1.BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI NEOFLEKS % 0.5 Metronidazol

I.V. Enjeksiyonluk Çözelti

2.KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ:

Her 100 mL’de Etkin maddeler Metronidazol………………… 500 mg Yardımcı madde Dibazik sodyum fosfat heptahidrat …….. 112 mg Sodyum klorür……………………………740 mg Diğer yardımcı maddeler için bölüm 6.1’e bakınız.

3.FARMASÖTİK FORM Enjeksiyonluk Çözelti İntravenöz infüzyon için berrak, parlak, renksiz steril izotonik solüsyon

4.KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.Terapötik endikasyonlar

• Metronidazole duyarlı anaerop bakterilerce oluşturulmuş tıbbi ve cerrahi enfeksiyonların tedavisinde,
• Anaerop enfeksiyon gelişme riski olan cerrahi girişimlerde profilaktik amaçla,
• Şiddetli intestinal ve hepatik amibiyaziste endikedir.

4.2.Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

a) Duvarlı anaerop bakterilerce oluşturulmuş tıbbi ve cerrahi enfeksiyonların tedavisi: Erişkinler: İntravenöz yolla 2 ya da 3 eşit dozda 1-1.5 g / gün. Çocuklar: 8 haftalık - 12 yaş arası çocuklarda intravenöz yolla tek doz olarak 20 - 30 mg/kg/gün ya da her 8 saatte bir 7.5 mg/kg’dır. Enfeksiyonun şiddetine bağlı olarak günlük doz 40 mg/kg’a kadar çıkartılabilir. Tedavi süresi genelde 7 gündür. 8 haftalıktan küçük çocuklarda: 15 mg/kg günde tek doz ya da 12 saatte bir kez 7,5 mg/kg’dır. Gestasyonel yaşı 40 haftadan küçük olan yenidoğanlarda doğdukları ilk hafta süresince metronidazol birikimi görülebilir. Bu nedenle tedavinin ilk birkaç gününde serumdaki metronidazol konsantrasyonlarının monitorize edilmesi gerekebilir. Hasta ağızdan ilaç alabilecek duruma geldikten sonra tedaviye oral yoldan aynı dozlarla devam edilmelidir.

b) Anaerop enfeksiyon gelişme riski olan cerrahi girişimlerde profilaktik amaçla tedavi: Bu endikasyonda metronidazol, enterobakterilere karşı etkili bir ilaçla kombine edilmelidir. Erişkinler: Ameliyattan hemen önce ve ameliyattan sonraki 8 ve 16’ncı saatlerde intravenöz infüzyon yoluyla 500 mg (30-60 dakikada gidecek şekilde) 12 yaşından küçük çocuklar: Cerrahiden 1-2 saat önce tek doz olarak 20-30 mg/kg’dır. Gestasyonel yaşı 40 haftadan küçük olan yeni doğanlarda: Operasyondan önce tek doz olarak 10 mg / kg’dır.

c)Şiddetli intestinal amibiyazis:

Erişkinler: 1.5 g / gün (örneğin günde 500 mg’lık 3 intravenöz infüzyon)
10 yaş üzeri çocuklar: 5-10 gün süresince günde 3 kez 400-800 mg
7-10 yaş çocuklar: 5-10 gün süresince günde 3 kez 200-400 mg
3-7 yaş çocuklar: 5-10 gün süresince günde 4 kez 100-200 mg
1-3 yaş çocuklar: 5-10 gün süresince günde 3 kez 100-200 mg

Alternatif olarak doz vücut ağırlığına göre ayarlanabilir. 5-10 gün süresince 3’e bölünmüş dozlarda günlük 35-50 mg/kg’dır. Günlük doz 2400 mg’ı geçmemelidir.

Hepatik amibiyaziste, abse döneminde metronidazol tedavisiyle birlikte abse drenajı da uygulanmalıdır.

Uygulama şekli: Enjeksiyon olarak dakikada 5 ml uygulanır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek/Karaciğer yetmezliği: Ciddi hepatik yetmezlikte, yetmezlik derecesi ve metronidazolün serum seviyelerine göre doz ve uygulama sıklığı ayarlanmalıdır. Böbrek yetmezliği için Bkz: Bölüm 4.4.
Pediyatrik popülasyon: Yukarıda verilmiştir.
Geriyatrik popülasyon: Yaşlılarda dikkatli kullanılması tavsiye edilir. Özellikle yüksek dozlarda dikkatli olunmalıdır.

4.3.Kontrendikasyonlar İmidazol türevlerine veya yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlığı olanlarda kontrendikedir.

4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

• % 0.5 METRONİDAZOL’ün tedavide uzun süreli kullanımı dikkatlice değerlendirilmelidir, (bakınız bölüm 5.3). Planlanandan uzun süreli kullanımında düzenli kan testi yapılmalı, özellikle lökosit takip edilerek nöropati gelişimi konusunda dikkatli olunmalıdır.
• Nörolojik belirtilerde şiddetlenme riski nedeniyle, aktif ya da kronik periferik veya merkezi nörolojik bozukluğu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
• Disülfiram benzeri reaksiyona yol açabileceğinden, hastalar tedavi sırasında ve tedavi kesildikten en az iki gün sonrasına kadar alkol almamaları konusunda uyarılmalıdır.
• Kan diskrazisi bulguları veya anemnezi olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Tedavi öncesi ve sonrası lökosit sayımı yapılmalıdır. Kan diskrazisi olan ya da yüksek dozla ve/veya uzun süreli tedavi uygulanan vakalarda, tedaviye devam edip etmemeye enfeksiyonun şiddetine göre karar verilmelidir. 10 günden uzun süreli tedavilerde advers reaksiyonlar izlenmelidir.
• Metronidazol, hepatik ensefalopati durumlarında dikkatli kullanılmalıdır.Günlük doz üçte birine düşürülmeli ve tek doz olarak kullanılmalıdır.
• Metabolitleri nedeniyle idrar rengini koyulaştırabilir; hastalar bu konuda bilgilendirilmelidir.
• İntravenöz metronidazol kullanımı sonrası oral, vajinal veya intestinal kandidiyazis gelişebilir.
• Preparat her gramında 28 mEq sodyum içerdiğinden kortikosteroid alanlarda, kontrollü sodyum diyeti ve ödeme yatkınlığı olan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır.
• Aerobik ve fakültatif anaerop bakterilere karşı direkt aktivitesi yoktur.
• Trichomonas vaginalis elimine edildikten sonra bir gonokokal enfeksiyon kalma ihtimali vardır.
• Böbrek yetmezliği durumunda metronidazolun eliminasyon yarılanma ömrü değişmez. Dolayısıyla, metronidazolun dozunu azaltmaya gerek yoktur. Ancak, bu hastalarda metronidazol metabolitleri kalır. Bu durumun klinik önemi bilinmemektedir.
• Hemodiyaliz alan hastalarda metronidazol ve metabolitleri 8 saatlik bir diyaliz periyodunda etkili bir şekilde uzaklaştırılır. Dolayısıyla, metronidazol hemodiyalizden hemen sonra yeniden uygulanmalıdır.
• İntermitan peritoneal diyaliz (IPD) veya sürekli ambulatuvar peritoneal diyaliz (CAPD) alan böbrek yetmezliği olan hastalarda gerekli rutin bir doz ayarlaması buIunmamaktadır.
• Ataksi, vertigo, halüsinasyon ya da konfüzyon gözlenirse tedavi kesilmelidir.
• Metronidazol, non-depolarizan nöromüsküler blokaj oluşturmakta kullanılan veküronyumun etkisini potansiyalize eder.
• Metronidazol, belirli bir fare türünde karsinojen olarak etkili bulunmasına rağmen, bu etki sıçan ve hamster türlerinde gösterilememiştir. Preparatın insanlarda bu türden bir etkisi yoktur.
• İnsanlarda mutajenisite riskine ilişkin kanıtların yetersizliği nedeniyle (bakınız bölüm 5.3) % 0.5 METRONİDAZOL’ün olağandan daha uzun bir süre kullanımı dikkatlice değerlendirilmelidir.  Bu ürün 23 mg’dan daha az sodyum içermektedir. Bu dozda sodyuma bağlı bir yan etki beklenmemektedir.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

• Disülfıram: Metronidazolle birlikte disülfiram kullanan hastalarda psikotik reaksiyonların ortaya çıktığı bildirilmiştir.
• Alkol: Disülfiram tipi bir reaksiyona (yüz ve boyun bölgesinde kızarıklık, kusma, taşikardi) yol açmamak için tedavi sırasında ve tedavi sonlandıktan sonra en az 2 gün süreyle alkollü içki ya da alkol içeren ilaç kullanılmamalıdır.
• Varfarin: Metronidazol oral yoldan kullanılan antikoagülanların karaciğerde yıkımını azalttığından, birlikte kullanımda bu preparatların etkisi ve hemoraji riski artabilir. Bu nedenle kombine kullanımda protrombin düzeyleri sık aralıklarla kontrol edilmeli ve uygulamada oral antikoagülan dozu ayarlanmalıdır.
• Lityum: Metronidazolle birlikte kullanıldığında lityumun plazma düzeyleri yükselebilir. Bu nedenle lityum tedavisi altındayken metronidazol uygulanan hastalarda lityum, kreatinin ve elektrolitlerin plazma konsantrasyonları izlenmelidir.
• Siklosporin: Siklosporin serum seviyelerinde yükselme meydana gelebilir. Metronidazolle birlikte uygulama gerekiyorsa serum siklosporin ve kreatinin düzeyleri yakından izlenmelidir.
• Fenitoin-fenobarbital: Metronidazolün eliminasyonu artarak, serum düzeylerinde azalma görülebilir.
• 5-fluoro-urasil: Metronidazolle birlikte kullanıldığında 5-fluoro-urasilin atılımı azalır ve buna bağlı olarak toksik etkileri artar.
• Busulfan: Metronidazol plazma busulfan miktarını arttıracağından ciddi busulfan toksisitesine neden olabilir. Laboratuvar testleriyle etkileşim: Metronidazol, ultraviyole absorbans yöntemi kullanılarak ölçüm yapıldığında AST (SGOT), ALT (SGPT), LDH, trigliseridler veya glukoz ölçümlerinde değişiklik oluşturabilir.

4.6.Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye Gebelik kategorisi: B (2. ve 3. trismesterde) Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon) İlk trimesterde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi Gebelikte metronidazol güvenliliği ile ilgili bilgiler yetersizdir. Kullanılmasının kesin gerekli olduğu durumlar dışında gebelikte verilmemelidir. Eğer kullanımı kaçınılmaz ise kısa süreli ve düşük doz rejimi önerilmektedir.

Laktasyon dönemi Metronidazol anne sütüne geçtiğinden emziren anneler tarafından kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite Bakınız bölüm 5.3

4.7.Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler :Hastalar konfüzyon, halüsinasyon, konvülsiyon ve geçici görsel bozuklukların (bakınız bölüm 4.8) oluşabileceği ve bu gibi semptomların gelişmesi halinde araç veya makine kullanmamaları konusunda uyarılmalıdırlar.

4.8.İstenmeyen etkiler: Klinik çalışmalarda plasebodan daha fazla bildirilen ve eldeki verilerin nedensellik açısından en iyi şekilde değerlendirilmesi sonucunda metronidazol tedavisiyle ilişkisi en azından muhtemel olduğu kabul edilerek tanımlanan advers etkiler, izleyen sınıflama kullanılarak aşağıda listelenmiştir:

Çok yaygın ≥1/10; yaygın ≥1/100 ile <1/10; yaygın olmayan ≥1/1000 ile <1/100; seyrek ≥1/10000 ile < 1/1000; çok seyrek <1/10000; bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları: Çok seyrek: Agranülositoz, nötropeni, trombositopeni, pansitopeni Bilinmiyor: Lökopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları: Seyrek: Anafilaksi Bilinmiyor: Anjiyoödem, ürtiker, ateş

Metabolizma ve beslenme hastalıkları: Bilinmiyor: Anoreksi Psikiyatrik hastalıklar Çok seyrek:

Konfüzyon ve halüsinasyon dahil psikotik hastalıklar :Bilinmiyor:

Depresif ruh hali Sinir sistemi hastalıkları: Çok seyrek: İlacın kesilmesi durumunda düzelebilen ensefalopati (örneğin, konfüzyon, baş ağrısı, halüsinasyon, paralizi, ışığa hassasiyet, hareket bozukluğu, ense sertliği) ve subakut serebellar sendrom (örneğin, ataksi, dizartri, yürüyüş bozukluğu, nistagmus ve tremor). Sersemlik, baş dönmesi, konvülsiyonlar, baş ağrısı Bilinmiyor: Yoğun ve/veya uzun süreli metronidazol tedavisi sırasında periferik duysal nöropati veya geçici epileptiform nöbetler bildirilmiştir. Birçok vakada tedavinin kesilmesi veya dozajın azaltılması durumunda nöropati yok olmuştur. Aseptik menenjit

Göz hastalıkları: Çok seyrek: Çoğunlukla geçici olmak üzere diplopi veya miyopi gibi görme bozuklukları Bilinmiyor:

Optik nöropati/nöritis Gastrointestinal hastalıklar: Bilinmiyor: Tat değişiklikleri, oral mukozit, paslı dil, bulantı, kusma, epigastrik ağrı ve diyare gibi gastro-intertinal bozukluklar. Geri dönüşümlü pankreatit olguları.

Hepato-bilier hastalıklar: Çok seyrek: Karaciğer enzimlerinde (AST, ALT, ALP) artış, bazen sarılık ile birlikte kolestatik hepatit veya mikst hepatit ve hepatoselüler karaciğer hasarı bildirilmiştir. Diğer antibiyotiklerle kombine olarak metronidazol ile tedavi edilen hastalarda karaciğer transplantasyonu gerektiren karaciğer yetmezliği olguları bildirilmiştir.

Deri ve deri altı doku hastalıktan: Çok seyrek: Cilt döküntüleri, püstüler döküntüler, kaşıntı, yüz kızarıklığı (flushing) Bilinmiyor: Eritema multiforme

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları: Çok seyrek: Miyalji, artralji

Böbrek ve idrar hastalıkları: Çok seyrek: İdrar renginde koyulaşma (metronidazol metabolitine bağlı olarak)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları: Ateş

4.9.Doz aşımı ve tedavisi Doz aşımı semptomları; kusma, ataksi ve disoryantasyon şeklindedir. Spesifik antidotu yoktur. Semptomatik ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ

5.1.Farmakodinamik özellikler Farmakoterapötik grubu: Anaerobisitler ATC kodu: J08B0

Etki mekanizması Metronidazol, 5-nitroimidazol grubundan bir antibiyotiktir. Bakterisid, amibisid ve trikomonosid etkilidir. Antimikrobiyal etki mekanizması henüz bilinmemektedir. Fizyolojik pH’da iyonize halde değildir, anaerop mikroorganizmalar ve hücreler tarafından hücre içine alınır. Hücrelerde düşük redoks potansiyeline sahip elektron transport proteinleri tarafından nitro grupları olmayan ve henüz tam olarak tanımlanmamış polar metabolitlerine indirgenir. İndirgenmiş metabolitlerin, nükleik asit sentezini inhibe ederek ve DNA’yı bozarak antimikrobiyal etki oluşturdukları düşünülmektedir. Metronidazol bölünen ve bölünmeyen hücrelere aynı düzeyde etkilidir. İn vitro ve in vivo çalışmalarda metronidazolun nötrofıl motilitesi, lenfosit oluşumu ve hücresel immüniteye etki ederek doğrudan anti-inflamatuvar etki oluşturduğu da gösterilmiştir.

Metronidazolun antibakteriyel etki spektrumu

Anaerop bakteriler: Metronidazol, in vitro olarak birçok bakteriye etkilidir: Bacteroides fragilis, B.bivius, (Porphyromonas gingivalis), B. disiens (Prevotella disiens), B. distasoni, B. gingivalis (Porphyromonas gingivalis), B. intermedius (Prevotella intermedia), B. melaninogenicus (Prevotella meloninogenica), B. oralis (Prevotella oralis), B. ovatus, B.thetaiotaomicron, B. vulgatus, B. asaccharolyticus (Porphyromonas asaccharolytica), B. ureolyticus, Fusobacterium ve Veillonella.

Mobiluncus’un bazı türleri (motil, anaerop ve kıvrımlı rodları olan) metronidazol tarafından in vitro inhibe edilir. Diğer türleri dirençli kabul edilir.

İlacın etkili olduğu Gram pozitif anaerop koklar; Clostiridium, C. difficile, C.perfringens, Eubacterium, Peptococcus ve Peptostreptococcus. Actinomyces, Lactobacillus, Propionibacterium acnes, P. avidum ve P. granulosum ise dirençli olarak bilinmektedir.

Diğer mikroorganizmalar: Metronidazol in vitro olarak Campylobacter fetus’a etkilidir. Gardnerella vaginalis (Haemophilus vaginalis) yüksek dozlarda metronidazole duyarlıdır. İn vitro çalışmalarda metronidazol mantarlara karşı etkisiz bulunmuştur.

Direnç: Trichomonas vaginalis’in bazı türleri metronidazole direnç geliştirmişlerdir. Uzun süreli kullanımdan sonra nadiren Bacteroides fragilis ve diğer anaerop bakteriler de direnç kazanabilirler. Metronidazole karşı direnç, zayıf hücre penetrasyonu ve/veya nitroredüktaz aktivitesinden kaynaklanabilir.

5.2.Farmakokinetik Özellikleri

Emilim: Enjeksiyon yoluyla uygulandığından uygulanan ilacın tümü vücuda aktarılmış olur.

Dağılım: 500 mg metronidazol içeren çözeltinin 20 dakikada intravenöz yoldan infüzyonu sonucu elde edilen ortalama serum düzeyleri 18 mcg/ml’dir. Aynı dozun 8 saat ara ile tekrarlanması durumunda serum düzeyleri korunur. 12 saat ara ile tekrarlanması durumunda ise serum düzeyi 13 mcg/ml’dir. Plazma yarılanma ömrü 8-10 saattir. Proteinlere bağlanma oranı düşüktür (% 10’dan az). Dağılımı hızlıdır ve akciğer, böbrek, karaciğer, deri, safra, beyin-omurilik sıvısı, tükürük, seminal sıvı ve vajinal salgılardaki konsantrasyonu yüksektir. Metronidazol plasentaya ve anne sütüne geçer.

Biyotransformasyon: Karaciğerde metabolize olur ve karaciğer ile safrada yüksek konsantransyonlarda bulunur. Metronidazol vücutta, antibakteriyel etkinliği olan iki metabolitine metabolize olur. -“Alkol” metaboliti, primer metabolitidir. Anaerobik bakterilere karşı bakterisit etkisi metronidazolun etkisinin %30’udur.

Eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 11 saattir. -“Asit” metaboliti küçük miktarlarda bulunur ve metronidazolun % 5’i kadar bakterisit etkisi vardır. Eliminasyon: Atılımı esas olarak idrar yoluyla olur (değişmeden atılan metronidazolün %40-70’i) ve bu nedenle idrar kırmızı-kahverengi bir renk alabilir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum: Doz doğrusallığa ilişkin bilgi bulunmamaktadır.

5.3.Klinik öncesi güvenlilik verileri Metronidazolün kronik oral uygulamasını takiben, fare ve sıçanlarda karsinojenik olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte hamsterlarda yapılan benzer çalışmalarda, negatif sonuçlar elde edilmiştir. Epidemiyolojik çalışmalarda insanlarda karsinojenik risk artışına ilişkin açık bir kanıt elde edilmemiştir. Bu nedenle, % 0.5 METRONİDAZOL’ün tedavide uzun süreli kullanımı dikkatlice değerlendirilmelidir. Metronidazolün bakterilerde in vitro olarak mutajenik olduğu gösterilmiştir. In vivo insan hücre kültürü çalışmalarında mutajenik etkilerine ait yeterli bulgular saptanmamıştır.

6.FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ

6.1.Yardımcı maddelerin listesi

Dibazik sodyum fosfat heptahidrat
Sodyum klorür
Sitrik asit monohidrat
Enjeksiyonluk su

6.2.Geçimsizlikler Neofleks % 0.5 Metronidazol I.V. Enjeksiyonluk Çözelti ; % 5 Dekstroz Çözeltisi, % 0.9 İzotonik Sodyum Klorür Çözeltisi , % 5 Dekstroz - % 0.2 Sodyum Klorür Çözeltisi, %5 Dekstroz - % 0.45 Sodyum Klorür Çözeltisi ve %5 Dekstroz - % 0.9 Sodyum Klorür Çözeltileri ile %20 oranında karıştırıldığında oda sıcaklığında 48 saat süresince stabildir.

Birlikte kullanılacak çözeltilerin bir geçimsizliğe yol açmadığını belirlemek yönünden karışımın berrak olmasına dikkat edilmelidir.

% 0.5 METRONİDAZOL, sefamendol-naftat, sefoksitin sodyum, % 10 dekstroz, sodyum laktat, pensilin G potasyum ile karıştırılmamalıdır.

6.3.Raf ömrü 24 ay

6.4.Saklamaya yönelik özel tedbirler 25°C‘nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5.Ambalajın niteliği ve içeriği Ürün 100 ml’lik polipropilen setli ve setsiz torbalarda primer ambalaja sahiptir.

6.6.Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklan Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.