüktif ilaçlarla tedavi edilen köpeklerde iyi klinik kontrol ve >1,5 yıllık sağkalım süreleri görülmektedir. Yalnızca flebotomiyle yönetilen bir köpek >30 ay yaşamıştır.
  • Nüksler mümkündür ve tedavinin başlamasından 18 ila 24 ay sonra bildirilmiştir.
  • Remisyon veteriner hastalarda nadir görünmekle birlikte ortaya çıkabilir. İnsan hekimliğinde remisyon, en az 3 ay boyunca müdahale olmaksızın klinik ve hematolojik düzelme olarak tanımlanır.
    • Primer eritrositozlu 18 kediyi kapsayan retrospektif çok merkezli bir olgu serisinde iki kedide remisyon sağlanmış görünmüştür.
    • Başka bir olgu sunumu, belirgin eritrositozu olan ve 2 yıl hidroksiüre ile tedavi edildikten sonra tedavisi kesilen bir kediyi tanımlar. HCT, 3 yıllık gözlem döneminde normal aralıkta kalmıştır.
    • Primer eritrositozlu köpeklerde yapılan çalışmalar, bazı köpeklerde 32P enjeksiyonunu takiben uzun süreli klinik remisyon (1-4 yıl arasında) göstermiştir.

Olası Komplikasyonlar

  • Tromboz (arteriyel ve venöz)
    • Primer eritrositozlu bir köpekte aortik tromboz bildirilmiştir.
    • İskemik inme, polisitemi veralı insan hastalardaki tüm trombotik olayların %30 ila %40’ını oluşturur. Bazı hastalarda intraabdominal damarların atipik venöz trombozu ilk başvuru bulgusu olabilir.
  • Hemoraji
    • İnsan hastalarda hemoraji tipik olarak mukokutanözdür ve kolay morarma, epistaksis ve dişeti kanaması şeklinde kendini gösterir.
    • Veteriner hastalarda benzer mukozal hemoraji bulguları görülebilir; bunlar arasında epistaksis, hematemez, hematokezya, melena ve hematüri yer alır.
  • Nörolojik bulgular
    • Veteriner hastalarda bulgular letarji, davranış değişikliği, güçsüzlük, ataksi, seğirme, nöbetler ve körlüğü içerebilir.
  • Sol ventrikül hipertrofisi
    • Kedilerde sol ventrikül hipertrofisi bildirilmiştir (bir çalışmada ekokardiyografi yapılan olguların %31’ine kadar).
    • Bu, rastlantısal bir tanı olabileceği gibi hiperviskoziteye sekonder artmış kardiyak iş yüküne bağlı kompanzatuvar hipertrofi de olabilir.
  • Hidroksiüre tedavisine bağlı miyelosupresyon
    • Bu tipik olarak geri dönüşlüdür ve ilacın geçici olarak kesilmesine, ardından daha düşük doz ve/veya sıklıkla yeniden başlanmasına yanıt verir.
  • Hidroksiüre tedavisine bağlı methemoglobinemi
    • Hidroksiüre, methemoglobinin hemoglobine geri dönüşümünü inhibe eder ve methemoglobin düzeylerinde belirgin artışa yol açabilir. Bu düzeyler genellikle total hemoglobinin %1’inde tutulur; ancak methemoglobin düzeyi %25’i aştığında dispne gibi bulgular ortaya çıkabilir.
    • Bir çalışmada hidroksiüre ile tedavi edilen 10 kediden üçünde methemoglobinemi bildirilmiştir; hepsi doz başına >100 mg/kg alıyordu. Bulgular ilk doz uygulamasından sonra gözlenmiş ve destekleyici bakıma ve doz azaltımına yanıt vermiştir.
      • Yazarlar, daha düzenli sıklıkta daha düşük dozların klinik methemoglobinemi insidansında azalmayla ilişkili olabileceği sonucuna varmıştır.
    • Bir olgu sunumunda terapötik dozların uygulanmasından sonra bir köpekte methemoglobinemi tekrarlayan şekilde ortaya çıkmıştır.
  • Kronik, tekrarlayan flebotomiye bağlı hipoproteinemi ve demir eksikliği
  • Polisitemi veralı bir köpekte üveit bildirilmiş ve eritrositozun tedavisiyle düzelmiştir.
  • Belirgin proteinüri ile prezente olan geçici glomerülonefropati, primer eritrositozlu bir köpekte tanımlanmış ve tedaviyle düzelmiştir.
  • Nekrotizan enterokolit insan infantlarında polisitemiyle ilişkilidir ve deneysel olarak indüklenmiş normovolemik polisitemili yenidoğan yavrularda gözlenmiştir.
  • İnsan hastalarda akut lösemiye ilerleme insidansı %3 ila %19, miyelofibroza transformasyon insidansı %5 ila %15 olarak bildirilmiştir.
    • Bu komplikasyonlar veteriner hastalarda daha az sıklıkla bildirilir; bunun nedeni olasılıkla farklı hastalık patofizyolojisidir. Polisitemi veralı bir kedide olası malign transformasyon gözlenmiş ancak kemik iliği incelemesiyle doğrulanmamıştır.
  • Nüks etmiş hastalık
    • Klinik remisyon sağlayan hastalarda bulguların nüksü görülebilir; PCV’yi hasta için “stabil” bir düzeye indirmek üzere tekrar flebotomi ve/veya hidroksiüre tedavisinde geçici artış gerekebilir.

Devam Eden Veteriner Bakımı

  • Primer eritrositoz/polisitemi veralı hastaların çoğunluğu kronik yönetim gerektirir.
    • Flebotomiyle tedavi edilen hastalarda flebotomi gereksinimini belirlemek için PCV ve klinik bulguların düzenli izlemi gerekir. Stabil hastalarda başlangıçta aylık yeniden değerlendirmeler makul olup sıklık bireysel hastaya göre ayarlanır.
    • Hidroksiüre ile tedavi edilen hastalarda PCV normale dönene kadar 7 ila 14 günlük aralıklarla CBC izlenmeli; ardından miyelosupresyon bulguları açısından uzun dönemde her 1 ila 3 ayda bir izlem sürdürülmelidir.

Sahip İzlemi ve Eğitimi

  • Sahipler, primer eritrositoz/polisitemi vera’nın uzun süreli yönetim ve düzenli veteriner izlemi gerektiren kronik bir hastalık olduğu, ancak uzun süreli sağkalım ve iyi yaşam kalitesinin mümkün olduğu konusunda eğitilmelidir.
  • Daha önce kontrol altına alınmış hastalarda nüksler ortaya çıkabilir; bu nedenle sahipler, nüksü düşündürebilecek orijinal prezentasyonla uyumlu bulgular (örn. egzersiz intoleransı, letarji, kas sertliği veya ağrısı, ataksi, nörolojik bulgular) açısından yakından izlem yapmaları konusunda yönlendirilmelidir.

Klinik Prezentasyonlara Uzman Rehberliği

Eritrositoz ne zaman kaygı vericidir?

  • Hastalık nedeniyle başvuran hastalarda laboratuvar incelemelerinde eritrositoz saptanması nadir değildir. Eritrositozun ne zaman anlamlı olduğu ve daha ileri tanısal araştırmayı gerektiren altta yatan bir patolojiyi gösterdiğini belirlemek zor olabilir.
  • Veteriner hekimlikte relatif eritrositozun en yaygın olduğu unutulmamalıdır; bunda kanın plazma veya sıvı bileşenindeki azalma eritrositlerde relatif artışa yol açar. Bu nedenle sıvı kaybı veya dehidratasyona yol açabilecek durum(lar)la başvuran herhangi bir hasta (örn. kusma, diyare, kompansatuvar polidipsi olmaksızın poliüri, vaskülit, endotoksemi veya hipoalbüminemi ile görülebilen “sızıntılı” damarlar) relatif eritrositoz gösterebilir. Bu olgularda anamnez, başvuru yakınması ve/veya fizik muayene bulguları (dehidratasyon ve/veya hipovolemiyi yansıtmalıdır) değerlendirmeye yardımcı olmalıdır. Genel olarak relatif eritrositoz olgularının çoğu hafiftir (yani PCV ≤ %65) ve dolayısıyla PCV >%65 mutlak (patolojik) bir eritrositozu daha güçlü düşündürür; ancak istisnalar olabilir. Bazı durumlarda, örneğin akut hemorajik diyare sendromunda (eski adıyla hemorajik gastroenterit), daha yüksek PCV’ler (%76’ya kadar) görülebilir. Bununla birlikte bu senaryoda hastada dehidratasyon klinik bulguları olmalı ve hem akut hemorajik diyare sendromu hem de PCV uygun sıvı tedavisini takiben düzelmelidir.
  • Bazen sağlıklı hastalardaki genel sağlık kontrolleri dahil laboratuvar incelemelerinde “sınırda” artmış HCT not edilebilir. Bu senaryoda hekim, artmış total protein ve çok konsantre idrar gibi hemokonsantrasyonun diğer göstergelerini yeniden değerlendirmelidir. Ayrıca bazı ırklar (örn. tazı ırkları) referans aralığının üzerinde eritrosit parametreleri gösterebilir ve/veya biraz daha yüksek HCT belirli bir hasta için normal olabilir. Önceki laboratuvar sonuçlarını gözden geçirmek ve hasta için eğilimleri değerlendirmek yararlı olabilir. Bir hasta tarihsel olarak %60 HCT sergiliyor ve yukarı yönlü eğilim yoksa, bu olasılıkla hasta için normaldir; özellikle eritrosit üretiminde uygunsuz artışın başka bulguları (örn. retikülositoz, metarubrisitoz) yoksa. Tereddütte kalındığında veya önceki laboratuvar verileri yoksa değeri izlemek yararlı olabilir. Sistemik olarak iyi durumda bir hastada 1 ay içinde CBC’nin yeniden kontrolü düşünülmelidir. Genel olarak mutlak retikülositoz olguları zamanla eritrositlerde artışa yol açar; RBC sayısında veya HCT’de zaman içinde seri artış ileri tetkiki gerektirir. Benzer şekilde, sistemik olarak iyi durumda, hidrate bir hastada HCT >%65 tipik olarak beklenmez. Bu veya artmış eritropoezin diğer bulguları (örn. retikülositoz, metarubrisitoz) gözlenirse ileri tetkik yapılmalıdır.
  • Benzer şekilde, nörolojik bulgular, tromboembolik hastalık bulguları (akut nörolojik bulgular veya pulmoner tromboemboli ile akut dispne içerebilir) ya da poliüri ve polidipsi nedeniyle başvuran bir hastada eritrositoza dikkat etmek önemlidir. Bu klinik senaryolarda neden-sonuç ilişkisini belirlemek zor olabilir. Nörolojik olan veya nöbet geçiren hastalar normal yiyip içmiyor olabilir ve dolayısıyla eritrositozun nedeni hemokonsantrasyon olabilir. Primer poliürisi olan ve dolayısıyla kompansatuvar polidipsi olmaksızın serbest su kaybı yaşayan hastalarda hemokonsantrasyon gelişebilir. Bununla birlikte eritrositoz sıvı tedavisine kolayca yanıt vermezse veya anlamlıysa (yani PCV >%65), hastanın klinik bulgularının nedeni olarak patolojik eritrositoz (ve ilişkili hiperviskozite veya hipervolemi) ayırıcı tanıda düşünülmelidir.
  • Hastaların hiperviskozite ve ilişkili bulgular geliştirdiği eşik iyi tanımlanmamıştır. Kan viskozitesi HCT, plazma proteinleri, eritrosit deformabilitesi, lökositler, fibrinojen, trombositler, kan pH’sı ve damar çapı (kayma hızına katkıda bulunur) dahil birçok etkenden etkilenir. İnsan yenidoğanlarında polisitemi ve hiperviskozite, HCT ≥%65 ve normdan >2 standart sapma yüksek bir viskozite değeri olarak tanımlanır. Kan viskozitesi veteriner hekimlikte rutin olarak ölçülmez; ancak hekimin HCT ≥%65 olan hastalarda belli derecede hiperviskozite ve ilişkili bulgu riski varsayması makuldür.