Proteinüri

Önemli Başlıklar

• Proteinüri, idrarda herhangi bir protein türünün (örn. albümin, globulinler, mukoproteinler, Bence-Jones proteinleri) varlığını ifade eden genel bir terimdir.
• Albümin, sağlıklı köpek ve kedilerde olduğu kadar böbrek hastalığı olanlarda da idrardaki baskın proteindir.
• Proteinüri pre-renal, renal (glomerüler ve tübüler) ve post-renal olarak sınıflandırılır; nedenin belirlenmesi, ek tanısal ve tedaviye yönelik önerilere yol göstermek açısından kritiktir.
• Renal proteinürinin yönetimi kritiktir; çünkü çalışmalar, proteinürinin hem kedilerde hem köpeklerde morbidite ve mortalite ile ilişkili olduğunu göstermiştir.
• Prognoz altta yatan nedene göre geniş ölçüde değişkenlik gösterir; renal proteinüri tipik olarak pre-renal veya post-renal nedenlere göre daha kötü prognoza sahiptir.

Geçmiş

• Proteinüri, idrarda bulunan herhangi bir protein türünü (örn. albümin, globulinler, mukoproteinler, Bence-Jones proteinleri) ifade eder; ancak hem fizyolojik hem patolojik süreçlerde en sık albüminin idrarla kaybı görülür. Proteinüri geçici veya kalıcı olabilir ve hem fizyolojik hem patolojik nedenler mümkündür. Kalıcı proteinüri belgelendikten sonra, altta yatan nedeni belirlemek ve tanısal ile tedaviye yönelik müdahaleye yol göstermek için pre-renal, renal veya post-renal lokalizasyon gereklidir.

Patofizyoloji

• Makroskopik olarak böbrekler renal korteks, medulla, papilla ve pelvisden oluşur.
  • Renal korteks, renal parankimin yaklaşık üçte ikisini içerir.
• Nefron (Şekil 1), böbreğin işlevsel birimidir ve bir renal korpüskül ile renal tübüllerden oluşur. Renal korpüsküller renal korteks boyunca dağılmıştır; buna karşılık renal tübüllerin ve toplayıcı kanalın büyük çoğunluğu renal medullada yer alır.
  • Renal korpüskül, glomerulus adı verilen bir kapiller kompleksini içerir; bu yapı çift duvarlı bir kapsül (Bowman kapsülü) ile çevrilidir.
  • Renal tübüller proksimal kıvrımlı tübül, Henle kulpu ve distal kıvrımlı tübülü içerir.
  • Toplayıcı kanallar renal tübül sisteminin son bölümüdür; idrar burada konsantre edilerek atılım için renal pelvise geçer.
• Şekil 1 (İnsan) nefronunun diyagramı ve böbrekteki konumu. Görüntü izni: Ulusal Diyabet, Sindirim ve Böbrek Hastalıkları Enstitüsü, Ulusal Sağlık Enstitüleri
• İdrar oluşumu renal korpüskül içinde bir ultrafiltrat ile başlar; glomerüler kapiller duvar protein kaybına karşı birincil bariyer işlevi görür. Glomerüler filtrasyon bariyerinin 3 tabakası vardır:
  • Fenestra içeren endotel hücreleri
  • Glomerüler bazal membran
  • Visceral tabaka (podositler)
• Filtrasyon bariyeri plazma, su ve küçük solütlerin akışını kolaylaştırırken eşzamanlı olarak daha büyük molekülleri (örn. plazma proteinleri) kısıtlar.
• Glomerüler filtrasyon bariyerindeki tip IV kollajen, aşırı protein filtrasyonunu önlemek için hem yük hem boyut seçiciliği kullanır.
  • 69.000 Da’dan büyük veya negatif yüklü proteinlerin filtrasyonu azalmıştır.
    • Albümin ≈69.000 Da boyutunda ve negatif yüklü olduğundan, sağlıklı köpek ve kedi idrarında yalnızca çok küçük miktarlarda bulunur (≈1 mg/dL).
• Filtratta bulunan az miktardaki protein glomerulustan geçer ve reseptör aracılı endositoz yoluyla proksimal tübül tarafından geri emilir.
• Aşırı idrar protein kayıplarında, tüm reseptörlerin bağlandığı bir doygunluk noktasına ulaşılır ve filtratta kalan proteinler idrarla atılır.
  • Tübülointerstisyel hastalığı olan hastalarda proteinüri görülebilir; çünkü protein geri emilimi için daha az tübül kullanılabilir durumdadır; hastalık ilerledikçe tek nefron filtrasyonu artar, bu da glomerüloskleroza ve ek protein kaybına katkıda bulunabilir.
  • Artmış protein geri emilimi ve ardından gelen işlemleme, proksimal tübül hücrelerinin genel metabolik yükünü artırarak hasar verir ve ayrıca oksidatif strese yol açarak daha fazla renal hasara neden olur.
• Protein filtrasyonu hemodinamik faktörlere de bağlıdır; özellikle afferent ve efferent renal arteriyollerin dilatasyonu ile konstriksiyonu ve buna bağlı glomerüler filtrasyon hızının (GFR) düzenlenmesi.
  • Glomerulus içindeki hemodinamik düzenleme anjiyotensin II, prostaglandinler, endotelin ve diğer vazoaktif mediyatörlerin etkileri aracılığıyla sağlanır.
  • Sağlıklı hastalarda GFR değişken sistemik kan basınçları üzerinde sürdürülür; ancak bu otoregülasyon renal patolojisi olan hastalarda bozulmuştur.
  • Otoregülasyon olmadığında sistemik hipertansiyon glomerulusa iletilir ve glomerüler hipertansiyona yol açar.
    • Glomerüler hipertansiyon, artmış tek nefron GFR’sine bağlı olarak filtrasyon bariyeri fenestrasyonlarının genişlemesi ve protein ultrafiltrasyonu nedeniyle proteinüriye yol açar.
    • Glomerüloskleroz ayrıca hipertansiyona ve artmış filtrasyona sekonder olarak da gelişebilir ve protein kaybına daha fazla katkıda bulunur.
• Albümin, proteinürili hastaların idrarında saptanan en yaygın proteindir ve proteinüri için ticari olarak mevcut tanıların çoğu albümin varlığını saptar. Bununla birlikte, proteinürinin dipstik ile saptanmasının yanı sıra yükselmiş idrar protein:kreatinin oranının (UPC) diğer protein kayıplarına sekonder olarak da ortaya çıkabileceğini ve bu nicel testlerin albüminüriye özgü olmadığını belirtmek önemlidir.
  • Sağlıkta idrarda <1 mg/dL albümin bulunmalıdır.
  • Albüminüri sıklıkla belirgin proteinüriden önce gelir ve dolayısıyla erken renal hasarın tanımlanmasına yardımcı olabilir.
    • Bir çalışma, mikroalbüminürinin belirgin proteinüri başlangıcından medyan 24 ay önce geldiğini göstermiştir.
  • İdrar dipstik değerlendirmesinde proteinüri, albümin düzeyleri >30 mg/dL olduğunda saptanır.
• Proteinürili hastalarda hipoalbuminemi ve bozulmuş sodyum atılımı gelişebilir; buna bağlı sodyum emilimi ödem, asit ve plevral efüzyon ile ilişkili klinik bulgulara yol açabilir.
• Hipoalbuminemi ve azalmış plazma onkotik basıncı, plazmanın intravasküler alandan interstisyuma ekstravazasyonuna yol açar.
  • İntravasküler alanın buna bağlı yetersiz dolması RAAS aktivasyonuna ve renal sodyum retansiyonuna yol açar.
  • Bu yetersiz dolum hipotezi ödem oluşumunun geleneksel açıklaması olmuşsa da çeşitli kuramsal kusurlar tanımlanmıştır:
    • Nefrotik sendromlu hastalarda plazma renin aktivitesinin tutarlı biçimde yükselmediği ve bazı hastalarda renin düzeylerinin aslında baskılı olduğu bildirilmiştir.
    • Birçok başka hastalık, eşzamanlı ödem olmaksızın hipoalbuminemiye neden olur.
• Sodyum emilimi hipoalbuminemiden bağımsız olarak da ödem, asit ve plevral efüzyona neden olabilir.
  • Aşırı dolum hipotezine göre, idrar protein kaybından bağımsız glomerüler hasar sodyum atılımı yetmezliğine yol açabilir; bu da artmış intravasküler hacim ve hidrostatik basınca, ardından sıvı ekstravazasyonuna neden olur.
• Gerçekte, intravasküler sıvı ekstravazasyonuna katkıda bulunan patofizyoloji büyük olasılıkla çok faktörlü ve hastaya özgüdür.

Etiyoloji

Fizyolojik (Fonksiyonel) Proteinüri

• Fizyolojik proteinüri geçici ve hafiftir; altta yatan neden düzeltildiğinde düzelir. Çeşitli durumlar fizyolojik proteinüriye yol açabilir:
• Aşırı sıcak veya soğuğa maruziyet
• Ateş
• Stres
• Ağır egzersiz, yüzme
• Nöbetler
• Venöz konjesyon, konjestif kalp yetersizliği

Pre-renal Proteinüri

• Pre-renal proteinüri, proksimal tübülün geri emilim kapasitesini aşan artmış düşük molekül ağırlıklı protein filtrasyon yükü nedeniyle oluşur. Bu durum, glomerüler kapiller duvarda yapısal değişikliklere veya artmış intraglomerüler kapiller basınca (örn. sistemik hipertansiyon) yol açan çeşitli sistemik hastalıklardan kaynaklanabilir.

Pre-renal proteinüri yaygın nedenleri:

• Sistemik hipertansiyon
  • Sistemik hipertansiyon artmış glomerüler filtrasyon basıncına ve olası glomerüler hasara yol açar.
• Hipertiroidizm
  • Mekanizma tam olarak anlaşılmamış olsa da, artmış glomerüler kapiller basınç ve eşzamanlı sistemik hipertansiyon büyük olasılıkla rol oynar.
  • Proteinüri büyüklüğü tipik olarak ötiroidizm yeniden sağlandığında düzelir.
• Hiperadrenokortisizm
  • Cushingoid köpeklerin yaklaşık %45’inde hafif proteinüri görülür; bu durum tedaviye rağmen sürebilir.
  • Proteinüri mekanizması tam olarak belirlenmemiştir; ancak intraglomerüler basınç değişiklikleriyle ilişkili olduğu düşünülür ve sıklıkla eşzamanlı sistemik hipertansiyonla birliktedir.
• Akut pankreatit
• Neoplazi
  • Bence-Jones proteinleri (multipl miyelomlu köpeklerde immünoglobulin hafif zincir monomerleri ve dimerleri)
  • Çeşitli neoplastik hastalıklarda albüminüri (örn. lenfoma)
• İlaçlar, medikasyonlar
  • Kortikosteroidler, fenilpropanolamin
• İmmün aracılı hastalık
  • İmmün aracılı poliarthropati, immün aracılı hemolitik anemi, immün aracılı trombositopeni, sistemik lupus eritematozus
• İntravasküler hemoliz (hemoglobinüri)
• Rabdomiyoliz (miyoglobinüri)
• Bu sistemik hastalıklar glomerulusun seçici geçirgenliğini değiştirip renal proteinüriye neden olduğundan, “pre-renal proteinüri” büyük olasılıkla yanlış bir adlandırmadır.

Patolojik Renal Proteinüri

• Patolojik renal proteinüri glomerüler, tübüler veya interstisyel patolojiden kaynaklanabilir ve bazı hastalık durumlarında birden fazla bölge etkilenebilir. En yüksek proteinüri düzeyleri genellikle glomerüler filtrasyon bariyerini etkileyen patolojiye bağlı glomerüler hastalıkla ilişkilidir.
• Glomerüler ve tübülointerstisyel proteinüri kalıcıdır ve genellikle normal idrar sedimentiyle birliktedir; ancak enflamatuvar veya infiltratif renal bozukluklar (örn. piyelonefrit, renal neoplazi, leptospiroz, Lyme nefriti) aktif veya anormal idrar sedimentine ve ultrasonografik renal değişikliklere (örn. piyelektazi, infiltratif böbrek lezyonları) yol açabilir.

Glomerüler Proteinüri

• Glomerüler proteinüri, plazma proteinlerinin artmış glomerüler filtrasyonundan kaynaklanır ve albümin dahil orta–yüksek molekül ağırlıklı moleküllerin (40.000–69.000 Da) kaybına yol açar. Genel olarak, proteinürinin glomerüler nedenleri tipik olarak diğer nedenlere kıyasla daha yüksek düzeyde proteinüriye yol açar ve hipoalbuminemi ile ilişkili olabilir.
• Bir çalışmada, şüpheli glomerüler hastalık nedeniyle biyopsi alınan 501 köpekte immün-kompleks glomerülonefritin (ICGN) %48, primer glomerülosklerozun %21, amiloidozun %15, immün-kompleks dışı glomerülopatinin %9, immün-kompleks dışı nefropatinin %5 ve primer tübülointerstisyel hastalığın %2 oranında tanımlandığı bildirilmiştir. ICGN, glomerüler hastalığı olan kedilerin %74’ünü ve proteinürik kronik böbrek hastalığı (KBH) olan kedilerin %58’ini oluşturur. Neoplazi ve sistemik enflamatuvar hastalık da kedilerde glomerülonefrit ile ilişkili olabilir; ancak çoğu olguda altta yatan hastalık tanımlanmaz ve glomerülonefrit idiyopatik kabul edilir.

Glomerüler proteinüri nedenleri:

• ICGN, çeşitli tetikleyicilerle ilişkili glomerüler proteinürinin yaygın bir histolojik tanısıdır; ancak altta yatan neden sıklıkla saptanamaz.
  • Sıklıkla enfeksiyöz, enflamatuvar, immün aracılı ve neoplastik hastalıklarla ilişkilidir; ancak birçok olguda altta yatan hastalık tanımsız kalır ve glomerüler immün-kompleks hastalık idiyopatik kabul edilir.
  • Histopatolojik bulgulara dayanarak çeşitli ICGN tipleri bildirilmiştir.
    • Membranöz nefropati
    • Membranoproliferatif glomerülonefrit
      • Ailesel membranoproliferatif glomerülonefrit (Bernese Dağ köpeği, Brittany spaniel)
    • Mezangioproliferatif glomerülonefrit
    • Proliferatif glomerülonefrit
    • Kresentik glomerülonefrit
    • İmmünoglobulin A (IgA) nefropatisi
• Glomerüloskleroz
  • Fokal segmental glomerüloskleroz
  • Global glomerüloskleroz
• Amiloidoz
  • Amiloidoz herhangi bir köpek veya kedide görülebilir; ancak aşağıdaki ırklar ailesel hastalık nedeniyle yatkındır:
    • Çin shar-pei, İngiliz foxhound, beagle
    • Abyssinian
• Kalıtsal nefrit veya nefropatiler
  • Kollajen IV anormallikleri (İngiliz cocker spaniel, melez köpekler (Navasota), Samoyed, Dalmaçyalı, bull terrier)
  • Ailesel podositopati (soft-coated wheaten terrier, Airedale terrier)
  • Atrofik glomerülopati (rottweiler)
• Minimal değişiklik hastalığı
  • Primer immün aracılı hastalık bildirilmiştir; ayrıca tirozin kinaz inhibitörü kullanımına sekonder olgular da vardır.
• Glomerüler kapiller duvarda yapısal değişikliklere yol açan sistemik patoloji (örn. enfeksiyon, immün aracılı hastalık, neoplazi, kronik enflamasyon, metabolik patolojiler/endokrinopatiler).
  • Proteinüri nedenleri olarak çok sayıda sistemik hastalık listelenmiş olsa da, bu hastalıklar ile proteinürik renal hastalığın gelişimi arasında doğrudan patolojik bağlantı zayıf veya yok düzeyindedir. Bu hastalıkların proteinüri ile ilişkisi nedenselliği tanımlamaya yetmez; ayrıca bu sistemik hastalıkların tedavisinin renal hasarı düzelteceğini de göstermez.
  • Enfeksiyöz
    • Ehrlişiyoz, Lyme hastalığı, leptospiroz, babesiyoz, kalp kurdu hastalığı, FIV, FIP, anaplazmoz, leyşmanyoz, tripanosomiyaz, hepatozoonoz, koksidiyomikoz, blastomikoz, histoplazmoz, bartonelloz, şistozomiyaz, bakteriyel endokardit, kronik piyoderma
  • İmmün aracılı hastalık
    • İmmün aracılı hemolitik anemi (IMHA)
    • İmmün aracılı poliartrit
  • Neoplazi
    • Lenfoma
    • Lösemi
    • Mast hücre tümörü
    • Polisitemia vera
  • Kronik enflamasyon
    • Kronik piyoderma
    • Kolanjiyohepatit
    • Pankreatit
    • Periodontitis
    • Enflamatuvar bağırsak hastalığı
  • Metabolik/endokrinopatiler
    • Hiperlipidemi
    • Hiperadrenokortisizm (HAC)
    • Hipertiroidizm
    • Diabetes mellitus

Tübüler Proteinüri

• Tübüler proteinüri, filtre edilmiş plazma proteinlerinin azalmış geri emiliminden kaynaklanır ve düşük molekül ağırlıklı proteinlerin (<40.000 Da) ve (daha az sıklıkla) albüminin kaybına yol açar. Bu proteinler normalde glomerulus tarafından serbestçe filtre edilir ve proksimal tübül tarafından geri emilir; ancak tübüler hasarda geri emilim bozulur ve protein atılımı oluşur. İdrar sedimentinde tübüler patolojiye ilişkin başka bulgular da gözlenebilir; bunlar arasında uygunsuz idrar özgül ağırlığı (USG) ve (hiperglisemi yokluğunda) glukozüri yer alır.

Tübüler proteinüri nedenleri:

• Kronik böbrek hastalığı
• Akut böbrek hasarı (AKI)
• Fanconi sendromu (konjenital, edinsel)
• Klorambusil maruziyeti (kediler)
• Bakır hepatopatileri
• Leptospiroz
• Sülfonamidler

İnterstisyel Proteinüri

• İnterstisyel proteinüri, renal parankim enflamasyonu veya hastalığına sekonder interstisyel nefritten kaynaklanır.

İnterstisyel proteinüri nedenleri:

• Enfeksiyon (piyelonefrit)
• Nefrolitiyazis
• Renal neoplazi

Karışık Proteinüri

• Karışık proteinüri, tübüler, glomerüler ve/veya interstisyel lezyonların kombinasyonu olan hastalarda görülebilir; bu durum düşük, orta ve yüksek molekül ağırlıklı protein kaybına yol açar.
• Proteomik değerlendirme, UPC >2 olan renal proteinürinin glomerüler tutulumu güçlü biçimde desteklemesine karşın, bu hasta popülasyonunda düşük molekül ağırlıklı proteinlerin de sıklıkla bulunduğunu ve eşzamanlı tübüler patolojiyi düşündürdüğünü göstermiştir.

Post-renal Proteinüri

• Post-renal proteinüri sıklıkla alt üriner sistem enflamasyonu ve/veya hemoraji ile birlikte görülür; bunlar idrar sedimentindeki karşılık gelen değişiklikler (örn. hematüri, piyüri, bakteriüri) ile kolayca tanımlanır.
  • Bununla birlikte, proteinüriyi eşzamanlı piyüriye bağlarken dikkatli olunmalıdır; çünkü bir çalışma, piyürili köpeklerden alınan idrar örneklerinin çoğunun albüminürik olmadığını ve UPC’lerinin normal olduğunu bulmuştur.
    • Bu bulgu, proteinüri alt üriner sistem enflamasyonuna sekonder olarak ortaya çıkabilse de pre-renal ve renal nedenlerin otomatik olarak dışlanmaması gerektiğini vurgular.
  • Benzer şekilde, idrar albümin konsantrasyonları makroskopik hematüri (mikroskopide sayılamayacak kadar çok eritrosit) oluşana kadar artmaz ve o durumda bile UPC’ler tipik olarak normal aralığın üst sınırında kalır.
    • Bu nedenle hematüri, albüminüri için ayırıcı tanı olarak yalnızca idrar makroskopik olarak kırmızı olduğunda düşünülmelidir.

Post-renal proteinüri yaygın nedenleri:

• Bakteriyel sistit
• Prostatit
• Ürolitiyazis
• FIC
• Alt üriner sistem neoplazisi (transizyonel hücreli karsinom)
• Piyometra

Klinik Değerlendirme

Tür

• Proteinüri hem köpekleri hem kedileri etkiler; ancak primer renal proteinüri köpeklerde daha yaygındır.

Yaş

• Prerenal ve postrenal proteinüri her yaştaki köpek ve kedilerde görülebilir; sinyalment büyük ölçüde altta yatan nedene bağlıdır.
• Renal proteinüri de her yaştaki köpek ve kedilerde görülebilir; ancak bazı etiyolojiler belirli yaş gruplarında daha yaygındır:
  • Proteinüriye yol açan kalıtsal veya konjenital böbrek hastalığı (örn. X’e bağlı kalıtsal nefropati) daha çok juvenil veya genç köpek ve kedileri etkiler; renal proteinüriyle genellikle ilişkili olmayan polikistik böbrek hastalığı bunun istisnasıdır.
  • İmmün kompleks glomerülopati, yaşlı köpeklere kıyasla erişkin köpeklerde daha yaygındır.
  • KBH (ve dolayısıyla renal proteinüri) prevalansı hem köpeklerde hem kedilerde yaşla artar.
  • ICGN, FeLV, FIV ve FIP enfeksiyonlu daha genç erkek kedilerde daha sık gözlenir.
  • Glomerülonefritli kedilerde başvuru anındaki ortalama yaş 3–4 yıldır.

Cinsiyet

• Glomerülonefritli kedilerin %75’i erkektir.
• Köpeklerde X’e bağlı kalıtsal nefropatiler erkeklerde daha belirgin olabilir.

Irk

• Prerenal ve postrenal proteinüri herhangi bir ırktan köpek ve kedilerde görülebilir; sinyalment büyük ölçüde altta yatan nedene bağlıdır.
  • Bir çalışma klinik olarak sağlıklı greyhound’ların >%50’sinde mikroalbuminüri belgelemiştir; ancak başka bir çalışma tazılarda diğer ırklara kıyasla daha yüksek albuminüri sıklığı gösterememiştir.
  • Bir özet, Labrador ve golden retriever’ların melez köpeklere kıyasla albuminüri açısından daha yüksek olasılık oranına sahip olduğunu bildirmiştir; ancak bu bulgu tekrarlanmamıştır.
• Renal proteinüri de herhangi bir ırktan köpek ve kedilerde görülebilir; ancak bazı etiyolojiler belirli ırklarda daha yaygındır:
  • Maine coon, Abyssinian, Siyam, ragdoll, Russian blue, İran ve Burmese kedileri diğer ırklara kıyasla KBH (ve dolayısıyla renal proteinüri) açısından daha yüksek risk altında olabilir.
  • Aşağıdaki ırklarda glomerülonefropatiler gösterilmiştir:
    • Amiloidoz
      • Çin shar-pei, English foxhound, beagle
      • Abyssinian (amiloid birikimi sıklıkla renal medüller interstisyumda oluşur ve bu nedenle proteinüriye yol açmayabilir)
    • Membranoproliferatif glomerülonefrit
      • Bernese Mountain dog, Brittany spaniel
    • Kollajen IV anormallikleri (English cocker spaniel, melezler [Navasota], Samoyed, Dalmaçyalı, bull terrier)
    • Tip III kollajen glomerülonefropatisi
      • Newfoundland
    • Ailesel podositopati
      • Soft-coated wheaten terrier, Airedale terrier
    • Atrofik glomerülopati (rottweiler)
    • Çeşitli glomerülonefropatiler
      • Doberman pinscher
      • Bullmastiff

Öykü ve Klinik Prezentasyon

• Proteinürili hastalarda klinik bulgu olmayabilir; proteinüri rutin sağlık taramasında rastlantısal olarak belgelenebilir.
• Semptomatik hastalarda klinik bulgular en sık proteinüriden değil, üriner protein kaybına yol açan spesifik altta yatan hastalıktan kaynaklanır.
• Renal proteinüri, proteinürinin şiddetine ve eşzamanlı azotemi varlığına bağlı olarak çeşitli klinik bulgulara yol açar.
  • Renal proteinüri, International Renal Interest Society (IRIS) KBH’nin tüm evrelerinde gözlenebilir; ancak eşzamanlı IRIS evre 1, 2 veya erken evre 3 KBH’si olan köpek ve kedilerde klinik öykü değişiklikleri olmayabilir veya yalnızca hafif olabilir (örn. hafif kilo kaybı, azalmış iştah, seyrek kusma, hafif poliüri/polidipsi [PU/PD]).
    • Geç IRIS evre 3 veya evre 4 KBH’de klinik öykü değişiklikleri tipik olarak daha belirginleşir ve sıklıkla kilo kaybı, iştahsızlık, bulantı, kusma, azalmış aktivite, PU/PD, oral ülserasyon, ağız kokusu ve kserostomi içerir.
• Proteinüriyle ilişkili patoloji (örn. hipoalbuminemi, sodyum retansiyonu) ödem, asit veya plevral efüzyona yol açabilir; sahipler evde sıklıkla şu anormallikleri fark eder:
  • Distal ekstremite şişliği
  • Potbelli görünüm
  • Taşipne/dispne
  • Letarji, egzersiz intoleransı

Fizik Muayene Bulguları

• Rutin sağlık taramasında rastlantısal olarak saptanan proteinürili hastalarda fizik muayene bulguları tamamen normal olabilir.
• Anormal fizik muayene bulguları IRIS KBH evresiyle artar (bkz. Kronik Böbrek Hastalığı).
• KBH’li köpek ve kedilerde sıklıkla düşük vücut kondisyon skoru, dehidratasyon bulguları ve böbrek palpasyonunda anormal bulgular (örn. küçük, düzensiz, sert böbrekler) not edilir.
• Ağır glomerüler proteinürili köpeklerde periferik ödem, asit veya plevral efüzyon bulguları gözlenebilir.
• Plevral efüzyonlu hastalarda taşipne, dispne ve/veya azalmış akciğer sesleri bulunabilir.
• Asitli hastalarda abdominal distansiyon ve/veya abdominal fluktuasyon dalgası bulunabilir.
• Ağır hipoalbuminemili hastalarda interstisyel ödem ve distal ekstremite şişliği bulunabilir.

Tanısal Yaklaşım

• İdrar analizi proteinüri saptaması için tercih edilen tarama testidir ve idrar analizi rutin sağlık taramasının yaygın kabul gören bir parçası haline geldiğinden proteinüri sıklıkla subklinik hastalığı olan hastalarda saptanır. Ayrıca proteinüri değerlendirilirken eşzamanlı sediment muayenesi bulguları dikkate alınmalıdır; çünkü hematüri, piyüri ve/veya bakteriüri varlığı sonuçların yorumunu bozabilir; ancak proteinüri kantifikasyonu üzerindeki bozucu etkinin derecesi ve etkisi bir ölçüde belirsiz kalmaktadır.
• Proteinüri için tanısal değerlendirme bireysel klinik belirtiler, fizik muayene bulguları ve eşzamanlı klinikopatolojik ve/veya tanısal görüntüleme anormalliklerine göre oldukça değişken olacaktır. Şüpheli pre- veya postrenal proteinürisi olan hastalarda tanısal süreç şüpheli renal proteinürisi olan hastalardan önemli ölçüde farklı olacağından proteinürinin kökenini lokalize etmek için her türlü çaba gösterilmelidir.
• Glomerüler hastalığı gösterebilecek net bir UPC eşik tanımı yoktur; ancak persistan proteinüri potansiyel bir nefropati araştırmasını gündeme getirmelidir.

Önerilen tanılar:

• İdrar analizi
• UPC (ideal olarak ≥2 hafta arayla proteinüri pozitif ≥3 idrar analizi)
• CBC (en azından hematokrit/total solid [PCV/TS])
• Serum biyokimya profili (en azından renal ve elektrolit değerleri)
• Kan basıncı ölçümü
• Değerlendirilebilecek tanılar proteinürinin lokalizasyonu ve nedenine göre değişir; bir tanı algoritması mevcuttur.

Değerlendirilebilecek tanılar

• Aşağıdaki tanılar herhangi bir proteinürik hasta için düşünülebilmekle birlikte anlamlı proteinüri ve/veya persistan ve/veya progresif proteinüri, hipertansiyon, hipoalbuminemi ve/veya azotemisi olan hastalarda önerilmelidir. Glomerüler hastalığı gösterebilecek net bir UPC eşik tanımı yoktur; ancak anekdotal olarak UPC >2 potansiyel bir nefropati araştırmasını gündeme getirmelidir.
• İdrar kültürü
• Enfeksiyöz hastalık testleri
• Tromboelastografi
• Antinükleer antikor testi
• Abdominal ultrasonografi
• Torasik radyografi
• Proteinürinin ekstrarenal nedenleri saptanırsa ileri araştırma (örn. adrenal aks testi, kemik iliği ve/veya lenf nodu aspirasyonu, aldosteron düzeyleri)
• Renal biyopsi

Aşağıdakiler için kan saklamayı düşünün:

• EDTA’da tam kan (mor kapaklı): PCR testi (antibiyotiklerden önce ise), uygulanabilir ise DNA testi
• Serum (kırmızı kapaklı): enfeksiyöz hastalık serolojisi, otoantikor testi
• İdrar: Bence-Jones protein testi, SDS-PAGE, diğer uygulanabilir testler (örn. bakteri kültürü ve duyarlılık testi, kantitatif C6 antikor testi, leptospiroz için PCR)

İdrar Testleri

İdrar Analizi Reaktif Pad Kolorimetrik Yöntem (“Dipstick”)

• Bu sıklıkla proteinüriyi saptamak için uygulanan ilk tarama testidir.
• Dipstick tarama testi öncelikle albümini ölçer ve köpek veya kedi albüminüri testlerine kıyasla görece düşük duyarlılık ve özgüllüğe sahiptir.
  • Albümini saptamanın yanı sıra dipstick şeritleri Bence-Jones proteinlerini (anlamlı konsantrasyonda mevcutsa, ≈25–50 mg/dL), hemoglobini ve miyoglobini de saptayabilir.
  • Konvansiyonel dipstick testinin alt saptama limiti ≈30 mg/dL proteindir.
• Dipstick ile saptanan proteinürinin yorumu USG, pH ve idrar sedimentini dikkate almalıdır; makroskopik hematüri ve/veya mikroskobik piyürisi olan hastalarda proteinürinin ileri değerlendirilmesine geçilmeden önce hemoraji ve/veya inflamasyon kaynağı tanımalı ve tedavi edilmelidir.
• USG’nin dipstick proteinüri saptamasına etkisi:
  • 394 köpeklik bir çalışma UPC oranı ile USG arasında ters bir ilişki göstermiştir; ancak istatistiksel olarak anlamlı olsa da korelasyon oldukça zayıftı.
  • İdrar dipstick testini değerlendiren bir çalışma, örnekler USG temelinde gruplandığında protein saptaması için duyarlılık ve özgüllükte önemli varyasyonlar göstermiştir.
  • Bu nedenle yüksek oranda konsantre idrarda eser veya 1+ proteinüri sıklıkla anormal proteinüri yerine idrar konsantrasyonuna bağlanır; ancak patolojik proteinüri varlığı tamamen dışlanamayacağı için bu yorum hatalı olabilir.
• pH’nin dipstick proteinüri saptamasına etkisi:
  • Yüksek alkalen idrar pH’si (≥7,5) proteinüri için yalancı pozitif sonuç oluşturabilir.
  • Asidik idrar pH’si proteinüri için yalancı negatif sonuç oluşturabilir.
• Piyüri veya hematürinin dipstick proteinüri saptamasına etkisi:
  • Hematüri veya piyüri varlığında proteine yönelik pozitif okuma sıklıkla üriner sistem hemorajisi veya inflamasyonuna bağlanır; ancak bu yorumlar hatalı olabilir, çünkü bir çalışmada piyürili köpeklerden alınan idrar örneklerinin çoğunun aslında albüminürik olmadığı ve normal UPC’ye sahip olduğu bulunmuştur.
    • Bu, proteinüri alt üriner sistem inflamasyonuna sekonder oluşabilse de prerenal ve renal nedenlerin otomatik olarak dışlanmaması gerektiğini vurgular.
  • Benzer şekilde idrar albümin konsantrasyonları makroskopik hematüri (mikroskopide sayılamayacak kadar çok RBC) oluşana dek artmaz ve o durumda bile UPC oranları tipik olarak normal aralığın üst sınırında kalır.
    • Bu nedenle hematüri, yalnızca idrar makroskopik olarak kırmızı olduğunda albüminüri için ayırıcı tanı olarak düşünülmelidir.
• Dipstick testinin düşük duyarlılığı nedeniyle idrar konsantrasyonu veya sediment aktivitesinden bağımsız olarak proteine yönelik herhangi bir pozitif sonuç anormal olabilir (yalancı pozitif sonuçlar hariç).
  • 79 köpekten alınan 185 idrar örneğini kapsayan bir çalışmada dipstick testinin albüminüri için duyarlılığı ve özgüllüğü sırasıyla %54 ve %69 idi. Alkalen pH (>7,5) ve/veya hematüri (>10 RBC/yüksek güç mikroskop alanı [hpf]), piyüri (>5 WBC/hpf) veya bakteriürisi olan idrar örnekleri dışlandığında özgüllük %84’e yükseldi.
  • 347 kedi idrar örneğinde dipstick albümin saptamasını değerlendiren bir çalışmada proteine yönelik herhangi bir pozitif reaksiyonun özgüllüğü zayıftı (%11); reaksiyon ≥2+ olduğunda özgüllük %80’e yükseldi.
  • CKD’li kedilerden alınan 239 idrar örneğinde dipstick albümin saptamasını değerlendiren bir çalışmada ≥2+ protein reaksiyonu albüminüriyi gösteriyordu.
• Proteinüriye ilişkin ACVIM Uzlaşı Bildirisi idrar dipstick protein yorumu için şu rehberliği sağlar:
  • Persistan güçlü pozitif reaksiyonlar (≥1+) UPC tayinine geçiş endikasyonudur.
  • Zayıf pozitif reaksiyonlar (eser) sürekliliği değerlendirmek için 2–4 hafta içinde tekrar test endikasyonudur; pozitif reaksiyonlar sürerse UPC tayin edilmelidir.
  • Negatif reaksiyonlar mikroalbüminüri dışında tüm proteinüri formlarını dışlamak için yeterlidir; ancak kedilerde yalancı negatif sonuçlar görülebilir.

Sülfosalisilik Asit Türbidimetrik Yöntem

• Sülfosalisilik asit (SSA) testi, dipstick okumaları eser veya daha yüksek protein düzeyleri gösterdiğinde pozitif sonucu doğrulamak için referans laboratuvarlarca sıklıkla otomatik yapılır ve ayrıca proteinüri için yarı kantitatif bir test olarak da işlev görür.
• Albümini saptamanın yanı sıra SSA testi Bence-Jones proteinlerini ve globulinleri de saptayabilir; >5 mg/dL’de proteinüriyi saptayabildiği için dipstick testine kıyasla genel olarak daha yüksek tanısal duyarlılığa sahiptir.
• Eşit hacimde idrar süpernatanının %5 SSA ile karıştırılması, bulanıklığa göre protein çökeltisinin derecelendirilmesine olanak sağlar; ancak sonuçlar özneldir ve dolayısıyla operatör hatasına açıktır.
• Radyografik kontrast ajanları, sefalosporinler, penisilin, timol veya sülfisoksazol içeren idrarda yalancı pozitif sonuçlar görülebilir.
• SSA testinde pozitif sonuç UPC testine geçiş endikasyonudur.

İdrar Protein:Kreatinin Oranı

• Pre- ve postrenal proteinüri nedenleri dışlandıktan ve proteinürinin sürekliliği belgelendikten sonra proteinüri büyüklüğünün kantifikasyonu önerilir.
  • İdrar dipstick taramasında eser veya daha yüksek proteinüri ve/veya pozitif SSA test sonuçları olan herhangi bir hasta UPC testi adayı olabilir.
• UPC, idrar konsantrasyonunun protein konsantrasyonu üzerindeki karıştırıcı etkisini düzeltmek için idrar kreatinin konsantrasyonunu kullanır.
• Anlık idrar örneklerinin UPC’si (toplama yönteminden bağımsız) idrar sedimenti normalse 24 saatlik dönemde idrara atılan protein miktarını doğru yansıtır.
  • Hastane ortamında toplanan örnekler evde toplanan örneklere kıyasla daha yüksek UPC değerlerine sahip olabilir.
  • UPC değerlerindeki günlük varyasyonların etkisini azaltmak için havuzlanmış bir idrar örneği elde etmek, aynı hastadan birkaç idrar örneğinde birden fazla UPC oranını değerlendirmeye kıyasla daha maliyet-etkin bir alternatif sağlar.
    • Analizden önce üç ardışık gün boyunca günlük idrar örneği toplanması önerilir.
• UPC ile proteinürinin kantifikasyonu hem köpeklerde hem kedilerde ± eşzamanlı azotemi durumunda renal lezyon şiddetinin ve tedaviye yanıtın veya hastalık progresyonunun değerlendirilmesini kolaylaştırır ve idrar proteini kantifikasyonu için tercih edilen tanı yöntemidir.
• Ayrıca IRIS, UPC değerlerine dayalı renal hastalık sınıflandırması ve tedavisi için uzman rehberliğinde öneriler sunmuştur (Tablo 1).
• Çoğu çalışma köpek ve kedilerde normal idrar protein atılımının her 24 saatte ≤10 mg/kg ve normal UPC’nin <0,2 olduğunu göstermiştir.
  • Köpeklerde 0,2–0,5 ve kedilerde 0,2–0,4 UPC sınırda proteinüriyi gösterir kabul edilir.
  • Pre- ve postrenal proteinüri dışlandıktan sonra köpeklerde UPC >0,5 ve kedilerde UPC >0,4 ile persistan proteinüri renal (glomerüler veya tübülointerstisyel) proteinüri ile uyumludur.
  • UPC >2,0 glomerüler hastalığı güçlü biçimde düşündürür; bu durum kedilere kıyasla köpeklerde çok daha yaygındır ve proteinüri büyüklüğü arttıkça hastanın glomerüler hastalığa sahip olma olasılığı yükselir.
• Seri değerler arasında anlamlı bir fark göstermek için UPC’nin yüksek değerlerde (yaklaşık 12) ≥%35, düşük değerlerde (yaklaşık 0,5) %80 değişmesi gerekir.
• Sonuçlar <4 ise UPC’yi güvenilir biçimde tahmin etmek için tek bir ölçüm kullanılabilir; ancak UPC >4 olduğunda iki veya daha fazla test gereklidir.
• UPC’nin temel sınırlılığı protein kaybının kökenini (prerenal, renal veya postrenal) ve renal proteinürili hastalarda kaybın glomerüler ya da tübüler patolojiye bağlı olup olmadığını belirleyememesidir.
• Tablo 1. UPC Değerlerine Dayalı Renal Hastalık Sınıflandırması ve Tedavisi için IRIS Önerileri

IRIS UPC Sınıflandırması

• Proteinürik olmayan
• Sınırda proteinürik

İdrar Albümin:Kreatinin Oranı

• Albüminüri proteinüriden önce gelebildiği için albüminüri saptanması, özellikle nefropatilere yatkın ırklarda renal patolojinin daha erken tanısına yardımcı olabilir.
• Karışık protein kaynaklı proteinüriyi kantifiye eden UPC’ye kıyasla idrar albümin:kreatinin oranı (UAC) spesifik olarak albüminüriyi belirler ve böylece renal fonksiyonu daha iyi karakterize edebilir.
  • Albüminüri insanlarda böbrek fonksiyonunun tanısal belirteci olarak yaygın kullanılırken veteriner hekimlikte albüminüri varlığını spesifik olarak saptayan tanılar rutin kullanılmaz.
• Albüminüri varlığının prognostik çıkarımları olabilir; çünkü albüminürinin CKD’li kedilerde ve kritik hastalığı olan köpeklerde sağkalım ile negatif korele olduğu gösterilmiştir.
• Sağlıklı köpekler için 0–19 mg/g UAC referans aralığı bildirilmiştir; cinsiyet, yaş, ırk veya vücut ağırlığına göre anlamlı fark not edilmemiştir.
• UAC’nin sağlıklı köpekler ile CKD’li köpekler arasında anlamlı farklı olduğu gösterilmiş ve CKD’li köpeklerde simetrik dimetilarjinin (SDMA) düzeyleri ile IRIS evresiyle güçlü korele olduğu bulunmuştur.

Mikroalbüminüri

• Mikroalbüminüri (MA), referans sınırın üzerinde ancak standart idrar dipstick testlerinin saptama limitinin altında albüminin idrarla kaybı olarak tanımlanır; bu nedenle tipik olarak 10–30 mg/dL albümin konsantrasyonlarını kapsar.
• MA’nın klinik önemi hem köpeklerde hem kedilerde belirsizdir; ancak MA varlığı diğer tanı araçlarıyla saptanamayan glomerüler patolojiyi gösterebileceği için MA testi subklinik hastalık için erken tarama değerlendirmesi olarak işlev görebilir.
  • Bununla birlikte belgelenmiş MA’sı olan hastaların terapötik müdahaleden yarar görüp görmediği bilinmemektedir; bu nedenle bu testin klinik yararı sınırlı olabilir.
• İnsanlarda MA diyabet ve hipertansiyona bağlı nefropatilerin prediktörüdür ve saptanması progresif renal hastalığı önlemek için erken müdahaleye olanak sağlar.
  • MA diyabetik olmayan insanların ≈%12’sinde de belgelenmiştir ve renal fonksiyonda progresif azalmalar ile kardiyovasküler disfonksiyon riskiyle ilişkilidir.
• MA belgelenmesi, daha yüksek morbidite ve mortalite oranlarıyla ilişkili olabileceğinden ileri tanısal değerlendirme endikasyonu olabilir.
• Sağlıklı köpek ve kedilerde MA prevalansının yaşla arttığı öne sürülmüştür ve bazı klinisyenler subklinik altta yatan patolojisi olan hastaları tanımlamak amacıyla yaşlı kedilerde rutin tarama önerir.
  • Bununla birlikte sağlıklı hastalarda albüminürinin yaşla arttığı önerisinin temel sınırlılığı, subklinik veya hafif eşzamanlı patolojisi olan hastaları dışlayabilmektir.
• Herediter glomerülonefropatilere yatkın ırklar için MA testi subklinik hastalığın daha erken saptanmasına izin verebilir; bu da daha erken ek tanısal ve terapötik müdahaleye olanak sağlayabilir.
• Ticari olarak mevcut yatak başı testinde yüksek pozitif reaksiyon gösteren köpeklerde sıklıkla UPC ≥0,5 de vardır; bu nedenle yüksek pozitif MA sonucunun belgelenmesi UPC testine geçiş endikasyonu kabul edilir.
• Kedilerde MA ile UPC her zaman korele değildir ve eşzamanlı MA olmaksızın kedilerde yükselmiş UPC belgelenmiştir.
• Proteinüriye ilişkin ACVIM Uzlaşı Bildirisine göre mikroalbüminüri testi için endikasyonlar şunlardır:
  • Görünürde sağlıklı ≥6 yaş köpekler ve ≥8 yaş kedilerde konvansiyonel proteinüri testlerinde negatif sonuçlar alınırsa ve proteinüriyi saptayabilecek en duyarlı testin kullanılması isteniyorsa
  • Proteinürik nefropatilerle komplike olduğu bilinen şiddetli ve/veya kronik hastalığı olan köpek ve kedilerde konvansiyonel proteinüri testlerinde negatif sonuçlar alınırsa
  • Konvansiyonel proteinüri testi kuşkulu veya çelişkili sonuçlar üretmişse
    • Pozitif dipstick test sonuçlarının doğrulanması gerekiyorsa
  • Glomerüler hastalık riski taşıyan genetik yatkın bireyler değerlendiriliyorsa
• Pratikte belgelenmiş MA’sı olan hastaların terapötik müdahaleden yarar görüp görmediği bilinmemektedir; bu nedenle bu testin klinik yararı sınırlı olabilir.

Proteomik Değerlendirme (ör. İdrar Protein Elektroforezi)

• Proteomik, bir genom tarafından eksprese edilen proteinlerin tanımlanmasını ve fizyolojik işlevlerdeki rollerini kapsar.
• İdrar proteinlerinin proteomik değerlendirmesi (örn. sodyum dodesil sülfat-poliakrilamid jel elektroforezi [SDS-PAGE]) glomerüler proteinüriyi tübülointerstisyel proteinüriden ayırt etmeye yardımcı olabilir; çünkü bu araç idrar proteinlerinin moleküler kütleye göre ayrılmasına olanak tanır.
  • >200 köpeklik bir çalışmada elektroforetik bantlanma paternleri glomerüler ve tübülointerstisyel hasarın saptanmasında sırasıyla %97 ve %90 duyarlı ve %100 özgül idi.
• Geleneksel olarak UPC >2 glomerüler hastalıkla ilişkilendirilmiştir; ancak proteomik çalışmalar bu hasta popülasyonunda eşlik eden tübüler tutulumun yanı sıra UPC <2 olan hastalarda da glomerüler tutulumu desteklemiştir.
  • Bu bulgu, proteinürinin kökenini yalnızca UPC değerlerine dayanarak lokalize etmeye çalışmanın hastalık patolojisinin yanlış yorumlanmasına yol açabileceğini düşündürür.
• Yüksek çözünürlüklü jel elektroforezinin proteinürinin kökeni hakkında ön bilgi sağlama yetisi değerlendirilmiştir; ancak yanlış sınıflandırma yaygındı.

Hematoloji

CBC ve Serum Biyokimya Profili

• CBC ve serum biyokimya profili başlangıç veri tabanının bir parçası olarak yapılmalıdır; sonuçlar eşlik eden hastalıklara ve altta yatan nedenlere bağlı olarak tipik olarak nonspesifik ve değişkendir.
• Önemli proteinüriye yol açan ileri glomerüler hastalıklı hastaların azotemik olmayabileceğini ve tersine, şiddetli azotemili hastaların proteinürik olmayabileceğini bilmek kritiktir.
  • Azotemi azalmış fonksiyonel nefron kitlesine bağlı ortaya çıkarken, önemli proteinüri işlevsel nefron kitlesine bağımlı olmayan glomerüler patolojiyle ortaya çıkar.
  • Glomerülonefritli köpeklerin yaklaşık %50’si tanı anında azotemik değildir.
• Hipoalbuminemi glomerülonefrit veya amiloidozlu köpeklerin >%50’sinde ve glomerüler hastalıklı kedilerin %80 ila %90’ında not edilmiştir.
• Nefrotik sendromlu hastalarda hipoalbuminemi ve hiperkolesterolemi görülür.

Tanısal Görüntüleme

• Önemli proteinürili hastalarda, özellikle standart tedavilere rağmen progresif hastalığı olanlarda, POCUS ve/veya abdominal ultrasonografi ve/veya torasik radyografi düşünülmelidir.
• Tanısal görüntüleme proteinürinin pre- veya post-renal bir nedenini saptamaya yardımcı olabilir; ancak proteinüriye yol açan en şiddetli böbrek hastalığında bile görüntüleme sonuçları tamamen normal olabilir.
• Abdominal distansiyon ve/veya taşipne ile dispne kanıtıyla başvuran hastalarda görüntüleme abdominal veya plevral efüzyon şüphesini doğrulayabilir.
  • Bu klinik durumlarda bazal görüntüleme elde etmek, tedaviye yanıtı ve efüzif hastalığın çözülmesini izlemek için yararlı olabilir.

Renal Biyopsi

• Persistan, önemli renal proteinüri belgelenirse ve standart proteinürik tedaviye rağmen düzelmez ve/veya ilerlerse renal biyopsi düşünülebilir.
  • Son dönem (IRIS CKD evre IV) hastalıklı hastalarda renal biyopsi endike değildir.
• Renal biyopsi yapmanın belki de klinik olarak en anlamlı nedeni, standart antiproteinürik tedaviye ek olarak immünosupresif tedavinin endike olup olmadığını belirlemek ve prognostik bilgi sağlamaktır.
• Biyopsiler yalnızca korteksten alınmalıdır; çünkü renal medulladan alınan örneklerin histopatolojik değerlendirmesinin klinik yararı yoktur ve medüller örnekleme daha yüksek komplikasyon riskiyle ilişkilidir.
• Renal biyopsiler geleneksel laparotomi, laparoskopi veya ultrason kılavuzluğunda perkütan biyopsi yoluyla alınabilir.
  • Yüksek kaliteli biyopsi elde etme olasılığı hastalar genel anestezi altındayken artar; ultrason kılavuzluğunda biyopsiler tercih edilir çünkü bu yöntem rutin olarak tanısal örnekler sağlar ve daha invaziv cerrahi biyopsilere gereksinimi ortadan kaldırır.
  • ≥5 görünür glomerül içeren kortikal bir örnek yeterli kabul edilir ve yeterli kortikal örnek alındığından emin olmak için örnek alımı sırasında disseksiyon mikroskobu kullanımı önerilir.
  • Bir örnek ışık mikroskobu için formaline, diğer örnekler transmisyon elektron mikroskobu için fiksatife konulmalı ve ≥1 örnek immünofloresan mikroskopi (IFM; doku immünoglobulinlerini değerlendirmek için kullanılır) için dondurulmalı veya amonyum sülfat-N-etilmaleimid fiksatifine (yani Michel solüsyonu) konulmalıdır.
    • Ayrıntılı talimatlar ve uygun fiksatifler içeren renal biyopsi kitleri renal patoloji konusunda uzmanlaşmış merkezlerden temin edilebilir.
• Histopatolojinin tanısal yararını optimize etmek için örnekler renal patoloji konusunda uzmanlaşmış bir patoloji servisine gönderilmelidir. †
• Renal biyopsi kontrendikasyonları şunlardır:
  • Şiddetli anemi
  • Piyonefrit, renal apse
  • Hidronefroz
  • Kontrolsüz sistemik hipertansiyon
  • Son dönem hastalık (IRIS CKD evre IV)
  • Çok küçük veya soliter böbrek
• Renal biyopsi komplikasyonları şunlardır:
  • Tanısal olmayan örnek
  • Hemoraji
  • Hidronefroz
  • Abdominal ağrı
  • Enfeksiyon
  • Kan pıhtısı oluşumuna ikincil obstrüktif üropati
  • Hematüri
  • Renal infarkt
  • İntrarenal arteriyovenöz fistül oluşumu
  • Ölüm
• † Uluslararası Veteriner Renal Patoloji Servisi

Ek Tanısal Testler

• Ek tanısal testler proteinürinin lokalizasyonuna/nedenine dayanır:

Pre-renal proteinüri

• Kan basıncı ölçümü
  • Hipertansiyon belgelenirse ekstra-renal hastalıklar (örn. HAC, hiperaldosteronizm, feokromositoma) açısından ileri değerlendirme önerilir ve ekokardiyografi düşünülebilir.
• Adrenal eksen testleri
• Tiroid testleri
• Enfeksiyöz hastalık testleri
• Tanısal görüntüleme (örn. abdominal ultrasonografi, torasik radyografi)
• Bence-Jones proteinürisi için immünoelektroforez
• Makroskopik patolojik lezyonlardan ince iğne aspirasyonu, biyopsi
• Kemik iliği aspirasyonu, biyopsi
• Sitoloji ve kültür için artrosentez
• Coombs testi
• ANA testi

Renal proteinüri

• İdrar kültürü ve duyarlılık testi
• Kalıtsal nefropatiler için genetik test
• Enfeksiyöz hastalık testleri
• Renal biyopsi

Post-renal proteinüri

• İdrar kültürü ve duyarlılık testi
• Prostatik sitoloji, kültür analizi
• BRAF genetik testi

Tanısal Zorluklar

• Konsantre idrarda iz protein saptayan tarama dipstiği bulgusu
• Konsantre idrar örneklerinde iz veya az miktarda protein belgelendiğinde klinik bir ikilem ortaya çıkar; çünkü protein saptanması USG’den kolayca etkilenir. Geleneksel dipstik idrar analizinin proteinüri açısından başlıca eksikliklerinden biri böylece yüksek yanlış negatif sonuç insidansıdır. Bu senaryolarda UPC, proteinüri olmadığını doğrular.
• İnsan hekimliğinde bu zorluğun üstesinden gelmek üzere tasarlanmış yeni bir semikantitatif test şeridi değerlendirilmiştir; UPC tahmini için yeni bir kreatinin reaktifi içerir ve daha düşük albüminüri düzeylerinin (15 mg/dL) saptanmasında iyi duyarlılık ve özgüllük göstermiştir.
• İdrar dipstiğinde yanlış pozitif proteinüri sonucuna ne yol açabilir?
• Yanlış pozitif sonuçlar (azalmış özgüllük) kedilerde yaygındır ve sıklıkla idrar feromonu felinin üreten cauxin enzimiyle ilişkilidir. Yüksek oranda konsantre veya alkali idrar ile hematüri ve piyüri de yanlış pozitif proteinüri saptanmasına yol açabilir.
• İdrar dipstiğinde yanlış negatif proteinüri sonucuna ne yol açabilir?
• Yanlış negatif sonuçlar (azalmış duyarlılık) Bence-Jones proteinürisi, düşük idrar albümin konsantrasyonları ve/veya dilüe ya da asidik idrarla ortaya çıkabilir.
• Proteinüri renal patolojinin bir nedeni midir yoksa bir sonucu mudur?
• Proteinüri renal hastalıklı hastalarda azalmış sağkalımla ilişkili olsa da korelasyon ile nedenselliği ayırt etmek olanaksızdır. Bazı hastalarda proteinüri intrinsik renal hastalığın bir belirteci olabilirken, diğerlerinde proteinüri renal hastalığın nedeni olabilir. Aşikâr glomerüler disfonksiyon yokluğunda bile proteinürinin renal tübüller çevresinde yoğunlaşan inflamasyon ve fibrozis yoluyla hem tübüler hem interstisyel renal hasara yol açtığı belgelenmiştir. Ayrıca filtre edilen proteinler komplemanı ve diğer kemoatraktanları aktive ederek inflamatuar mediyatör üretimine ve inflamasyon döngüsünün sürmesine yol açabilir. Proteinüri ayrıca inflamasyona ve vazoaktif madde üretimine katkıda bulunan renal genlerin upregülasyonuyla ilişkilidir; bu da ikincil renal patolojiye daha fazla katkıda bulunur.
• Rastlantısal proteinürili her köpekte HAC için test yapmak gerekir mi?
• Köpek HAC tanısının endikasyonları, yorumları ve sonuçlarını gözden geçiren bir konsensus bildirisine göre, izole proteinüri eşlik eden klinik bulgular yokluğunda tek başına HAC için tanısal test yapma endikasyonu değildir. Bir köpekte beklenmeyen proteinüri belgelenirse, adrenal eksen testinin endike olup olmadığını belirlemek için ayrıntılı hasta öyküsü alınmasına özen gösterilmelidir.

Tedavi ve İlk Yönetim

• Proteinürinin eşzamanlı preranal veya postrenal nedenlerinin tanımlanması, standart antiproteinürik tedavi uygulanmadan önce ele alınmalıdır (aşağıya bakınız); çünkü proteinürinin kesin tedavisi büyük ölçüde altta yatan nedene bağlıdır. Antiproteinürik tedavinin başlıca hedefleri altta yatan komorbiditelerin tedavisi, proteinürinin azaltılması ve olası proteinürik komplikasyonların yönetimidir.
• Herhangi bir terapötik modalitenin başlatılmasından ≈1 ila 4 hafta sonra ilk izlem, fizik muayene, kan basıncı, renal değerler, albumin konsantrasyonu ve UPC’nin yeniden değerlendirilmesi için düşünülmelidir. Önemle, UPC’deki iyileşmelerin belgelenmesi birkaç hafta alabileceğinden, serum albumin konsantrasyonlarının seri izlemi de yararlı olabilir. Tedavinin nihai hedefi kedilerde proteinüride >%90, köpeklerde >%50 azalmaya ulaşmaktır.

Proteinüri için Standart Tedavi

• Proteinüriye yol açabilecek enfeksiyöz, inflamatuar, immün aracılı, metabolik, ailesel veya neoplastik hastalıklar tanımlanmalı ve tedavi edilmelidir.
• Proteinüriye katkıda bulunan eşzamanlı sistemik hastalıkların spesifik yönetimine ek olarak, glomerüler hastalığı olan tüm köpek ve kedilerde standart tedavi düşünülmelidir.

Antiproteinürik Tedavi

• Proteinüriyi azaltacak ilaçlar, proteinürinin pre- ve postrenal nedenleri dışlandıktan sonra UPC’si kalıcı olarak >0,5 (köpekler) ve >0,4 (kediler) olan hastalarda düşünülmelidir.
• Renin-anjiyotensin-aldosteron (RAAS) sisteminin antagonizması, renal proteinürili köpek ve kedilerde tedavinin temel taşıdır.
  • Anjiyotensin II, RAAS sisteminin ana efektör molekülü olarak işlev görür; anjiyotensin II tip 1 reseptörüne (AT1) bağlanarak sistemik ve renal vazokonstriksiyonu medike eder ve tercihen efferent arteriyolü etkiler.
    • AT1 reseptörü: vazokonstriktif etkiler, sodyum ve su reabsorpsiyonunun teşviki, artmış kan basıncı, hücresel büyüme ve proliferasyonun teşviki
    • AT2 reseptörü: vazodilatör etkiler, renal sodyum ve su atılımının teşviki, artmış nitrik oksit üretimi, antiproliferatif ve anti-inflamatuar etkiler
  • Efferent arteriyol vazokonstriksiyonu glomerüler kapillerlerde hidrostatik basıncı artırır; bu da sonuçta protein filtrasyonunu ve buna bağlı proteinüriyi artırır.
  • Bu nedenle anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri veya anjiyotensin reseptör blokerleri (ARB’ler) aracılığıyla RAAS sisteminin antagonizması, kalıcı renal proteinürili köpek ve kedilerde klinik olarak endikedir.
• ACE inhibitörleri (enalapril, benazepril)
  • ACE inhibitörleri anjiyotensin II aktivitesini hem tip 1 hem tip 2 reseptörlerde azaltarak RAAS sisteminin nonspesifik blokajına yol açar.
  • Efferent glomerüler arteriyoler direnci azaltıp böylece glomerüler hidrostatik basıncı düşürmenin yanı sıra ACE inhibitörlerinin proteinüriyi azaltmak için başka etki mekanizmaları da olabilir. Önerilen mekanizmalar şunlardır:
    • Heparan sülfatın glomerüler kaybında azalma
    • Glomerüler kapiller endotelyal por boyutunda azalma
    • Lipoprotein metabolizmasında iyileşme
    • Glomerüler mezangial büyüme ve proliferasyonda gecikme
    • Bradikinin degradasyonunun inhibisyonu; artmış bradikinin düzeyleri ve AT2 reseptörlerinde vazodilatör etkilerin teşviki ile sonuçlanır
  • Prospektif, plasebo kontrollü bir klinik çalışma, enalaprilin glomerülonefrit tanılı köpeklerde proteinüriyi anlamlı biçimde azalttığını ve azoteminin başlangıç veya progresyonunu geciktirdiğini göstermiştir.
  • Randomize, çok merkezli, plasebo kontrollü bir klinik çalışma benazeprilin KBH’li köpeklerde proteinüriyi anlamlı biçimde azalttığını göstermiş ve hem klinik hem deneysel KBH’li köpeklerdeki birkaç başka çalışma da bu bulguyu desteklemiştir.
  • Tedavi sıklıkla her 24 saatte bir uygulama ile başlatılsa da, çoğu köpekte optimal proteinüri azaltımı için her 12 saatte bir uygulama ve ek doz artırımları gerekir.
  • Bazı klinisyenler benazeprili tercih eder; çünkü enalaprilden farklı olarak klirensi bozulmuş renal fonksiyondan etkilenmez.
  • Bir doz aralığı olsa da, çoğu klinisyen maksimal antiproteinürik etki için nonazotemik veya minimal azotemik (IRIS evre 2) hastalarda tedaviyi aralığın üst ucunda (0,5 mg/kg PO her 12 saatte bir) başlatır.
  • ACE inhibitörleri efferent arteriyoler direnci azaltıp GFR’yi etkin biçimde düşürdüğünden, hipovolemik ve/veya aktif AKI yaşayan bir hastaya asla uygulanmamalıdır.
    • Klinisyenler yemeyen hastalara ACE inhibitörü uygulamamalıdır; çoğu olguda buna sistemik olarak kötü olan hospitalize hastalar dahildir. Şiddetli proteinürik hastalık varlığında bile öhidratasyon sağlanana ve iştah düzelene dek ACE inhibitörleri uygulanmamalıdır.
    • ACE inhibitörü tedavisi başlandıktan sonra kreatinin izlenmelidir; tedavi başlangıcı ve/veya doz artırımlarını izleyen hafif derecede (bazale göre <%30 artış) kötüleşen azotemi tipik olarak tolere edilir.
      • IRIS evre 4 KBH’li hastalara ACE inhibitörü uygularken aşırı dikkat gerekir.
      • Kötüleşen azoteminin ne ölçüde tolere edileceği KBH’nin IRIS evresine bağlıdır; çünkü daha ileri evre hastalığı olan hastalar sıklıkla azoteminin hafif progresyonunu ve eşzamanlı GFR düşüşünü bile tolere edemez.
• ARB’ler (telmisartan, losartan)
  • ARB’ler öncelikle AT1 reseptörünü bloke ederek tercihen vazokonstriktif etkileri inhibe eder; vazodilatasyon ve natriürez teşviki ile sonuçlanır.
    • ACE inhibitörlerinden farklı olarak bu tercihli AT1 reseptör blokajı, anjiyotensin II’nin AT2 reseptörüyle etkileşiminin sürmesine izin vererek GFR’nin korunmasını sağlar; bu da afferent arteriyoler vazokonstriksiyonun azalmasına yol açar.
    • Ayrıca anjiyotensin II üretiminin bir kısmı ACE’den bağımsız gerçekleştiğinden, ARB’ler anjiyotensin II’nin tip 1 reseptör etkilerini en aza indirmeye yardımcı olabilir.
  • Telmisartan ve losartan sık reçete edilen ARB’lerdir; ancak hayvan çalışmalarının çoğu telmisartana odaklanmıştır.
    • Telmisartan losartandan daha lipofiliktir ve daha uzun yarı ömre sahiptir; bu da olasılıkla daha uzun süreli RAAS inhibisyonuna yol açar.
    • Telmisartan ayrıca AT1 reseptörlerinden yavaş ayrışarak uzun süreli reseptör antagonizması sağlar.
    • Son olarak, köpekler insanlarda görülen losartanın tüm aktif metabolitlerini üretmez; bu da etkinlik açısından kaygı doğurur.
  • Tarihsel olarak ARB’ler refrakter proteinürili köpekler için saklanmıştı; ancak kanıtlar ARB’lerin ACE inhibitörlerinden potansiyel olarak daha yüksek etkinliğe sahip olabileceğini gösterdiğinden birinci basamak kullanım daha yaygın hale gelmiştir.
    • Proteinürik KBH’li köpeklerde yapılan bir prospektif çalışma, telmisartan tedavisinin enalapril tedavisine göre UPC’de anlamlı biçimde daha büyük ve daha hızlı azalmaya yol açtığını göstermiştir.
    • Telmisartanın antiproteinürik ve antihipertansif etkileri birkaç retrospektif çalışmada not edilmiştir; bir çalışmada tedavinin 45. gününde köpeklerin ≈%36’sında ve 120. gününde %61’inde UPC’de ≥%50 azalma bildirilmiştir.
    • KBH’li kedilerde yapılan bir çalışma, antiproteinürik etkiler açısından telmisartanın benazeprilden geri kalmadığını bildirmiştir.
    • ACE inhibitörlerinde olduğu gibi, IRIS evre 4 KBH’li hastalara ARB uygularken aşırı dikkat gerekir.
      • Kötüleşen azoteminin ne ölçüde tolere edilebileceği KBH’nin IRIS evresine bağlıdır; çünkü daha ileri evre hastalığı olan hastalar sıklıkla azoteminin hafif progresyonunu ve eşzamanlı GFR düşüşünü bile tolere edemez.

Kombinasyon tedavisi (ACE inhibitörleri + ARB’ler)

• Maksimum ACE inhibitörü ve ARB ilaç dozlarıyla bile RAAS’ın tam, uzun süreli blokajı genellikle olanaklı değildir. RAAS antagonistleriyle tedavi edilen köpek ve kedilerde “aldosteron kaçışı” ortaya çıkabilir ve artmış proteinüri veya azalmış GFR ile sonuçlanabilir.
  • ACE inhibitörü tedavisi sırasında ACE içermeyen diğer anjiyotensin II üretim yolları indüklenebilir ve aktivasyonun sürmesine yol açabilir.
  • ARB tedavisi sırasında renin aktivitesinde kompansatuar bir artış da ortaya çıkabilir.
• Her iki ilaç eşzamanlı uygulandığında daha tam RAAS inhibisyonu olabilir ve kombinasyon tedavisi proteinürik nefropatili insan hastalarında monoterapiden daha yararlı bulunmuştur.
• Kombinasyon tedavisi proteinüri azaltımında daha büyük bir büyüklük sağlayabilse de hiperkalemi ile AKI ve/veya progresif azotemi dahil advers etki olasılığı da daha yüksektir; bu nedenle monoterapi tek başına başarısız olmadıkça veya yaşamı tehdit eden hipoalbuminemi ortaya çıkmadıkça kombinasyon tedavisi önerilmez.

Aldosteron blokerleri

• Aldosteronun profibrotik etkileri vardır ve proteinürik nefropatili insanlarda progresif renal hastalığa katkıda bulunduğu gösterilmiştir.
• KBH’li insanlarda daha yüksek serum aldosteron düzeyleri de progresif renal hastalık riski artışıyla bağımsız olarak ilişkilendirilmiştir ve mineralokortikoid reseptör antagonisti eklenmesi diyabetik nefropati ve KBH’li hastalarda proteinüri azalmasıyla sonuçlanmıştır.
• Proteinürili köpek veya kedilerde aldosteron blokerleri önerilmeden önce daha fazla veri gerekir.

İmmünosupresyon

• Biyopsi ile kanıtlanmış (veya şüphelenilen) ICGN’li köpeklerde immünosupresif tedavi önerilir.
  • Mikofenolat ile öncü, kontrolsüz klinik deneyim düşük şiddetli komplikasyon oranı düşündürür; bu nedenle mikofenolat, belirgin immün aracılı nedene bağlı perakut veya hızla progresif glomerüler hastalığı olan köpeklerin tedavisinde birinci tercih olarak önerilir.
    • Mikofenolat, diğer protokollerle üstün veya eşit etkinlik ve genel olarak elverişli güvenlik profili temelinde birinci basamak immünosupresif tedavi olarak önerilir.
  • Kortikosteroidler şiddetli hastalığı olan hastalarda, özellikle sistemik olarak kötü olanlarda (anoreksi, letarji, kusma, ishal), tedavinin başlangıç fazında sıklıkla reçete edilir.
  • GI rahatsızlık mikofenolatın başlıca advers etkisi olduğundan, tedavi başlangıcında eşzamanlı GI bulgular varsa kortikosteroid tedavisi monoterapi olarak reçete edilebilir.
  • Siklosporin, siklofosfamid, azatioprin ve klorambusil alternatif immünosupresif seçeneklerdir.
• Renal biyopsi yokluğunda protein kaybettiren nefropatili (PLN) hastalarda ampirik immünosupresif tedavi aşağıdaki durumlarda düşünülebilir:
  • Proteinürinin glomerüler kökenli olduğuna dair güçlü kanıt (UPC >2)
  • İmmünosupresyon için kontrendikasyon yoktur (enfeksiyöz nedenler dışlanmış).
  • Serum kreatinin >3 mg/dL veya progresif azotemi belgelenmiştir.
  • Şiddetli hipoalbuminemi (<2 g/dL)
• Bir çalışma, proteinürik kedilerin %57’sinde ve tanı almış PLN’li kedilerin %74’ünde immün aracılı hastalık bildirmiş; renal biyopsi seçilmezse ampirik immünosupresyonun makul bir seçenek olduğunu düşündürmüştür.
• Benzer şekilde, köpek PLN hastalarının ≈%50’sinde immün aracılı glomerüler hastalık şüphesi olduğundan, renal biyopsi yokluğunda ampirik immünosupresan tedavi bazı hastalar için makul bir tercihtir.

Antitrombotik Tedavi

• Proteinüri tromboembolik olay riskini artırır; ancak kesin patofizyoloji tam olarak aydınlatılmamıştır.
  • Daha önce albuminürinin benzer moleküler boyuta bağlı olarak antitrombin III kaybına yol açtığı ve dolayısıyla hipoalbuminemi derecesinin trombotik hastalık riskiyle korele olduğu hipotezi öne sürülmüştü.
  • Ancak proteinürik hastalarda tromboemboli oluşum mekanizması olasılıkla multifaktöriyel ve karmaşıktır; bir çalışma, proteinürik köpeklerin %96’sında antitrombin III aktivitesinden bağımsız hiperkoagülabl tromboelastografi paternleri bildirmiştir.
  • PLN’li hastalardaki bazı çalışmalar trombotik hastalık ile daha düşük serum albumin konsantrasyonları arasında ilişki göstermiş olsa da çelişkili sonuçlar da bildirilmiştir.
• Bir çalışma, aortik trombozu olan köpeklerin ≈%30’unda eşzamanlı PLN bildirmiştir.
• Başka bir çalışma, renal proteinürili Cavalier King Charles spaniel’lerde diğer ırklara kıyasla daha yüksek trombotik hastalık oranları, özellikle arteriyel trombotik hastalık, not etmiştir.
• Hem aspirin hem klopidogrel tedavilerinin proteinürik köpeklerde kullanıldığı bildirilmiştir; ancak her iki ilaç için net yarar belgelenmemiştir.

Antihipertansif Tedavi

• Hipertansiyon varsa yeterli kan basıncı kontrolü proteinüride azalmaya da yol açabilir.
• ACE inhibitörleri proteinürili hastalarda sıklıkla birinci basamak terapötikler olarak kullanılsa da zayıf antihipertansif ajanlar olma eğilimindedir.
• Telmisartanın hipertansiyonlu kedilerde sistemik kan basınçlarını düşürmede etkili olduğu gösterilmiştir; ancak bildirilen dozlar antiproteinürik doz protokollerinde kullanılanlardan daha yüksektir.
• Köpeklerde şiddetli hipertansiyon için (kan basıncı >200 mm Hg), tedavi başlangıcında RAAS inhibitörüne ek olarak kalsiyum kanal blokeri önerilir. Kalsiyum kanal blokerleri kedilerde birinci basamak antihipertansif ajanlar olarak önerilir; çünkü başlangıç proteinürik böbrek hastalığı olan kedilerde proteinüride anlamlı azalmaya yol açtıkları gösterilmiştir.

Nutrisyonel

• Optimal diyet seçimi proteinürinin altta yatan nedenine ve hastanın renal fonksiyon düzeyine dayanır.
• Orta derecede protein kısıtlı bir diyet dolaşımdaki protein düzeylerini azaltabilir; böylece glomerül düzeyinde protein filtrasyonunun azalmasına katkıda bulunur.
• Diyetin proteinüri büyüklüğünü büyük ölçüde etkilediği gösterilmiştir ve glomerüler hastalıklı köpeklerde proteinüriyi azaltabilir.
• Renal terapötik diyetler, intraglomerüler hipertansiyonu ve renal proteinüriyi azaltarak RAAS antagonistlerini tamamlayabilir (yüksek proteinli diyetler daha yüksek intraglomerüler basınçlara yol açabilir).

Değerlendirmeler

Dirençli proteinüri ve aldosteron kaçışı hakkında not

• Proteinürik nefropatili insanların %50’ye kadarı başlangıç ACE inhibitörü tedavisine yanıt vermez; RAAS inhibisyonu sonrası proteinürisi düzelenlerin benzer bir yüzdesinde (≈%40-%50) 1,5 ila 3 yıl içinde proteinüri nüksü gelişir. Bunun aldosteron kaçışına sekonder olduğu, olasılıkla anjiyotensin üretiminde rol alan kimaz gibi enzimlerin indüksiyonuna bağlı olduğu düşünülür. Alternatif olarak, azalmış anjiyotensini kompanse etmek için intrarenal vazoaktif mediyatörlerin indüksiyonu da olabilir.

Aldosteron Kaçışı

• İnsanlarda, ACE inhibitörleriyle kronik tedavi edilen hastaların ≤%50’sinde zaman içinde serum aldosteron artışları belgelenmiştir ve uzamış hiperaldosteronizm kardiyovasküler sistem ve böbrekler üzerinde advers etkilere yol açabilir.
• ACE inhibisyonunun aldosteron antagonizması (spironolakton) ile birleştirilmesi, insanlarda deneysel bir çalışmada glomerüloskleroz ile tübüler ve interstisyel patoloji belirteçlerinde anlamlı azalmaya yol açmış; aldosteron antagonizmasının etkisiz RAAS blokajı şüphesi olan hastalar için önemli bir terapötik strateji olabileceğini düşündürmüştür.
  • Bununla birlikte, RAAS inhibisyonu ile aldosteron antagonizmasının in vivo kombinasyon tedavisinde advers etki riskinin daha yüksek olduğu (özellikle azalan renal fonksiyon ve hiperkalemi) bildirildiğinden, bu yaklaşım yaygın önerilmez.
• Miksomatöz mitral kapak hastalığı için kronik ACE inhibitörü tedavisi alan köpeklerde yapılan bir çalışmada ≈%30’unda aldosteron düzeyleri referans aralığın üzerindeydi; bu da aldosteron kaçışının gelişimini gösterir.
• Antiproteinürik monoterapi veya kombinasyon tedavisi alan KBH’li köpekleri değerlendiren bir prospektif çalışma, hastaların %34 ila %59’unda aldosteron kaçışı kanıtı bildirmiştir; ancak bu bulgu tedavi başarısıyla ilişkili değildi.

Sıvı Tedavisi Değerlendirmeleri

• Proteinürik hastalarda, özellikle eşzamanlı hipoalbuminemi ± nefrotik sendromu olanlarda IV sıvı tedavisi dikkatle kullanılmalıdır.
• Hipoalbuminemi ve/veya sodyum rezorpsiyonu ödem, asit ve plevral efüzyonla ilişkili klinik belirtilere yol açabilir.
  • Hipoalbuminemi ve azalmış plazma onkotik basıncı, plazmanın intravasküler alandan interstisyuma ekstravazasyonuna yol açar.
    • İntravasküler alanın buna bağlı yetersiz dolumu RAAS aktivasyonuna ve renal sodyum retansiyonuna yol açar.
    • Bu yetersiz dolum hipotezi ödem oluşumu için geleneksel açıklama olsa da çeşitli teorik kusurlar tanımlanmıştır:
      • Nefrotik sendromlu hastalarda plazma renin aktivitesinin tutarlı biçimde yüksek olmadığı ve bazı hastalarda renin düzeylerinin aslında baskılanmış olduğu bildirilmiştir.
      • Diğer birçok hastalık eşzamanlı ödem olmaksızın hipoalbuminemiye yol açar.
• Aşırı dolum hipotezi, idrar protein kaybından bağımsız glomerüler hasarın sodyum atılımında yetersizliğe yol açabileceğini; bunun artmış intravasküler hacim ve hidrostatik basınca, ardından sıvı ekstravazasyonuna neden olduğunu öne sürer.
  • Gerçekte, intravasküler sıvı ekstravazasyonuna katkıda bulunan patofizyoloji büyük olasılıkla çok faktörlü ve hastaya özgüdür.
• Anekdotal olarak köpeklerde ödem, serum albumin <1,5 g/dL olana dek gözlenmez; ancak sodyum reabsorpsiyonu ve diğer bireysel hasta faktörleri nedeniyle daha az şiddetli hipoalbuminemide de sıvı yüklenmesi oluşabilir.
• Sık kilo izlemi, hastanede yatan hastalarda iyatrojenik sıvı yüklenmesini önlemenin en etkili stratejilerinden biridir.
• Olanaklı olduğunda IV sıvı tedavisine tercih edilen enteral hidrasyon olup, nazogastrik veya özofagostomi tüpü yerleştirilmesi bu hedefe ulaşmaya yardımcı olabilir.
• Öhidratasyonu sağlamak ve pozitif sıvı dengesinden kaçınmak için hidrasyon durumunun yakından izlenmesi esastır ve en iyi şu parametrelerin izlenmesiyle sağlanır:
  • Seri kilo ölçümleri (her 6-8 saatte bir)
  • Deri turgoru
  • Mukoza rengi ve nemliliği
  • Vital parametreler
  • Sistolik kan basıncı
• Fizyoterapi ve egzersiz ödem ve/veya efüzif hastalık oluşumunu azaltmaya yardımcı olabilir.

Klinik İzlem ve Takip

• Hasta izlemi büyük ölçüde proteinürinin altta yatan nedenine ve KBH gibi komorbiditelerin varlığına bağlıdır.
  • Eşzamanlı IRIS evre 3 veya 4 KBH’si olan hastalar, daha erken evre böbrek hastalığı olanlara göre daha dikkatli izlenmelidir.
• Geçici renal proteinüri (fizyolojik/benign proteinüri) büyük olasılıkla önemsizdir ve tedavi gerektirmez.
• Bireysel UPC değerleri günlük olarak değişir; daha anlamlı varyasyon UPC >4 olan köpeklerde görülür.
• RAAS antagonizmasıyla proteinürinin azaltılması genellikle 2 ila 4 hafta gerektirir.
• UPC’yi <0,2’ye düşürme birincil hedefi zor olabilir; ancak bazal UPC’yi %50 azaltma ikincil hedefi çoğu hasta için daha ulaşılabilirdir.
  • Sağlam bir UPC bazalının oluşturulması izlem ve tedavi yönlendirmesi için önemlidir ve ideal olarak 2 veya 3 UPC ortalamasına dayanır.
• Tedaviye yanıtın ilk değerlendirilmesi 2 ila 4. haftalarda önerilir; bu sırada ilaç dozları yanıta göre ayarlanabilir.
  • Sonraki kontrolde (2-4 hafta) tedavi hedeflerine ulaşılmazsa dozlar artırılabilir.
• İlk kontrolda tedavi hedeflerine ulaşılırsa izlem aralıkları aylık, ardından üç aylık olacak şekilde uzatılabilir.
• KBH’li köpeklerde en az üç ayda bir (anormal ise daha sık) değerlendirilmesi gereken ek parametreler arasında tam kan sayımı, serum biyokimya profili ve kan basıncı (indirekt ölçümle) yer alır.
• Proteinüri büyüklüğündeki değişiklikler hastanın serum kreatinin konsantrasyonu dikkate alınarak yorumlanmalıdır; progresif böbrek hastalığında fonksiyonel nefron sayısı azaldıkça proteinüri azalabilir.
  • Stabil serum kreatinin ile azalan proteinüri böbrek fonksiyonunun iyileştiğini düşündürür.
  • Artan serum kreatinin ile azalan proteinüri hastalık progresyonunu düşündürebilir.
• RAAS antagonistleriyle tedavi GFR’de azalmalara yol açabilir; bunlar serum kreatinin konsantrasyonu başlangıç bazal değerden <%30 artarsa genellikle iyi tolere edilir.

Prognoz ve Komplikasyonlar

• Proteinürili köpek ve kedilerde prognoz son derece değişkendir ve büyük ölçüde altta yatan nedene bağlıdır.
  • Glomerüler hastalık ve amiloidoz için genel olarak kötü prognoz bildirilmiş olsa da, proteinürik böbrek hastalığına ilişkin önceki çalışmalar spesifik glomerüler hastalık patolojilerini ayırt edememiş ve sağkalım yorumuna yardımcı histopatolojik tanıları nadiren sağlamıştır.
• Artan kanıtlar, proteinürinin glomerüler ve tübülointerstisyel hasara yol açabileceğini ve progresif nefron kaybına neden olabileceğini göstermektedir.
  • Glomerüler kapiller duvarı geçen plazma proteinleri glomerüler tut içinde birikebilir ve mezangiyal hücre proliferasyonu ile mezangiyal matriks üretiminin artmasını uyarabilir.
  • Glomerüler filtratta aşırı protein tübüler epitel hücrelerine zarar verebilir ve aşağıdakiler yoluyla interstisyel inflamasyon, fibrozis ve hücre ölümüne yol açabilir:
    • Tübüler obstrüksiyon
    • Lizozomal rüptür
    • Kompleman aracılı ve peroksidatif hasar
    • Sitokin ve büyüme faktörlerinin artmış üretimi
    • Tübüler epitel hücrelerinin fibrin üreten miyoepitel hücrelerine transdiferansiyasyonu
• Renal proteinüri tanısal bir belirteç olup kedilerde ve köpeklerde azalmış sağkalım ve KBH progresyonu ile, ayrıca geriatrik kedilerde azotemi gelişimiyle ilişkilidir.
  • Ayrıca renal proteinüri büyüdükçe her iki türde de olumsuz sonuç riski artar.
• Nefrotik sendrom glomerüler hastalığın bir komplikasyonudur ve hipoalbuminemi, proteinüri, hiperlipidemi ile sıvı retansiyonunun eşzamanlı varlığıyla karakterizedir.
  • Glomerüler proteinüri ve eşzamanlı nefrotik sendromu olan köpeklerde sağkalım süreleri, nefrotik sendromu olmayan köpeklere göre anlamlı biçimde daha kısaydı (sırasıyla 12,5’e karşılık 104,5 gün).
• Köpekler için mevcut prognostik veriler:
  • Doğal olarak gelişen KBH’li 45 köpeklik bir çalışmada, üremik kriz (kronik üzerine akut dekompansasyon) ve renal mortalite göreli riski UPC ≥1 olan köpeklerde UPC <1 olanlara göre sırasıyla 3 ve 2,7 kat daha yüksekti.
    • Olumsuz sonuç riski UPC’de her 1 birim artışta 1,5 kat daha fazlaydı ve böbrek fonksiyonundaki gerileme (serum kreatininle ölçüldüğü üzere) daha yüksek UPC’li köpeklerde daha belirgindi.
    • Ancak bu çalışmada antiproteinürik tedavi tekdüze değildi ve tedavi etkisi değerlendirilemedi.
  • Başka bir çalışmada GFR ile ölçülen azalmış renal ekskretuar fonksiyon proteinüri büyüklüğüyle koreleydi ve UPC <1 olan köpekler UPC >1 olanlardan 2,7 kat daha uzun yaşadı.
  • Azotemik KBH’li 27 köpeklik bir çalışmada artmış UPC tüm nedenlere bağlı mortalite için 3,2 tehlike oranına sahipti; UPC <0,5 olan köpeklerde medyan sağkalım ≈18 ay iken UPC >0,5 olanlarda ≈8 aydı.
  • ACE inhibitörü monoterapisiyle yanıt oranları UPC >2 olan köpeklerde %40 olarak bildirilmiştir; tedavi başlangıcından sonraki 3 ay içinde UPC <0,5’e ulaşılması veya bazaldan ≥%50 azalma olumlu prognozla ilişkilendirilmiştir.
  • Nefrotik sendromlu köpeklerde prognoz kötüdür.
• Kediler için mevcut prognostik veriler:
  • Spontan KBH’li 126 kedide proteinüri büyüklüğü medyan sağkalım süresini etkilemiştir:
    • UPC <0,2: ≈1000 gün
    • UPC = 0,2 ila 0,4 (sınırda): ≈500 gün
    • UPC >0,4: ≈400 gün
  • KBH’li kedilerde UPC ≥0,2’nin UPC <0,2’ye kıyasla azalmış sağkalım süreleriyle sonuçlandığı gösterilmiştir.
• Tedavi komplikasyonları:
  • Hiperkalemi
    • RAAS inhibisyonu sıklıkla hiperkalemiye yol açar; serum potasyum konsantrasyonlarının ≤6,5 mmol/L olduğundan emin olunmalıdır.
    • Antiproteinürik ilaçlarla kombine tedavi artmış hiperkalemi olasılığıyla ilişkilidir.
    • Hiperkalemi gelişirse ACE inhibitörü veya ARB ilaç dozunda azaltma gerekebilir.
    • Antiproteinürik ilaç sınıflarından biriyle hiperkalemi gözlenirse alternatif ilaç sınıfıyla değişim düşünmek makuldür.
    • RAAS antagonizmasıyla ilişkili hiperkalemi kedilerde nadir görünmektedir.
  • Progresif azotemi
    • RAAS antagonizmasıyla GFR’de azalmalar oluşabilir; serum kreatinin konsantrasyonu başlangıç bazal ölçümden <%30 artarsa bunlar genellikle iyi tolere edilir.

Klinik Senaryolar

• Proteinüri büyüklüğü altta yatan nedenin belirlenmesine yardımcı olabilir mi? Pre-renal proteinürisi (hipertansiyon, HAC) olan hastalar ACE inhibitörleri veya ARB’lerle tedavi edilmeli midir?
• Proteinüriye katkıda bulunan herhangi bir pre-renal komorbiditenin tanımlanması ve tedavisi önerilir çünkü komorbid hastalık başarıyla yönetildikten sonra ek standart proteinürik tedavi gerekmeyebilir.
• Hangi antiproteinürik tedavi önce başlatılmalıdır, ACE inhibitörü mü yoksa ARB mi?
• ACE inhibitörlerinin etkinliğini ARB’lerle doğrudan karşılaştırmak, doğal seçim yanlılığı nedeniyle literatürde zorlayıcıdır. ARB’lerin teorik yararları arasında, AT2 reseptörünün sürekli aktivasyonuna izin verirken seçici AT1 reseptör antagonizmi yer alır; bu vazodilatasyonu sağlar ve muhtemelen GFR’yi korur. İnsanlarda hiperkalemi, ACE inhibitör tedavisine kıyasla ARB tedavisinde daha seyrek görülür; ancak bu etki köpeklerde gözlenmemiştir. Bir ilaç sınıfıyla kabul edilemez bir yanıt not edilirse, başlangıç ilacını kesip diğer sınıftan bir üye ile değiştirmek veya kombinasyon tedavisinin olası advers etkilerini azaltmak için başlangıç ilacını doz aralığının düşük ucuna indirirken yerine geçeni eklemek makuldür.

Klinik Zorluklar

• Bu durumla ilgili bir sorun veya ilginç bir karşılaşma yaşadınız mı?
• Bize anlatın. Gelecekteki bir güncellemeye olası dahil edilmek üzere ayrıntıları buradan iletin.